OCREVUS 300 MG/10 ML İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KONSANTRE, 1 ADET

Aktif kontrollü (RMS) klinik çalışmalarda, interferon beta-1a tedavi grubunda (plasebo infüzyonu) %9,9'luk insidansa kıyasla, ocrelizumab ile tedavi edilen grupta %34,3'lük genel insidansla İİR'ler en yaygın advers reaksiyondur. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit, influenza Sinüzit, bronşit, oral herpes, gastroenterit, solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyon, herpes zoster, konjunktivit, selülit Kan ve lenf sistemi hastalıkları Nötropeni Geç nötropeni başlangıcı Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Öksürük, nezle Araştırmalar Kan immunoglobulin M düşüşü Kan immunoglobulin G düşüşü Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar 1 Seçili advers reaksiyonların açıklamalarına bakınız. 2 Pazarlama sonrası gözlemlendi. Seçilen advers reaksiyonların açıklaması İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar RMS ve PPMS çalışmalarında İİR'lerle ilgili semptomlar belirtilenlerle sınırlı olmamakla birlikte şunları içerir: kaşıntı, döküntü, ürtiker, eritem, yüzde kızarıklık, hipotansiyon, ateş, yorgunluk, baş ağrısı, baş dönmesi, boğazda tahriş, orofaringeal ağrı, dispne, faringeal veya laringeal ödem, bulantı, taşikardi. Kontrollü çalışmalarda ölümcül İİR'ler olmamıştır. Ek olarak, İİR’lerle ilgili semptomlara pazarlama sonrası verilerde anafilaksi dahil edilmiştir. İİR'lerin insidansı, 1. doz, 1. infüzyon (%27,5) sırasında en yüksek düzeyde olmuş ve zamanla 4. dozda <%10'a düşmüştür. Her iki tedavi grubunda İİR'lerin çoğunluğu hafif ila orta şiddette olmuştur. Ocrelizumab ile tedavi edilen hastalar sırasıyla %21,7 ve %10,1’i hafif veya orta, % 2,4’ü şiddetli İİR ve % 0,1 hayatı tehdit eden İİR deneyimlemiştir. Plasebo kontrollü (PPMS) klinik çalışmada, plasebo grubundaki %25,5'lik insidansa kıyasla, ocrelizumab ile tedavi edilen grupta %40,1'lik genel insidansla İİR'ler en yaygın advers reaksiyondur. İİR'lerin insidansı, 1. doz, 1. infüzyon (%27,4) sırasında en yüksek düzeyde olmuş ve zamanla 4. dozda <%10'a düşmüştür. Her grupta her dozun ilk infüzyonunda o dozun ikinci infüzyonuna kıyasla daha büyük bir hasta oranı İİR'ler yaşamıştır. İİR'lerin çoğunluğu hafif ila orta şiddetli olmuştur. Ocrelizumab ile tedavi edilen hastalar sırasıyla %26,7 ve %11,9’u hafif veya orta şiddette, % 1,4’ü şiddetli İİR deneyimlemiştir. Hayatı tehdit eden İİR görülmemiştir. RMS ve PPMS klinik çalışmalarının kontrollü dönemi ve OLE fazı boyunca hastalara yaklaşık 20 doz ocrelizumab verilmiştir. İRR’lerin insidansı, RMS hastalarında OLE fazının dördüncü dozu itibari ile <%4’e ve PPMS hastalarında OLE fazının beşinci dozu itibari ile <%5’e düşmüştür. OLE fazında uygulanan sonraki dozlar ile İRR insidansı düşük kalmıştır. OLE fazı süresince İRR’lerin çoğu hafif olmuştur. Sonraki dozlar için alternatif hızlandırılmış infüzyon Ataklarla seyreden Multipl Sklerozlu (RMS) hastalarda daha kısa (2 saatlik) ocrelizumab infüzyonlarının güvenlilik profilini karakterize etmek için tasarlanmış bir çalışmada (MA30143 Hızlandırılmış İnfüzyon Çalışması), İİR'lerin görülme sıklığı, yoğunluğu ve tipleri 3,5 saat süren infüzyon ile görülen İİR profili ile uyumlu bulunmuştur. Her iki infüzyon grubunda da ihtiyaç duyulan genel müdahale sayısı düşüktür, ancak 3,5 saatlik infüzyon grubuna kıyasla, kısa (2 saatlik) infüzyon grubunda İİR'leri yönetebilmek için daha fazla müdahale (yavaşlama veya geçici kesintiler) gerekmiştir (sırasıyla% 8,7'ye karşı% 4,8). Enfeksiyon Aktif kontrollü RMS çalışmalarında, ocrelizumab alan hastaların %58,5'inde ve interferon beta-1a alan hastaların %52,5'inde enfeksiyon gözlenmiştir. Ocrelizumab alan hastaların %1,3’üne karşılık interferon beta-1a alan hastaların %2,9’unda ciddi enfeksiyon gözlenmiştir. Plasebo kontrollü PPMS çalışmasında ocrelizumab alan hastaların %72,2'sinde ve plasebo alan hastaların %69,9'unda enfeksiyon gözlenmiştir. Ocrelizumab alan hastaların %6,2’sine karşılık plasebo alan hastaların %6,7’sinde ciddi enfeksiyon meydana gelmiştir. Hem RMS hem de PPMS çalışmalarında tüm hastalar OLE fazı süresince ocrelizumaba geçmiştir. RMS ve PPMS hastalarında OLE fazı boyunca, ciddi enfeksiyonların genel riski kontrollü dönem süresince gözlemlenenden artış göstermemiştir. Kontrollü dönem süresince gözlemlendiği üzere; PPMS hastalarındaki ciddi enfeksiyonların oranı, RMS hastalarında gözlemlenenden daha yüksek olmuştur. MS haricindeki oto-immun rahatsızlıklarda ciddi enfeksiyonlar için risk faktörlerinin daha önceki analizi doğrultusunda, pivotal klinik çalışmaların kontrollü döneminden ve OLE fazından elde edilen yaklaşık 10 yıllık kümülatif maruziyet verisinde bir çok değişkenli analiz yapılmıştır. RMS hastalarında ciddi enfeksiyonlar için risk faktörleri en az bir komorbidite bulunması, yeni klinik relaps ve Genişletilmiş Yeti Yitimi Durumu Ölçeği (EDSS) ≥6,0 faktörlerini içermiştir. PPMS hastalarında ciddi enfeksiyonlar için risk faktörleri 25 kg/m2’den yüksek vücut-kitle endeksi, en az iki komorbidite bulunması, EDSS ≥6,0 ve IgM <normalin alt sınırı (LLN) faktörlerini içermiştir. Komorbiditeler kardiyovasküler, renal ve idrar yolu rahatsızlıklarını, daha önceki enfeksiyonları ve depresyonu içermekle birlikte bunlarla sınırlı olmamıştır. Solunum yolu enfeksiyonları Solunum yolu enfeksiyonlarının oranı, interferon beta-1a ve plaseboya kıyasla ocrelizumab ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek olmuştur. RMS klinik çalışmalarında ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %39,9’u ve interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların % 33,2’si üst solunum yolları enfeksiyonu; ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %7,5’i ve interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların %5,2’si alt solunum yolları enfeksiyonu deneyimlemiştir. PPMS klinik çalışmasında, ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %48,8’i ve plasebo alan hastaların %42,7’si üst solunum yolları enfeksiyonu; ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %9,9’u ve plasebo alan hastaların %9,2’si alt solunum yolları enfeksiyonu deneyimlemiştir. Ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların solunum yolları enfeksiyonu ağırlıklı olarak hafif ila orta olarak raporlanmıştır (%80-90). Herpes Aktif kontrollü (RMS) klinik çalışmalarda, herpes enfeksiyonları, ocrelizumab ile tedavi edilen hastalarda interferon beta-1a ile tedavi edilen hastalara kıyasla daha sık bildirilmiştir: herpes zoster (%2,1 ile %1), herpes simpleks (% 0,7 ile % 0,1) ve oral herpes (%3 ile %2,2), genital herpes (%0,1 ile %0) ve herpes virüs enfeksiyonu (%0,1 ile %0). Tüm enfeksiyonlar, bir tane Derece 3 hariç, hafif ila orta şiddetli olmuş ve hastalar standart tedavi uygulanmasıyla iyileşmişlerdir. Plasebo kontrollü (PPMS) klinik çalışmada, oral herpesi olan hastalar ocrelizumab tedavi kolunda, plaseboya göre daha sık rapor edilmiştir (%2,7’ye karşı %0,8). Laboratuvar anormallikleri İmmunoglobulinler Ocrelizumab tedavisi, ağırlıklı olarak IgM'deki azalmaya bağlı olarak pivotal klinik çalışmaların kontrollü döneminde toplam immunoglobulinlerde azalmayla sonuçlanmıştır. Pivotal klinik çalışmaların kontrollü döneminden ve OLE fazından elde edilen klinik çalışma verileri, IgG’de sürekli azalma (ve IgM ve IgA için daha az) ve artmış ciddi enfeksiyon riski arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir. RMS hastalarının %2,1’i IgG <LLN ile bir dönem süresince bir ciddi enfeksiyon yaşamış ve PPMS hastalarının %2,3’ü IgG <LLN ile bir dönem süresince bir ciddi enfeksiyon yaşamıştır. IgG ≥LLN’li hastalar ile karşılaştırıldığında, IgG <LLN’li hastalar arasındaki ciddi enfeksiyon oranı farkı zamanla artış göstermemiştir. LLN’nin altındaki immunoglobulin epizotları süresince görülen ciddi enfeksiyonların türü, şiddeti, latensi, süresi ve sonucu, kontrollü dönem ve OLE fazı süresince ocrelizumab ile tedavi edilen hastalarda gözlemlenen genel ciddi enfeksiyonlarla uyumlu olmuştur. Sürekli ocrelizumab tedavisinin 10 yılı boyunca, RMS ve PPMS hastalarındaki ortalama IgG düzeyleri LLN’nin üzerinde kalmıştır. Lenfositler RMS’de, interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların %32,6’sına karşılık ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %20,7’sinde lenfositin NAS’ın (normalin alt sınırı) altına düştüğü gözlenmiştir. PPMS’de plaseboyla tedavi edilen hastaların %11,7’sine karşılık ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %26,3’ünde lenfositlerin NAS’ın altına düştüğü gözlenmiştir. Ocrelizumab ile tedavi edilen hastalarda bildirilen bu düşüşlerin çoğunun şiddet olarak Derece 1 (<NSA 800 hücre/mm3) ve Derece 2 (500-800 hücre/mm3) olduğu görülmüştür. Ocrelizumab grubundaki hastaların yaklaşık %1’inde Derece 3 lenfopeni (200-500 hücre/mm3) olduğu görülmüştür. Hastaların hiçbirinde Derece 4 lenfopeni (<200 hücre/mm3) bildirilmemiştir. Ocrelizumabla tedavi edilen hastalarda doğrulanmış total lenfosit sayımı düşüş epizotları esnasında ciddi enfeksiyonların oranında artış gözlenmiştir. Ciddi enfeksiyon sayısının, kesin sonuçlara varmak için çok düşük olduğu görülmüştür. Nötrofil Aktif kontrollü (RMS) tedavi döneminde, interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların %40,9'una kıyasla, ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %14,7'sinde nötrofillerin NSA’ın altına düştüğü gözlenmiştir. Plasebo kontrollü (PPMS) klinik çalışmada, nötrofil seviyelerinde azalma görülen ocrelizumab hastalarının oranı, plasebo hastalarına (%12,9) kıyasla daha yüksek (%10,0) olmuştur. Plasebo grubundaki hastaların %1,3’üne karşılık ocrelizumab grubunda daha yüksek oranda hastada (%4,3) yada ≥Derece 2 nötropeni görülmüş; plasebo grubundaki hastaların %0’ına karşılık ocrelizumab grubundaki hastaların yaklaşık %1’inde Derece 4 nötropeni görülmüştür. Nötrofil düşüşlerinin çoğunun geçici nitelikte (sadece ocrelizumab ile tedavi edilen belirli bir hastada bir defa gözlenmiştir) ve şiddet olarak Derece 1 ve 2 (sırasıyla <NAS ve 1500 hücre/mm3 arasında ve 1000-1500 hücre/mm3) olduğu belirlenmiştir. Genel olarak, ocrelizumab grubundaki hastaların yaklaşık %1'inde Derece 3 veya 4 nötropeni vardı…

İzlenebilirlik Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak için, uygulanan ürünün ticari adı ve seri numarası net bir şekilde hasta dosyasına kaydedilmelidir. İnfüzyonla İlişkili Reaksiyonlar (İİR) Ocrelizumab, sitokin salınımına ve/veya diğer kimyasal mediyatörlerle ilişkili olabilecek infüzyonla ilişkili reaksiyonlarla ilişkilendirilebilir. İİR semptomları herhangi bir ocrelizumab infüzyonu sırasında meydana gelebilir ancak sıklıkla ilk infüzyon sırasında rapor edilmiştir. İİR’ler infüzyondan sonra 24 saat içerisinde meydana gelebilir. Bu reaksiyonlar; kaşıntı, döküntü, ürtiker, eritem, boğaz irritasyonu, orofaringeal ağrı, dispne, faringeal veya laringeal ödem, yüzde kızarıklık, hipotansiyon, yüksek ateş, yorgunluk, baş ağrısı, sersemlik hali, bulantı, taşikardi ve anafilaksi şeklinde ortaya çıkabilir. İnfüzyondan önce Şiddetli reaksiyonların yönetimi İİR, aşırı duyarlılık reaksiyonları ve/veya anafilaktik reaksiyonlar gibi şiddetli reaksiyonların yönetimi için uygun kaynaklar hazır bulundurulmalıdır. Hipotansiyon infüzyonları sırasında bir İİR semptomu olarak hipotansiyon görülebilir. Bu nedenle, her bir infüzyonundan 12 saat önce ve infüzyon boyunca antihipertansif tedavilerin kesilmesi düşünülmelidir. Konjestif kalp yetmezliği öyküsü (New York Kalp Birliği III ve IV) olan hastalar araştırılmamıştır. Premedikasyon İnfüzyon reaksiyonlarının sıklığını ve şiddetini azaltmak için premedikasyon uygulanmalıdır. İnfüzyon esnasında Bronkospazm ve astım alevlenmesi gibi şiddetli pulmoner semptomlar görülen hastalarda aşağıdaki önlemler alınmalıdır: İnfüzyon hemen ve kalıcı olarak durdurulmalıdır. Semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Klinik semptomlarda başlangıçtaki iyileşme sonrasında tekrar kötüleşme görülebildiğinden, hastalar pulmoner semptomlar tamamen düzelene kadar gözlemlenmelidir.. Aşırı duyarlılık, semptomlar açısından İİR’den klinik olarak ayırt edilemeyebilir. İnfüzyon sırasında bir aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüphelenilirse infüzyon hemen ve kalıcı olarak durdurulmalıdır İnfüzyon sonrasında Hastalar, infüzyon sırasında ve infüzyon tamamlandıktan sonra en az bir saat süreyle İİR’ye karşı gözlenmelidir. Hastalar, infüzyondan sonraki 24 saate kadar infüzyon reaksiyonlarının görülebileceği konusunda bilgilendirilmelidir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyon belirtileri gösteren hastalardaki infüzyon ayarlamaları için bakınız. Aşırı duyarlılık reaksiyonları Aşırı duyarlılık reaksiyon (ilaca karşı akut alerjik reaksiyon) da görülebilir. Tip I akut aşırı duyarlılık reaksiyonları (IgE aracılı), klinik olarak İİR’lerden ayırt edilemeyebilir. İlk uygulama sırasında genellikle görülmemekle birlikte, herhangi bir uygulama esnasında bir aşırı duyarlılık reaksiyonu oluşabilir. Sonraki uygulamalarda, öncekinden daha şiddetli semptomlar veya yeni semptomlar görülmesi, olası bir aşırı duyarlılık reaksiyonunu akla getirmelidir. Ocrelizumaba veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen IgE aracılı duyarlılığı olan hastalar ocrelizumab ile tedavi edilmemelidir. Enfeksiyonlar Aktif enfeksiyonu olan hastalarda enfeksiyon düzelene kadar ocrelizumab uygulaması ertelenmelidir. Şiddetli immun yetmezliği (lenfopeni, nötropeni, hipogamaglobulinemi gibi) olan hastalarda ocrelizumab kullanılmaması gerektiğinden, uygulamadan önce hastanın bağışıklık durumu kontrol edilmelidir. Ciddi enfeksiyon geçiren hastaların genel oranı komparatörlere benzer olmuştur. Derece 4 (yaşamı tehdit eden) ve derece 5 (ölümcül) enfeksiyonların sıklığı tüm tedavi gruplarında düşüktür, ancak PPMS'de yaşamı tehdit eden (% 1,6'ya karşı % 0,4) ve ölümcül (% 0,6'ya karşı % 0) enfeksiyonlar ocrelizumab ile plaseboya kıyasla daha yüksek görülmüştür. Yaşamı tehdit eden tüm enfeksiyonlar, ocrelizumab tedavisinin kesilmesi gerekmeden düzelmiştir. PPMS’de yutma güçlüğü çeken hastalarda aspirasyon pnömonisi görülme riski daha fazladır. Bu hastalarda ocrelizumab tedavisi şiddetli pnömoni riskini daha da artırabilir. Pnömoni görülen hastalarda acil önlem alınmalıdır. Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) Ocrelizumab dahil anti-CD20 antikorları ile tedavi edilen ve çoğunlukla bazı risk faktörleri ile ilişkilendirilmiş (hasta popülasyonu örn. lenfopeni, ileri yaş, immunosupresif ajanlar ile politerapi) hastalarda John Cunningham Virüsünün (JCV) neden olduğu PML vakaları çok nadir gözlemlenmiştir. Yeni nöbetler veya nörolojik bulguların kötüleşmesi gibi MS hastalığının seyriyle benzer olabilecek erken PML belirtilerine karşı doktorlar dikkatli olmalıdır. PML’den şüphelendiği anda ocrelizumab tedavisi durdurulmalıdır. Tercihen kontrastlı MRG taraması (tedavi öncesi MRG ile karşılaştırılması), JCV Deoksiribonükleik Asit (DNA) için doğrulayıcı beyin-omurilik sıvısı (BOS) testi ve tekrar nörolojik değerlendirmeler düşünülmelidir. PML konfirme edilirse tedavi kalıcı olarak kesilmelidir. Hepatit B Virüsü (HBV) Reaktivasyonu Anti-CD20 antikorları ile tedavi edilen hastalarda bazı durumlarda fulminan hepatit, karaciğer yetmezliği ve ölüm ile sonuçlanan HBV reaktivasyonu rapor edilmiştir. Kılavuzlara göre tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda HBV taraması gerçekleştirilmelidir. HBsAg ve anti-HB testlerinde pozitif sonuçlar ile doğrulanan aktif HBV’si olan hastalara ocrelizumab uygulanmamalıdır. Pozitif serolojisi olan (HBsAg için negatif ve HB çekirdek antikoru için pozitif (HBcAb+) veya HBV (yüzey antijeni HbsAg+ için pozitif) taşıyıcıları olan hastalarda, tedaviye başlanmadan önce ve tedavi sırasında karaciğer hastalıkları uzmanlarına danışılmalı ve bu hastalar, hepatit B tekrar aktivasyonunu önlemek için izlenmelidir. Geç nötropeni Geç nötropeni başlangıcı vakaları en son ocrelizumab infüzyonundan en az 4 hafta sonra bildirilmiştir. Bazı vakalar Derece 3 veya 4 olsa da, vakaların çoğu Derece 1 veya 2'dir. Enfeksiyon belirtisi ve semptomları olan hastalarda, kan nötrofillerinin ölçümü tavsiye edilir. Maligniteler Pivotal klinik çalışmaların kontrollü döneminde, kontrol gruplarına kıyasla ocrelizumabla tedavi edilen hastalarda malignite (meme kanserleri dahil) sayısında artış gözlenmiştir. İnsidans bir MS popülasyonu için beklenen arka plan oranı dahilinde görülmüştür. Pivotal klinik çalışmaların açık etiketli uzatma (“Open-Label Extension (OLE)”) fazı ve kontrollü dönemi boyunca sürekli ocrelizumab tedavisinin yaklaşık 10 yılı sonunda, malignitelerin insidansı bir MS popülasyonu için beklenen arka plan oranı içerisinde kalmıştır. Bilinen aktif malignitesi olan hastalara ocrelizumab tedavisi uygulanmamalıdır. Malignite için bilinen risk faktörleri taşıyan ve malignite nüksü bakımından aktif bir şekilde takip edilen hastalarda bireysel yarar-risk göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalara standart meme kanseri taraması uygulanmalıdır. İmmun sistemi ciddi şekilde baskılanmış olan hastaların tedavisi İmmun sistemi ciddi şekilde baskılanmış olan hastalara bu durum ortadan kalkana kadar tedavi uygulanmamalıdır. Diğer oto-immun rahatsızlıklarda, immunosupresiflerle (örneğin kronik kortikosteroidler, biyolojik ve biyolojik olmayan hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlar, mikofenolat mofetil, siklofosfamid, azatiyoprin) eş zamanlı ocrelizumab kullanımı fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere ciddi enfeksiyonlarda artışa neden olmuştur. Enfeksiyonlar atipik pnömoni ve pneumocystis jirovecii pnömonisi, varisella pnömonisi, tüberküloz ve histoplazmozu kapsamaktadır ancak bunlarla sınırlı değildir. Nadir vakalarda, bu enfeksiyonların bazılarının ölümcül olduğu görülmüştür. Açıklayıcı bir analizde ciddi enfeksiyon riskiyle ilişkilendirilen şu faktörler tespit edilmiştir: MS için önerilenden daha yüksek ocrelizumab dozları, diğer komorbiditeler ve kronik immunosupresif/kortikosteroid kullanımı. Relapsların semptomatik tedavisine yönelik kortikosteroidler hariç olmak üzere ocrelizumab ile eş zamanlı olarak başka immunosupresiflerin kullanılması önerilmemektedir. Klinik uygulamada relapsların semptomatik tedavisi için eş zamanlı steroid kullanımının enfeksiyon riskinde artışla ilişkilendirilip ilişkilendirilmediğine dair bilgi sınırlıdır. Ocrelizumaba yönelik pivotal MS çalışmalarında relaps tedavisi için kortikosteroid uygulaması ciddi enfeksiyon riskinde artışla ilişkilendirilmemiştir. Bir immunosupresif tedavinin ardından ocrelizumaba başlarken veya ocrelizumabdan sonra bir immunosupresif tedaviye başlarken, farmakodinamik etkilerin çakışma olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. ocrelizumab reçete edilirken hastalık modifiye edici diğer MS tedavilerinin farmakodinamiği göz önünde bulundurularak dikkatli olunmalıdır. Aşılar Ocrelizumab ile tedavi sonrasında canlı veya canlı atenüe aşılar ile bağışıklamanın güvenliliği henüz çalışılmamıştır ve tedavi sırasında ve B hücresi replesyonuna kadar (klinik çalışmalarda medyan süre 72 hafta olmuştur) canlı atenüe veya canlı aşılar ile aşılama önerilmemektedir. RMS hastaları, açık etiketli randomize bir çalışmada, tetanoz toksoid, pekiştirme dozunun uygulandığı veya uygulanmadığı 23-valanlı pnömokokal polisakkarit, keyhole limpet hemosiyanin neoantijeni ve mevsimsel influenza aşılarına azalmış da olsa hümoral yanıtlar verebilmiştir. Ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların, mevsimsel inaktif influenza aşıları ile aşılanması tavsiye edilmektedir. Ocrelizımab tedavisine başlanmadan önce hastaların immunizasyon durumları gözden geçirilmelidir. Aşılama gerektiren hastalarda, aşıların uygulanması ocrelizumab tedavisine başlamadan en az 6 hafta önce tamamlanmalıdır. İn utero ocrelizumab maruziyeti ve yenidoğan ve infantların canlı veya canlı atenüe aşılarla aşılanması Gebelik esnasında ocrelizumab maruziyeti görülen annelerin bebeklerindeki B hücresi deplesyon potansiyeli nedeniyle, canlı veya canlı atenüe aşılarla aşı uygulamalarının, bebeğin B hücresi sayımı iyileşene kadar ertelenmesi önerilmektedir. Dolayısıyla aşı uygulaması gerçekleştirilmeden önce yenidoğanlarda ve infantlarda CD19-pozitif B hücre sayımı tavsiye edilmektedir…

Aktif kontrollü (RMS) klinik çalışmalarda, interferon beta-1a tedavi grubunda (plasebo infüzyonu) %9,9'luk insidansa kıyasla, ocrelizumab ile tedavi edilen grupta %34,3'lük genel insidansla İİR'ler en yaygın advers reaksiyondur. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit, influenza Sinüzit, bronşit, oral herpes, gastroenterit, solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyon, herpes zoster, konjunktivit, selülit Kan ve lenf sistemi hastalıkları Nötropeni Geç nötropeni başlangıcı Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Öksürük, nezle Araştırmalar Kan immunoglobulin M düşüşü Kan immunoglobulin G düşüşü Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar 1 Seçili advers reaksiyonların açıklamalarına bakınız. 2 Pazarlama sonrası gözlemlendi. Seçilen advers reaksiyonların açıklaması İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar RMS ve PPMS çalışmalarında İİR'lerle ilgili semptomlar belirtilenlerle sınırlı olmamakla birlikte şunları içerir: kaşıntı, döküntü, ürtiker, eritem, yüzde kızarıklık, hipotansiyon, ateş, yorgunluk, baş ağrısı, baş dönmesi, boğazda tahriş, orofaringeal ağrı, dispne, faringeal veya laringeal ödem, bulantı, taşikardi. Kontrollü çalışmalarda ölümcül İİR'ler olmamıştır. Ek olarak, İİR’lerle ilgili semptomlara pazarlama sonrası verilerde anafilaksi dahil edilmiştir. İİR'lerin insidansı, 1. doz, 1. infüzyon (%27,5) sırasında en yüksek düzeyde olmuş ve zamanla 4. dozda <%10'a düşmüştür. Her iki tedavi grubunda İİR'lerin çoğunluğu hafif ila orta şiddette olmuştur. Ocrelizumab ile tedavi edilen hastalar sırasıyla %21,7 ve %10,1’i hafif veya orta, % 2,4’ü şiddetli İİR ve % 0,1 hayatı tehdit eden İİR deneyimlemiştir. Plasebo kontrollü (PPMS) klinik çalışmada, plasebo grubundaki %25,5'lik insidansa kıyasla, ocrelizumab ile tedavi edilen grupta %40,1'lik genel insidansla İİR'ler en yaygın advers reaksiyondur. İİR'lerin insidansı, 1. doz, 1. infüzyon (%27,4) sırasında en yüksek düzeyde olmuş ve zamanla 4. dozda <%10'a düşmüştür. Her grupta her dozun ilk infüzyonunda o dozun ikinci infüzyonuna kıyasla daha büyük bir hasta oranı İİR'ler yaşamıştır. İİR'lerin çoğunluğu hafif ila orta şiddetli olmuştur. Ocrelizumab ile tedavi edilen hastalar sırasıyla %26,7 ve %11,9’u hafif veya orta şiddette, % 1,4’ü şiddetli İİR deneyimlemiştir. Hayatı tehdit eden İİR görülmemiştir. RMS ve PPMS klinik çalışmalarının kontrollü dönemi ve OLE fazı boyunca hastalara yaklaşık 20 doz ocrelizumab verilmiştir. İRR’lerin insidansı, RMS hastalarında OLE fazının dördüncü dozu itibari ile <%4’e ve PPMS hastalarında OLE fazının beşinci dozu itibari ile <%5’e düşmüştür. OLE fazında uygulanan sonraki dozlar ile İRR insidansı düşük kalmıştır. OLE fazı süresince İRR’lerin çoğu hafif olmuştur. Sonraki dozlar için alternatif hızlandırılmış infüzyon Ataklarla seyreden Multipl Sklerozlu (RMS) hastalarda daha kısa (2 saatlik) ocrelizumab infüzyonlarının güvenlilik profilini karakterize etmek için tasarlanmış bir çalışmada (MA30143 Hızlandırılmış İnfüzyon Çalışması), İİR'lerin görülme sıklığı, yoğunluğu ve tipleri 3,5 saat süren infüzyon ile görülen İİR profili ile uyumlu bulunmuştur. Her iki infüzyon grubunda da ihtiyaç duyulan genel müdahale sayısı düşüktür, ancak 3,5 saatlik infüzyon grubuna kıyasla, kısa (2 saatlik) infüzyon grubunda İİR'leri yönetebilmek için daha fazla müdahale (yavaşlama veya geçici kesintiler) gerekmiştir (sırasıyla% 8,7'ye karşı% 4,8). Enfeksiyon Aktif kontrollü RMS çalışmalarında, ocrelizumab alan hastaların %58,5'inde ve interferon beta-1a alan hastaların %52,5'inde enfeksiyon gözlenmiştir. Ocrelizumab alan hastaların %1,3’üne karşılık interferon beta-1a alan hastaların %2,9’unda ciddi enfeksiyon gözlenmiştir. Plasebo kontrollü PPMS çalışmasında ocrelizumab alan hastaların %72,2'sinde ve plasebo alan hastaların %69,9'unda enfeksiyon gözlenmiştir. Ocrelizumab alan hastaların %6,2’sine karşılık plasebo alan hastaların %6,7’sinde ciddi enfeksiyon meydana gelmiştir. Hem RMS hem de PPMS çalışmalarında tüm hastalar OLE fazı süresince ocrelizumaba geçmiştir. RMS ve PPMS hastalarında OLE fazı boyunca, ciddi enfeksiyonların genel riski kontrollü dönem süresince gözlemlenenden artış göstermemiştir. Kontrollü dönem süresince gözlemlendiği üzere; PPMS hastalarındaki ciddi enfeksiyonların oranı, RMS hastalarında gözlemlenenden daha yüksek olmuştur. MS haricindeki oto-immun rahatsızlıklarda ciddi enfeksiyonlar için risk faktörlerinin daha önceki analizi doğrultusunda, pivotal klinik çalışmaların kontrollü döneminden ve OLE fazından elde edilen yaklaşık 10 yıllık kümülatif maruziyet verisinde bir çok değişkenli analiz yapılmıştır. RMS hastalarında ciddi enfeksiyonlar için risk faktörleri en az bir komorbidite bulunması, yeni klinik relaps ve Genişletilmiş Yeti Yitimi Durumu Ölçeği (EDSS) ≥6,0 faktörlerini içermiştir. PPMS hastalarında ciddi enfeksiyonlar için risk faktörleri 25 kg/m2’den yüksek vücut-kitle endeksi, en az iki komorbidite bulunması, EDSS ≥6,0 ve IgM <normalin alt sınırı (LLN) faktörlerini içermiştir. Komorbiditeler kardiyovasküler, renal ve idrar yolu rahatsızlıklarını, daha önceki enfeksiyonları ve depresyonu içermekle birlikte bunlarla sınırlı olmamıştır. Solunum yolu enfeksiyonları Solunum yolu enfeksiyonlarının oranı, interferon beta-1a ve plaseboya kıyasla ocrelizumab ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek olmuştur. RMS klinik çalışmalarında ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %39,9’u ve interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların % 33,2’si üst solunum yolları enfeksiyonu; ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %7,5’i ve interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların %5,2’si alt solunum yolları enfeksiyonu deneyimlemiştir. PPMS klinik çalışmasında, ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %48,8’i ve plasebo alan hastaların %42,7’si üst solunum yolları enfeksiyonu; ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %9,9’u ve plasebo alan hastaların %9,2’si alt solunum yolları enfeksiyonu deneyimlemiştir. Ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların solunum yolları enfeksiyonu ağırlıklı olarak hafif ila orta olarak raporlanmıştır (%80-90). Herpes Aktif kontrollü (RMS) klinik çalışmalarda, herpes enfeksiyonları, ocrelizumab ile tedavi edilen hastalarda interferon beta-1a ile tedavi edilen hastalara kıyasla daha sık bildirilmiştir: herpes zoster (%2,1 ile %1), herpes simpleks (% 0,7 ile % 0,1) ve oral herpes (%3 ile %2,2), genital herpes (%0,1 ile %0) ve herpes virüs enfeksiyonu (%0,1 ile %0). Tüm enfeksiyonlar, bir tane Derece 3 hariç, hafif ila orta şiddetli olmuş ve hastalar standart tedavi uygulanmasıyla iyileşmişlerdir. Plasebo kontrollü (PPMS) klinik çalışmada, oral herpesi olan hastalar ocrelizumab tedavi kolunda, plaseboya göre daha sık rapor edilmiştir (%2,7’ye karşı %0,8). Laboratuvar anormallikleri İmmunoglobulinler Ocrelizumab tedavisi, ağırlıklı olarak IgM'deki azalmaya bağlı olarak pivotal klinik çalışmaların kontrollü döneminde toplam immunoglobulinlerde azalmayla sonuçlanmıştır. Pivotal klinik çalışmaların kontrollü döneminden ve OLE fazından elde edilen klinik çalışma verileri, IgG’de sürekli azalma (ve IgM ve IgA için daha az) ve artmış ciddi enfeksiyon riski arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir. RMS hastalarının %2,1’i IgG <LLN ile bir dönem süresince bir ciddi enfeksiyon yaşamış ve PPMS hastalarının %2,3’ü IgG <LLN ile bir dönem süresince bir ciddi enfeksiyon yaşamıştır. IgG ≥LLN’li hastalar ile karşılaştırıldığında, IgG <LLN’li hastalar arasındaki ciddi enfeksiyon oranı farkı zamanla artış göstermemiştir. LLN’nin altındaki immunoglobulin epizotları süresince görülen ciddi enfeksiyonların türü, şiddeti, latensi, süresi ve sonucu, kontrollü dönem ve OLE fazı süresince ocrelizumab ile tedavi edilen hastalarda gözlemlenen genel ciddi enfeksiyonlarla uyumlu olmuştur. Sürekli ocrelizumab tedavisinin 10 yılı boyunca, RMS ve PPMS hastalarındaki ortalama IgG düzeyleri LLN’nin üzerinde kalmıştır. Lenfositler RMS’de, interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların %32,6’sına karşılık ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %20,7’sinde lenfositin NAS’ın (normalin alt sınırı) altına düştüğü gözlenmiştir. PPMS’de plaseboyla tedavi edilen hastaların %11,7’sine karşılık ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %26,3’ünde lenfositlerin NAS’ın altına düştüğü gözlenmiştir. Ocrelizumab ile tedavi edilen hastalarda bildirilen bu düşüşlerin çoğunun şiddet olarak Derece 1 (<NSA 800 hücre/mm3) ve Derece 2 (500-800 hücre/mm3) olduğu görülmüştür. Ocrelizumab grubundaki hastaların yaklaşık %1’inde Derece 3 lenfopeni (200-500 hücre/mm3) olduğu görülmüştür. Hastaların hiçbirinde Derece 4 lenfopeni (<200 hücre/mm3) bildirilmemiştir. Ocrelizumabla tedavi edilen hastalarda doğrulanmış total lenfosit sayımı düşüş epizotları esnasında ciddi enfeksiyonların oranında artış gözlenmiştir. Ciddi enfeksiyon sayısının, kesin sonuçlara varmak için çok düşük olduğu görülmüştür. Nötrofil Aktif kontrollü (RMS) tedavi döneminde, interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların %40,9'una kıyasla, ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %14,7'sinde nötrofillerin NSA’ın altına düştüğü gözlenmiştir. Plasebo kontrollü (PPMS) klinik çalışmada, nötrofil seviyelerinde azalma görülen ocrelizumab hastalarının oranı, plasebo hastalarına (%12,9) kıyasla daha yüksek (%10,0) olmuştur. Plasebo grubundaki hastaların %1,3’üne karşılık ocrelizumab grubunda daha yüksek oranda hastada (%4,3) yada ≥Derece 2 nötropeni görülmüş; plasebo grubundaki hastaların %0’ına karşılık ocrelizumab grubundaki hastaların yaklaşık %1’inde Derece 4 nötropeni görülmüştür. Nötrofil düşüşlerinin çoğunun geçici nitelikte (sadece ocrelizumab ile tedavi edilen belirli bir hastada bir defa gözlenmiştir) ve şiddet olarak Derece 1 ve 2 (sırasıyla <NAS ve 1500 hücre/mm3 arasında ve 1000-1500 hücre/mm3) olduğu belirlenmiştir. Genel olarak, ocrelizumab grubundaki hastaların yaklaşık %1'inde Derece 3 veya 4 nötropeni vardı…