NOBIMAT 400 MG FILM KAPLI TABLET, 30 ADET

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit, pnömoni’, sinüzit, Yaygın olmayan: selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, influenza, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenteritis, sepsis Fungal enfeksiyon Hepatit B reaktivasyonu* Iyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) Tümör kanaması/tümör nekrozu* Bağışıklık sistemi hastalıkları Anafilaktik şok* Kan ve lenf sistemi hastalıkları Trombositemi, lenfopeni, kemik iliği depresyonu, eozinofili, dehidrasyon, gut, hiperürisemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremi aygın:.. hipoestezi Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, bellek bozukluğu, ` konjunktivit, göz kuruması, bulanık görme Y Im Göz tahrişi, göz ağrısı, orbita ödemi, sklera kanaması, retina ay8ın 0mayan. kanaması, blefarit, maküla ödemi Seyrek:. ma A : angina pektoris, perikardiyal efüzyon potansiyon, Raynaud fenomeni Seyrek: kan ama ` reflü, kabızlık, ağız kuruması, gastrit Stomatit, ağız ülserasyonu, gastrointestinal kanama’, Yaygın olmayan: geğirme, melena, özofajit, asit, gastrik ülser, kan kusma, dudak iltihabı, disfaji, pankreatit divertikülit*, gastrik antral vasküler ektazi (GAVE)* Yaygın: l. 1şığa duyarlılık reaksiyonu Püstüler döküntü, kontüzyon, terlemede artış, ürtiker, ekimoz,. çürük eğiliminde artış, hipotrikoz, deride hipopigmentasyon, Yaygın olmayan. eksfoliyatif dermatit, tırnak kırılması, folikülit, peteşiler, psoriazis, purpura, deride hiperpigmentasyon, büllöz erupsiyonlar, pannikülit’ Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet’s hastalığı), tırnakta renk Seyrek: kaybı, anjiyonörotik ödem, veziküler döküntü, eritem multiform, lökositoklastik vaskülit, Stevens-Johnson sendromu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP), pemfigus* Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (el-ayak sendromu)*, Bilinmiyor: likenoid keratoz*, liken planuz*, toksik epidermal nekroliz*, eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç döküntüsü (DRESS sendromu)*, psödoporfiri*. Kas spazmları ve krampları, miyalji dahil kas-iskelet ağrısı”, Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, düzensiz memelerde büyüme, skrotum ödemi Kanda kreatinin düzeyinin yükselmesi, kandaki kreatin fosfokinaz Yaygın olmayan: düzeyinin yükselmesi, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyinin yükselmesi, kanda alkalin fosfataz düzeyinin yükselmesi Kanda amilaz düzeyinin yükselmesi * Bu tür reaksiyonlar, esas olarak ile edinilen pazarlama sonrası deneyimlerden rapor edilmiştir. Bu veriler, spontan vaka raporlarının yanı sıra devam eden çalışmalardan alınan ciddi advers olayları, genişletilmiş erişim programlarını, klinik farmakoloji çalışmalarını ve onaylanmamış endikasyonlarda keşif çalışmalarını içermektedir. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya imatinib maruziyetiyle nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. ! Transforme KML hastalarında ve GIST hastalarında en sık pnömoni bildirilmiştir. ? GIST hastalarında en sık baş ağrısı görülmüştür. ^ Bir hasta yılı esasında, konjestif kalp yetmezliği de dahil olmak üzere kardiyak olaylar transforme KML hastalarında kronik KML hastalarından daha sık gözlemlenmiştir. * GIST hastalarında en sık kızarma görülmüştür; GIST ve transforme KML (KML-AF ve KML-BK) hastalarında en sık görülen ise kanamadır (hematom, hemoraji). ` Plevral efüzyon GIST hastalarında ve transforme KML (KML AF ve KML BK) hastalarında kronik KML hastalarından daha yaygın olarak bildirilmiştir. %7 Abdominal ağrı ve gastrointestinal kanama en sık GIST hastalarında görülmüştür. ʻ Bazı ölümcül hepatik yetmezlik ve hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir. Pazarlama sonrasında, imatinib ile tedavi sırasında veya bırakılmasından sonra muskuloskeletal ağrı gözlenmiştir. 10KML hastalarında kas iskelet ağrısı ve ilişkili olaylar GIST hastalarından çok daha sık gözlemlenmiştir. 1l fleri evrede hastalığı, ağır enfeksiyonları, şiddetli nötropenisi ve diğer ciddi eşlik eden rahatsızlıkları olan hastalarda fatal vakalar bildirilmiştir. 2 Eritema nodosum dahil Laboratuvar testi anormallikleri Hematoloji KML’de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler, tüm çalışmaların devamlı bir bulgusu olmuş, > 750 mg gibi daha yüksek dozlarda daha sık oldukları düşünülmüştür (faz I çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı net bir şekilde hastalığın evresine de bağlı olmuş, 3. veya 4. derece nötropenilerin (ANC < 1.0 x) ve trombositopenilerin (trombosit sayısı < 50 x) sıklığı, kronik faz KML’de yeni tanı almış hastalarla karşılaştırıldığında (%16,7 nötropeni ve %8,9 trombositopeni) blast krizi ve akselere fazda 4 lia 6 kat daha yüksek (nötropeni vetrombositopeni için sırasıyla % 59-64 ve % 44-63) bulunmuştur. Yeni tanı konulmuş olan kronik faz KML vakalarında evre 4 nötropeni (ANC < 0,5x) ve trombositopeni (trombosit sayısı < 10x109/1), sırasıyla yalnızca % 3,6 ve < %1 oranında görülmüştür. Nötropenik ve trombositopenik epizodların medyan süresi, genellikle sırasıyla 2 ve 3. haftalar arasında ve 3 ve 4. haftalar arasında yer almıştır. Bu olaylar, genellikle ile tedavinin dozu azaltılarak ya da tedavi kesilerek kontrol edilebilir, ancak bazı nadir vakalarda kalıcı olarak tedavinin bırakılmasına neden olabilir. Pediyatrik KML hastalarında en sık gözlenen toksisiteler; nötropeni, trombositopeni ve anemi dahil olmak üzere 3 ya da 4. derece sitopeniler olmuştur. Bunlar genellikle tedavinin ilk birkaç ayı içerisinde ortaya çıkmaktadır. Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GIST bulunan hastalarda yapılan çalışmada, sırasıyla hastaların % 5,4 ve % 0,7’sinde evre 3 ve 4 anemi bildirilmiştir ve bu durum en azından bazı hastalarda gastrointestinal ya da intra-tümöral kanamayla ilişkili olabilir. Sırasıyla hastaların % 7,5 ve %2,7’sinde evre 3 ve 4 nötropeni ve hastaların % 0,7’sinde evre 3 trombositopeni görülmüştür. Hiçbir hastada evre 4 trombositopeni gelişmemiştir. Özellikle tedavinin ilk 6 haftasında beyaz kan hücresi (WBC) ve nötrofil sayılarında azalmalar ortaya çıkmış, bu değerler daha sonra nispeten sabit kalmıştır. Biyokimya KML hastalarında transaminazlarda ya da bilirubinde ciddi artışlar olmuştur ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (bu epizodların ortalama süresi yaklaşık 1 hafta olmuştur) kontrol altına alınmıştır. KML hastaların % 1l’inden azında karaciğer laboratuar anormallikleri nedeniyle et davi sürekli olarak kesilmiştir. GIST hastalarının (çalışma B2222) %6.8’inde 3. veya 4 v. re SGPT (serum glutamik piruvik transferaz); %4.8’inde 3. veya 4. ve re SGOT (serum glutamik oksaloasetik transferaz) yükselmeleri kaydedilmiş; bilirübind üzeyi yükselen hastaların oranı %3’ün altında kalmıştır. Sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaciğer yetmezliği olguları söz konusu olmuştur; yüksek doz parasetamol kullanan bir hasta dahil olmak üzere bunların bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Seçili advers reaksiyonların tanımlanması Hepatit B reaktivasyonu BCR-ABL TKI’lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda, karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ortaya çıkmıştır.

Başka ilaçlarla birlikte uygulandığında, ilaç etkileşimleri görülme potansiyeli bulunmaktadır. Proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, belirli makrolitler, dar terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratları (örn. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) veya varfarin ve diğer kumarin türevleri ile birlikte verildiğinde dikkatli olunmalıdır. İmatinib ve CYP3A4 enzimini indükleyen tıbbi ürünlerin (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya Hypericum perforatum) birlikte eşzamanlı kullanımı, mamziyetini önemli ölçüde azaltarak terapötik başarısızlık riskini artırabilir. Bu nedenle kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin ve imatinibin birlikte eşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır. Hipotiroidizm: tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı yapılan tiroidektomi hastalarında klinik hipotiroidizm olguları bildirilmiştir. Bu tür hastalarda tiroid stimule edici hormon (TSH) düzeyleri yakından izlenmelidir. Hepatotoksisite: temel olarak karaciğerde metabolize olur ve atılımın yalnızca %13’ü böbrekler aracılığıyladır. Karaciğer disfonksiyonu (hafif, orta ve şiddetli) olan hastalarda, periferik kan sayımları ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir. GIST hastalarında karaciğer yetmezliğine sebebiyet verebilecek karaciğer metaztazları görülmesi olasıdır. İmatinib ile karaciğer yetmezliği ve hepatik nekroz dahil karaciğer hasarı vakaları gözlenmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi rejimleri ile kombine edildiğinde, ciddi hepatik reaksiyonlarda bir artış bildirilmiştir. İmatinibin karaciğer fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen kemoterapi rejimleriyle kombine edildiği durumlarda karaciğer fonksiyonu dikkatle izlenmelidir. Sıvı retansiyonu: alan yeni tanı konulmuş KML hastalarının yaklaşık % 2,5’inde ciddi sıvı retansiyonu (plevral efüzyon, ödem, pulmoner ödem, assit, yüzeysel ödem) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu nedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir. Beklenmedik, ani bir kilo artışı dikkatli araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destek tedavisi uygulanmalı ve terapötik önlemler alınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda ve daha önceden kardiyak hastalık hikayesi bulunanlarda bu olayların insidanslarının arttığı saptanmıştır. Bu nedenle kardiyak disfonksiyonu olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Kalp hastalığı olan hastalar: Kalp hastalığı, kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan veya böbrek yetmezliği hikayesi olan hastalar dikkatlice takip edilmeli, kalp veya böbrek yetmezliğini düşündüren belirti ve semptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Miyokardiyum içinde hipereozinofili sendromu (HES) hücrelerinin okült infiltrasyon görüldüğü hastalarda izole kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyonu olguları, imatinib tedavisine başlanmasıyla beraber oluşan HES hücre degranülasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bu durumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyen önlemler alarak ve imatinib tedavisini geçici olarak durdurarak geri dönüşebileceği bildirilmiştir. İmatinib ile yaygın olmayan kardiyak yan etkiler bildirildiği için, HES/CEL (kronik eozinofilik lösemi) popülasyonunda tedavisine başlamadan önce dikkatli bir yarar/zarar (risk) değerlendirmesi yapılmalıdır. PDFGR gen yeniden düzenlemeleri ile miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıklar (MDS/MPD) ve sistemik mastositoz yüksek eozinofil düzeyleri ile ilişkili olabilir. Bu nedenle, eozinofil düzeylerinin yüksek olduğu MDS/MPD hastalarında, sistemik mastositoz (SM) hastalarında ve HES/CEL hastalarında imatinib uygulanmadan önce kardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirme yapılmalı, ekokardiyografik inceleme yapılmalı ve serum troponin düzeyleri ölçülmelidir. Bunlardan birinde anormallik tespit edilirse, kardiyoloji uzmanı ile beraber takip edilmeli ve tedavi başlangıcında imatinible birlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozunda sistemik steroid kullanılması düşünülmelidir. Gastrointestinal kanama: Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GIST’li hastalarda yürütülen bir çalışmada gerek gastrointestinal gerekse tümör içi hemorajiler bildirilmiştir. Eldeki verilere dayanılarak, GIST’li hastaları her iki hemoraji tipi açısından daha yüksek risk altına sokan herhangi bir predispozan faktör tanımlanmamıştır (örn. tümör büyüklüğü, tümör yeri, pıhtılaşma bozuklukları). Vaskülarite artışı ve kanamaya yatkınlıkta artış, GIST’in doğasında yer aldığından ve hastalığın klinik seyrinin parçası olduğundan, tüm hastalarda hemoraji izlemi ve kontrolüne yönelik standart uygulamalar ve prosedürler uygulanmalıdır. Ayrıca, KML, ALL ve diğer hastalıkları olan hastalarda pazarlama sonrası deneyimde nadir bir gastrointestinal hemoraji nedeni olarak gastrik antral vasküler ektazi (GAVE) bildirilmiştir. Gerektiğinde, tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Tümör lizis sendromu: Tümör lizis sendromu (TLS) meydana gelme olasılığı nedeniyle, başlatılmadan önce klinik açıdan anlamlı dehidrasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asit düzeylerinin tedavisi önerilmektedir. Hepatit B reaktivasyonu: Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veya ölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanır. tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBV enfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğer hastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. ile tedaviye ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ay boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir. Fototoksisite: tedavisi ile ilişkili fototoksisite riski nedeniyle doğrudan güneş ışığına maruziyetten kaçınılmalı ya da maruziyet en aza indirilmelidir. Hastalara, koruyucu kıyafetler ya da yüksek güneş koruma faktörüne (SPF) sahip güneş kremlerinin kullanımı gibi önlemler almaları söylenmelidir. Trombotik mikroanjiyopati: BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri (TKI’lar), için bireysel vaka raporları dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile ilişkilendirilmiştir. Eğer alan bir hastada TMA ile ilişkili laboratuar ya da klinik bulgular meydana gelirse, tedavi bırakılmalı ve ADAMTSI13 aktivitesi ve anti-ADAMTS13-antikorunun belirlenmesi dahil olmak üzere TMA için kapsamlı bir değerlendirme yapılmalıdır. Eğer düşük ADAMTSI13 aktivitesi ile birlikte anti-ADAMTS13-antikoru yükselmişse, tedavisi yeniden başlatılmamalıdır. Laboratuvar testleri: ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımları yapılmalıdır. KML hastalarında tedavisine, nötropeni ya da trombositopeni eşlik etmiştir. Bununla birlikte, bu sitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağlıdır ve kronik fazda KML bulunan hastalarla karşılaştırıldığında, hızlanmış fazda KML ya da blast krizinde bulunan hastalarda daha sık olmaktadır.. Pozoloji ve uygulama şekli bölümünde önerildiği gibi tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir. alan hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalen fosfataz) düzenli olarak takip edilmelidir. Böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda, imatinib plazma maruziyetinin, böbrek fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu görülmektedir; bunun olası nedeni imatinibe bağlanan bir protein olan alfa-asit glikoproteinin (AGP) plazma düzeylerinin bu hastalarda daha yüksek olmasıdır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda en düşük başlangıç dozu verilmelidir. Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Doz, tolere edilmiyorsa azaltılabilir. Uzun süreli imatinib ile tedavi, böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı azalma ile ilişkili olabilir. Bu nedenle imatinib tedavisine başlanmadan önce böbrek fonksiyonu değerlendirilmeli ve tedavi sırasında yakından izlenmeli, böbrek fonksiyon bozukluğu açısından risk faktörleri gösteren hastalara özellikle dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyon bozukluğu gözlenirse, standart tedavi kılavuzları uyarınca uygun yönetim ve tedavi reçete edilmelidir. Pediyatrik popülasyon Imatinib alan çocuklarda ve ergenlik öncesi çocuklarda görülen büyüme geriliğine ilişkin vaka raporları alınmıştır. KML pediatrik popülasyonundaki gözlemsel bir çalışmada iki küçük alt kümede pubertal durum veya cinsiyet fark etmeksizin medyan boy standart sapma skorlarında 12 ve 24 ay sonra istatistiksel olarak anlamlı (fakat klinik anlamlılığı belirsiz) bir azalma bildirilmiştir. İmatinib tedavisi görmekte olan çocuklarda büyümenin yakından izlenmesi önerilir.