NORVIR 80 MG/ML ORAL SOLÜSYON

Oral Solüsyon, ritonavire veya içinde bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Ritonavir dekompanse karaciğer yetersizliği olan hastalarda farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak verilmemelidir. İn vitro ve in vivo çalışmalar ritonavirin CYP3A ve CYP2D6 aracılı biyotransformasyon reaksiyonları için kuvvetli bir inhibitör olduğunu kanıtlamıştır. Aşağıda belirtilen ilaçlar ritonavir ile birlikte kullanıldığında kontrendikedir ve aksi belirtilmedikçe, kontrendikasyonlar, ritonavirin birlikte uygulanan ilacın metabolizmasını inhibe etme potansiyeline ve bunun sonucunda birlikte uygulanan ilaca fazla maruz kalınması ile klinik olarak anlamlı istenmeyen etkilerin oluşması riskine bağlıdır. Ritonavirin enzimi modüle edici etkisi doza bağımlı olabilir. Bazı ürünler için, kontrendikasyonlar ritonavir bir antiretroviral ajan olarak kullanılmasının bir farmakokinetik güçlendirici (ör. rifabutin ve vorikonazol) olarak kullanılmasına oranla daha ilgili olabilir. İlacın Sınıfı Sınıftaki yer alan İlaçlar Rasyonel Birlikte kullanıldığından plazmada düzeyleri yükselen ilaçlar α1 Adrenoseptör Antagonistleri Alfuzosin Alfuzosinin plazma konsantrasyonlarında ciddi hipotansiyona yol açabilecek artış Analjezikler Petidin, piroksikam, propoksifen Norpetidin, piroksikam ve propoksifenin plazma konsantrasyonlarında artış. Bu nedenle, ciddi solunum depresyonu veya hematolojik anormallikler veya bu ajanlara bağlı diğer ciddi advers etki oluşma riskinde artış. Antiaritmikler Amiodaron, bepridil, enkainid, flekanid, Amiodaron, bepridil, enkainid, flekanid, propafenon, kinidinin plazma propafenon, kinidin konsantrasyonlarında artış. Bu nedenle, bu ajanlara bağlı aritmi riski ve diğer ciddi advers etkilerin oluşma riskinde artış. Antibiyotikler Fusidik Asit Fusidik asit ve ritonavirin plazma konsantrasyonlarında artış. Antifungaller Vorikonazol Ritonavir (günde iki kez veya daha fazla 400 mg) ve vorikonazolün birlikte kullanımı vorikonazolün plazma konsantrasyonlarında azalmaya neden olması ve olası etki kaybı nedeniyle kontrendikedir. Antihistaminikler Astemizol, terfenadin Astemizol ve terfenadinin plazma konsantrasyonlarında artış. Bu nedenle, bu ajanlara bağlı ciddi aritmi riskinde artış. Antimikobakteriyell er Rifabutin Ritonavirin antiretroviral ajan (günde iki kez 600 mg) olarak rifabutin ile birlikte kullanımının, rifabutinin serum konsantrasyonlarında artışa neden olması ve üveit dahil advers reaksiyonların oluşum riski. Ritonavirin rifabutinle birlikte farmakokinetik güçlendirici olarak kullanımı ile ilgili öneriler sunulmaktadır. Antipsikotikler, Nöroleptikler Klozapin, pimozid Klozapin ve pimozidin plazma konsantrasyonlarında artış. Böylece, ciddi hematolojik anormalliklerin oluşum riski veya bu ajanlara bağlı diğer ciddi advers etki oluşumunda artış. Ketiapin plazma konsantrasyonlarında komaya yol açabilecek artış. Ketiapin ile birlikte uygulanması kontrendikedir. Ergot Türevleri Dihidroergotamin. ergonovin, ergotamin, metilergonovin Ergot türevlerinin plazma konsantrasyonlarında artış vazospazm ve iskemi dahil akut ergot toksisitesine yol açar. Prokinetikler Sisaprid Sisapridin plazma konsantrasyonlarında artış. Bu nedenle, bu ajana bağlı ciddi aritmi riskinde artış. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri Lovastatin, simvastatin Lovastatin ve simvastatinin plazma konsantrasyonlarında artış: bu nedenle rabdomiyoliz dahil miyopati riskinde artış. PDE5 inhibitörleri Avanafil Avanafilin plazma konsantrasyonlarında artış. Sildenafil Sadece pulmoner arteryel hipertansiyon (PAH) tedavisi için kullanıldığında kontrendikedir. Sildenafilin plazma konsantrasyonlarında artış. Bu nedenle, sildenafil ile ilişkili advers etki potansiyelinde (hipotansiyon ve senkop dahil) artış. Erektil disfonksiyonu olan hastalarda sildenafille birlikte kullanımı için.4 ve. Vardenafil plazma konsantrasyonlarında artış. Sedatifler/ hipnotikler Klorazepat, diazepam, estazolam, flurozepam, oral midazolam ve triazolam Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oral midazolam ve triazolamın plazma konsantrasyonlarında artış. Bu nedenle, bu ajanlara bağlı aşırı sedasyon ve solunum depresyonu riskinde artış. (Parenteral yolla uygulanan midazolam için dikkat edilmelidir,.5). Plazmada ritonavir düzeyinin azalması Bitkisel Ürünler St. John’s Worth (hypericum perforatum, Sarı Kantaron) Ritonavirin plazma konsantrasyonlarında azalma ve klinik etkilerinde azalma riski. Blonanserinle ilişkili bilinen nörolojik ve diğer toksisitelerin sıklığı veya şiddeti potansiyel artışla sonuçlanabilir.

Antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavir Yetişkinlerde klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen advers reaksiyonlar: Ritonaviri tek başına veya diğer antiretroviral ajanlar ile birlikte alan hastalardan en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), nörolojik rahatsızlıklar (parestezi ve oral parestezi dahil) ve yorgunluk/astenidir. Ritonavir ile mümkün ya da olası ilişkisi bulunan aşağıdaki orta dereceli ya da şiddetli advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddilik sırasına göre sunulmuştur: (ve). Klinik ve Pazarlama Sonrası Çalışmalarda Erişkin Hastalardaki İstenmeyen Etkiler Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Yaygın Lökositlerde azalma, hemoglobin azalması, nötrofillerde azalma, eozinofillerde artış, trombositopeni Yaygın olmayan Nötrofil artışı İmmün sistem bozuklukları Yaygın Ürtiker dahil olmak üzere aşırı duyarlılık, yüz ödemi Seyrek Anafilaksi Metabolik ve nütrisyonel bozukluklar Yaygın Hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, gut, edinilmiş lipodistrofi, ödem ve periferik ödem, dehidratasyon (genellikle gastrointestinal belirtiler ile ilişkili) Yaygın olmayan Diabetes mellitus Seyrek Hiperglisemi Sinir sistemi bozuklukları Çok Yaygın Tat bozukluğu, ağız çevresinde ve periferik parestezi, baş ağrısı, baş dönmesi, periferik nöropati Yaygın İnsomnia, anksiyete, senkop, nöbet, anksiyete, konfüzyon, dikkat bozukluğu Göz bozuklukları Yaygın Bulanık görme Kardiyak bozukluklar Yaygın olmayan Miyokart enfarktüsü Vasküler bozukluklar Yaygın hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon dahil hipotansiyon, periferik soğukluk Respiratuvar, torasik ve mediastinal bozukluklar Çok Yaygın Orofaringeal ağrı, öksürük, farenjit Gastrointestinal bozukluklar Çok Yaygın Abdominal ağrı (üst ve alt), bulantı, diyare (ciddi elektrolit dengesizliği dahil), kusma, dispepsi Yaygın Anoreksi, gaz, gastrointestinal hemoraji, gastroözofajeal reflü hastalığı ağız ülseri, pankreatit Hepatobiliyer bozukluklar Yaygın Hepatit (artmış AST, ALT ve GGT dahil), artmış kan bilirubini (sarılık dahil) Deri ve deri altı doku bozuklukları Çok Yaygın Prurit, döküntü (eritametöz ve makülopapüler dahil Yaygın Akne Seyrek Stevens Jonhson Sendromu, Toksik epidermal nekroliz (TEN) Kas iskelet ve bağ dokusu bozuklukları Çok Yaygın Artralji ve bel ağrısı Yaygın Miyozit, rabdomiyoliz, miyalji, miyopati/CPK artışı Renal ve üriner bozukluklar Yaygın Artmış ürinasyon, renal bozukluklar (örn, oliguri, artmış kreatinin) Yaygın olmayan Akut böbrek yetmeliği Üreme sistemi ve meme bozuklukları Yaygın Menoraji Genel bozukluklar ve uygulama yerindeki durumlar Çok Yaygın Asteni dahil yorgunluk, ciltte su kabarcıkları oluşumu, sıcak basması Yaygın Ateş, kilo kaybı Araştırmalar Yaygın Artmış amilaz, azalmış serbest ve toplam tiroksin Yaygın olmayan Artmış glukoz, artmış magnezyum, artmış alkalen fosfataz Normalin üst sınırını beş kat aşan hepatik transaminaz artışları, klinik hepatit ve sarılık tek başına veya diğer antiretroviraller ile kombine ritonavir alan hastalarda meydana gelmiştir. CART HIV hastalarındaki vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilidir. Bu durum periferik ve fasyal subkutan yağ kaybı, intra-abdominal ve viseral yağ artışı, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ toplanması (buffalo hörgücü) vb. içerir. Kombinasyon antiretroviral tedavisi hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormalliklerle bağlantılıdır (bakınız). CART başlandığı sırada şiddetli immün yetersizliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı bir inflamatuar reaksiyon oluşabilir (bakınız). Otoimmün bozukluklar da (Graves hastalıkları gibi) raporlanmıştır, fakat hastalığın başlangıcına ait veriler çeşitlilik arz etmektedir ve tedavinin başlangıcından aylar sonra ortaya çıkabilir (bakınız). Hipertrigliseridemi gelişen vakalar dahil ritonavir tedavisi gören hastalarda pankreatit gözlenmiştir. Bazı vakalarda ölüm meydana gelmiştir. İlerlemiş HIV hastalarında trigliserid artışı ve pankreatit riski olabilir. Özellikle genel olarak kabul edilmiş risk faktörleri bulunan hastalarda, ileri HIV hastalığında veya CART’ye uzun süre maruz kalanlarda osteonekroz olguları bildirilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bakınız).

Ritonavir HIV-1 enfeksiyonu ya da AIDS hastalığını tedavi etmez. Ritonavir veya diğer antiretroviral ilaçları kullanan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar veya HIV-1’in diğer komplikasyonları gelişmeye devam edebilir. Antiretroviral tedavi ile yapılan etkili viral süpresyonun cinsel temas yoluyla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanırken, rezidüel risk göz ardı edilemez. Bulaşma riskinin önlenmesi için ulusal kılavuzlar doğrultusunda tedbirler alınmalıdır. Uyarılar Bir antiretroviral madde veya bir farmakokinetik güçlendirici olarak kullanılan ritonavir Kronik diyare veya malabsorpsiyonlu hastalar Diyare meydana geldiğinde yakından izlem önerilir. Ritonavir tedavisi sırasında, göreceli olarak sık görülen diyare ritonavir veya diğer birlikte kullanılan ilaçların emilim veya etkililiğini (azalan uyum nedeniyle) bozabilir. Ritonavir kullanımı ile ilişkilendirilen ciddi sürekli kusma ve/veya diyare ayrıca renal fonksiyonu da bozabilir. Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilmektedir. Hemofili PI’leriyle tedavi edilen tip A ve B hemofili hastalarında spontan deri hematomları ve hemartrozları dahil kanama artışı rapor edilmiştir. Bazı hastalarda ilave faktör VIII verilmiştir. Bildirilen olguların yarısından fazlasında PI’leriyle tedaviye devam edilmiş veya tedavi kesilmişse yeniden başlanmıştır. Etki mekanizması açıklanmış değilse de nedensel bir ilişki olduğu düşünülmüştür. Bu nedenle, hemofili hastaları kanama artışı olasılığının farkında olmalıdırlar. Diabetes mellitus ve hiperglisemi PI’leri alan HIV ile enfekte hastalarda yapılan pazarlama sonrası çalışmalarda yeni diyabet gelişimi, hiperglisemi veya mevcut diabetes mellitusun alevlenmesi bildirilmiştir. Bu hiperglisemi olgularından bazıları şiddetli olmuştur ve bazı olgular ketoasidoz ile birliktedir. Birçok hastada başka tıbbi durumlar da bulunmakta olup bazılarının insülin veya oral antidiyabetik ilaçlarla tedavi edilmesi veya bu ajanların dozlarının ayarlanması gerekmiştir. Yağ dağılımında değişme HIV hastalarında antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) vücut yağının dağılımında değişim ile (lipodistrofi) ilişkilendirilmiştir. Bu durumun uzun süreli sonuçları henüz bilinmemektedir. Mekanizmalara ilişkin bilgiler eksiktir. Viseral lipomatoz, PI’ler, lipoatrofi ve nükleozid ters transkriptaz inhibitörleri (NRTI’lar) arasında bağlantı olduğu hipotezi kurulmuştur. Yaşlılık gibi bireysel faktörler daha uzun süre antiretroviral tedavi süresi gibi ilaçla ilişkili faktörler ve buna bağlı metabolik bozukluklar, daha yüksek lipodistrofi riski ile ilişkilendirilmiştir. Klinik muayene, yağ dağılımındaki değişimin fiziksel belirtilerinin değerlendirilmesini içermelidir. Açlık serum lipid ve kan glukozu ölçümü yapılmalıdır. Lipid bozuklukları klinik açıdan uygun biçimde tedavi edilmelidir. Pankreatit Pankreatiti düşündüren klinik semptomlar (bulantı, kusma, abdominal ağrı) veya laboratuar değerlerinde anormallikler (artan serum lipaz veya amilaz değerleri) görülmesi durumunda pankreatit göz önüne alınmalıdır. Bu belirti veya semptomların görüldüğü hastalar değerlendirilmeli ve pankreatit tanısı konulursa tedavisi kesilmelidir. İmmün Reaktivasyon Sendromu Antiretroviral tedavi kombinasyonun (CART) başlangıç fazı sırasında, şiddetli immün yetmezliği olan HIV-enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı bir inflamatuvar tepki ortaya çıkabilir ve bu durum ciddi klinik koşullara veya semptomlarda alevlenmeye neden olabilir. Tipik şekilde bu reaksiyonlar CART kullanımına başlanmasından sonraki ilk birkaç hafta veya ayda gözlenmiştir. İlgili örnekler; sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve pnömosistis jiroveci pnömonidir. Tüm inflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedavi uygulanmalıdır. İmmun rekonstitusyon sırasında, otoimmun hastalıklar (Grave’s hastalığı, polimiyosit ve Guillain-Barre sendromu gibi) bildirilmiştir. Ancak zamanı daha fazla değişkendir ve tedavi başladıktan aylar sonra ortaya çıkabilir. Karaciğer hastalığı Ritonavir, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan kişilere, verilmemelidir. Dekompanse olmayan, stabil, şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalar (Child Pugh Derecesi C) için bakınız. Kronik hepatit B veya C bulunan veya antiretroviral kombinasyon tedavisi gören hastalarda, şiddetli ve potansiyel ölümcül hepatik yan etki riski artmaktadır. Hepatit B veya C hastaları için eşzamanlı antiviral tedavi kullanılması durumunda bu ilaçlar için ilgili KÜB’e bakınız. Kronik aktif hepatit dahil önceden karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda antiretroviral kombinasyon tedavisi sırasında karaciğer fonksiyonu anomalilerinin sıklığı artmakta olup bu hastalar standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalarda kötüleşen karaciğer hastalığı kanıtları mevcutsa tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Böbrek bozuklukları Ritonavirin renal klerensi ihmal edilebilir düzeyde olduğundan, renal yetersizliği olan hastalarda toplam vücut klerensinde azalma beklenmemektedir. Renal yetersizliği olan hastalarda spesifik doz bilgisi için, birlikte uygulanan PI’nün KÜB’üne başvurulmalıdır. Klinik uygulamada (bakınız), tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte kullanımda böbrek bozukluğu, böbrek yetmezliği, artmış kreatinin, hipofosfatemi, proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) bildirilmiştir. İlaç hata ve doz aşımı riskini en düşük düzeye indirmek amacıyla, dozunun tam olarak hesaplanmasını, ilaç siparişin doğru şekilde uygulanmasına, dağıtım bilgilerine ve dozlama talimatlarına özellikle dikkat edilmelidir. Bu bebekler ve genç çocuklar için özellikle önemlidir. Bebeklere verilecek tüm ilaçlardaki toplam alkol ve propilen glikol miktarları bu yardımcı maddelerden kaynaklı toksisitelerin engellenmesi için hesaba katılmalıdır. Bebekler şu belirtilenler dahil olmak üzere oral çözelti ile ilgili toksisite için yakından takip edilmelidirler: laktik asidozun eşlik ettiği veya etmediği hiperozmolalite, renal toksisite, merkezi sinir sistemi (MSS) depresyonu (stupor, koma ve apne dahil), nöbetler, hipotoni, kardiyak aritmiler ve EKG değişimleri ve hemoliz. Baskın olarak ritonavir oral çözelti alan preterm yenidoğanlarda olmak üzere, pazarlama sonrasında yaşamı tehdit eden kardiyak toksisite (tam atriyoventriküler (AV) blok, bradikardi ve kardiyomiyopati dahil), laktik asidoz, akut böbrek yetmezliği, MSS depresyonu ve ölüme yol açan solunum komplikasyonları bildirilmiştir. Osteonekroz Etiyolojinin multifaktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosüpresyon, daha yüksek vücut kitle endeksi dahil) olduğunun düşünülmesine karşın, ilerlemiş HIV-hastalığı ve/veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Hastalar eklem ağrısı ve sızısı, eklemlerde sertlik veya hareket etmede zorlanma yaşarlarsa tıbbi yardım almaları konusunda uyarılmalıdır. PR aralığında uzama Ritonavirin bazı sağlıklı erişkin hastalarda PR aralığının orta düzeyde asemptomatik uzamasına neden olduğu gösterilmiştir. Ritonavir alan hastalarda, temelde yapısal kalp hastalığı olan ve iletim sisteminde önceden var olan anormalliği bulunan hastalarda veya PR aralığını uzatıcı ilaçlar (verapamil veya atazanavir gibi) alan hastalarda, ritonavir alımıyla ikinci veya üçüncü derece atrioventriküler blok geliştiği bildirilmiştir. bu hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır. Etkileşimler Genel Birlikte kullanılan bazı ilaçlarla (örn. kortikosteroidler, PDE5 inhibitörleri, HMG-CoA Redüktaz inhibitörleri, alfa1α adrenoseptör antagonistleri, antimikobakteriyeller, PI’leri, vb.) veya besinlerle etkileşim olasılığı bulunmaktadır. Bu etkileşimler önemli olabilir (Ayrıntılı bilgi için.5) Direnç/Çapraz direnç HIV ile için PI’leri arasındaki çapraz direnç için potansiyel tam olarak gösterilmemiştir. Bu nedenle, ritonavir tedavisinin uyumlu veya takip eden proteaz inhibitörü alımının aktivitesindeki etkisi bilinmemektedir. Ritonavire dirençli HIV-1 izolatları in vitro olarak seçilmiş ve terapötik ritonavir dozlarıyla tedavi edilen hastalardan izole edilmiştir. Ritonavirin antiretroviral aktivitesinin azalması primer olarak V82A/F/T/S ve I84V proteaz mutasyonları ile bağlantılıdır. Mutasyonların proteaz geninde birikmesi (pozisyon 20, 33, 36, 46, 54, 71, ve 90 dahil) aynı zamanda ritonavir direncine de katkıda bulunabilir. Genel olarak, ritonavir direnciyle bağlantılı olan mutasyonlar biriktikçe, çapraz dirence bağlı olarak başka PI’lerin seçilmesine duyarlılıkta azalma olabilir. Bu ajanlara karşı yanıt azalmasıyla bağlantılı proteaz mutasyonlarıyla ilgili spesifik bilgi için PI’lerinin KÜB’lerine veya resmi sürekli güncellemelere başvurulmalıdır. Laboratuvar testleri Ritonavir trigliserid, kolesterol, SGOT, SGPT, GGT, CPK ve ürik asit düzeylerinde değişimlere neden olmuştur. Ritonavir tedavisine başlanmadan önce ve periyodik olarak veya tedavi esnasında herhangi bir klinik işaret belirti veya semptom görüldüğünde, uygun laboratuvar testleri yapılmalıdır. Lipid bozuklukları Ritonivir ile tek başına veya sakinavir ile kombine tedavi total trigliserid ve kolesterol konsantrasyonlarında önemli artışla sonuçlanmıştır. Trigliserid ve kolesterol testleri ritonavir tedavisinin başlamasından önce ve tedavi sırasında periyodik aralıklarla yapılmalıdır. Lipid bozuklukları uygun olduğu durumlarda klinik olarak ele alınmalıdır. Elektrokardiyogram üzerine etkiler QTcF aralığı randomize, plasebo ve aktif (günde bir kere moksifloksasin 400 mg) kontrollü çapraz geçişli çalışmada, 45 sağlıklı yetişkinde, 3. günde 12 saat sonra 10 ölçüm ile değerlendirilmiştir. QTcF’deki plasebodan maksimum ortalama fark (%95 üst güvenlik aralığı) günde iki kez alınan 400 mg ritonavir için 5.5 (7.6) milisaniye idi. 3. günde ritonavire maruz kalma, kararlı düzeyde günde iki kez alınan 600 mg ile gözlenenden aşağı yukarı 1,5 kat daha fazla idi…