NEXVIAZYME 100 MG İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ HAZIRLAMADA KULLANILACAK KONSANTRE İÇIN TOZ, 1 ADET

Anafilaksiyi de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları ile tedavi edilen hastalarda anafilaksi dahil yaşamı tehdit eden aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. uygulamasından önce özellikle kardiyak hipertrofisi olan hastalar ve önemli derecede solunum yetmezliği olan hastalar için kardiyopulmoner resüsitasyon ekipmanı dahil olmak üzere uygun tıbbi destek önlemleri hazır bulundurulmalıdır. Eğer şiddetli bir aşırı duyarlılık reaksiyonu (anafilaksi dahil) meydana gelirse, uygulaması derhal durdurulmalı ve uygun tıbbi tedaviye başlanmalıdır. Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonunu (anafilaksi dahil) takiben yeniden uygulanmasının riskleri ve yararları göz önünde bulundurulmalıdır. Bazı hastalara önerilen dozdan daha düşük bir dozda daha yavaş infüzyon hızları kullanılarak yeniden tedavi uygulanmıştır. Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonu yaşayan hastalarda, karşı bir duyarsızlaştırma prosedürü düşünülebilir. yeniden uygulanmasına karar verilirse, son derece dikkatli olunmalı ve uygun resüsitasyon önlemleri mevcut olmalıdır. Hasta infüzyonu tolere ettiğinde, onaylanan doza ulaşmak için doz artırılabilir. Eğer hafif veya orta derece bir aşırı duyarlılık reaksiyonu meydana gelirse, infüzyon hızı yavaşlatılabilir veya infüzyon geçici olarak durdurulabilir. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar Klinik çalışmalarda, infüzyonla ilişkili reaksiyonların infüzyonu sırasında ve/veya sonrasındaki birkaç saat içinde herhangi bir zamanda meydana geldiği ve daha yüksek infüzyon hızlarında meydana gelme olasılığının daha yüksek olduğu bildirilmiştir. infüzyonu sırasında altta yatan akut bir hastalığı olan hastaların, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar için daha büyük risk taşıdığı gözlenmiştir. İlerlemiş Pompe hastalığı olan hastalarda, kalp ve solunum fonksiyonlarında bozulma olabilir ve bu da onları infüzyonla ilişkili reaksiyonlardan kaynaklanan ciddi komplikasyon riskine yatkın hale getirebilir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyon riskini azaltmak için uygulamasından önce antihistaminikler, ateş düşürücüler ve/veya kortikosteroidler verilebilir. Bununla birlikte, ön tedaviyi aldıktan sonra da hastalarda infüzyonla ilişkili reaksiyonlar hala ortaya çıkabilir. Şiddetli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar meydana gelirse, derhal kesilmesi, uygun tıbbi tedavinin başlatılması düşünülmelidir. Şiddetli infüzyonla ilişkili reaksiyonların ardından yeniden uygulanmasının yararları ve risklerini göz önünde bulundurulmalıdır. Bazı hastalara önerilen dozdan daha düşük bir dozda daha yavaş infüzyon hızları kullanılarak yeniden tedavi uygulanmıştır. Hasta infüzyonu tolere ederse, onaylanmış önerilen doza ulaşmak için doz artırılabilir. Ön tedaviden bağımsız olarak hafif veya orta derece infüzyonla ilişkili reaksiyonlar meydana gelirse, infüzyon hızının azaltılması veya infüzyonun geçici olarak durdurulması semptomları iyileştirebilir. İmmünojenisite Tedaviyle ortaya çıkan anti-ilaç antikorları hem daha önce tedavi görmemiş (%95) hem de daha önce tedavi görmüş hastalarda (%49) bildirilmiştir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar ve aşırı duyarlılık reaksiyonları, anti-ilaç antikorlarının gelişmesinden bağımsız olarak ortaya çıkabilir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonların ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının çoğu hafif veya orta şiddetli ve standart klinik uygulamalarla yönetilebilir. Klinik çalışmalarda, anti-ilaç antikorlarının gelişimi klinik etkililiği etkilememiştir. Hasta tedaviye yanıt vermezse anti-ilaç antikor testi düşünülebilir. Daha önce alglukosidaz alfaya karşı anafilaktik reaksiyonları olan veya alerjik reaksiyon riski olan hastalarda IgG ve IgE anti-ilaç antikor dahil olmak üzere advers olaya dayalı immünolojik testler düşünülebilir. Duyarlı hastalarda akut kardiyorespiratuar yetmezlik riski Aşırı sıvı hacmi yüklemesine duyarlı olan veya altta yatan akut solunum yolu hastalığı olan veya sıvı kısıtlamasının endike olduğu kardiyak ve/veya solunum fonksiyon bozukluğu olan hastalara uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar, infüzyon sırasında kardiyak veya solunum durumlarında ciddi alevlenme riski altında olabilir. infüzyonu sırasında uygun tıbbi destek ve izleme önlemleri hazır olmalıdır ve bazı hastalar, hastanın bireysel ihtiyaçlarına göre daha uzun gözlem sürelerine ihtiyaç duyabilir. Santral venöz kateter yerleştirilmesi için genel anestezi sırasında kardiyak aritmi ve ani ölüm Kardiyak hipertrofisi olan erken başlangıçlı pompe hastalarında santral venöz kateter yerleştirilmesi veya diğer cerrahi prosedürler için genel anestezi uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Kardiyak arrest veya ölümle sonuçlanan veya kardiyak resüsitasyon veya defibrilasyon gerektiren ventriküler fibrilasyon, ventriküler taşikardi ve bradikardi dahil olmak üzere kardiyak aritmi, kardiyak hipertrofisi olan erken başlangıçlı pompe hastalarında genel anestezi kullanımıyla ilişkilendirilmiştir. Takip edilebilirlik Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak amacıyla uygulanan ürünün adı ve seri numarası net bir şekilde kaydedilmelidir.

Birleştirilmiş güvenlilik popülasyonda en sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı, ishal, bulantı, yorgunluk, artralji, miyalji, baş dönmesi, raş, kusma, ateş, abdominal ağrı, kaşıntı, eritem, üst abdominal ağrı, titreme, öksürük, ürtiker, nefes darlığı, hipertansiyon ve hipotansiyon olmuştur. Klinik çalışmaların birleştirilmiş güvenlilik analizinde ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen advers reaksiyonlar aşağıda listelenmektedir. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmıştır:. Küçük hasta popülasyonu nedeniyle, 2 hastada bildirilen bir advers reaksiyon yaygın olarak sınıflandırılmıştır. Her bir sıklık grubu içinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Yaygın olmayan: Konjonktivit Bağışıklık sistemi hastalıkları: Çok yaygın: Hipersensitivite Yaygın: Anafilaksi Sinir sistemi hastalıkları: Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, tremor Yaygın olmayan: Parestezi, uyku hali Göz Hastalıkları: Yaygın: Okuler hiperemi Yaygın olmayan: Konjonktival hiperemi, gözde kaşıntı, göz yaşında artış Kardiyak hastalıkları Yaygın olmayan: Taşikardi, ventriküler ekstrasistol Vasküler hastalıkları Yaygın: Hipertansiyon Yaygın olmayan: Kızarma, hipotansiyon Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Yaygın: Öksürük, dispne Yaygın olmayan: Taşipne, larenks ödemi, solunum zorluğu, boğazda tahriş Gastrointestinal hastalıklar: Yaygın: Bulantı, diyare, kusma, dudak şişmesi, dilde şişme Yaygın olmayan: Abdominal ağrı, oral hipoestezi, oral parestezi, disfaji, dispepsi Deri ve derialtı doku hastalıkları: Yaygın: Prurit, raş, ürtiker, eritem, Palmer eritem, Yaygın olmayan: Anjiyoödem, hiperhidroz Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları: Yaygın: Kas krampları, miyalji Yaygın olmayan: Ekstremitede ağrı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Yorgunluk, titreme, göğüste rahatsızlık, ağrı, influenza benzeri hastalık, infüzyon yerinde ağrı, Yaygın olmayan: Yüzde ağrı, hipertermi, infüzyon bölgesinde ekstravazasyon, infüzyon bölgesinde eklem ağrısı, infüzyon bölgesinde raş, infüzyon bölgesinde reaksiyon, infüzyon bölgesinde ürtiker, lokalize ödem, periferal şişme, pireksi, asteni Araştırmalar Yaygın: Kan basıncında artış, oksijen satürasyonunda azalma Yaygın Olmayan: Vücut ısısında artış, kalp atış hızında artış, anormal nefes alma, kompleman faktörde artış, bağışıklık kompleks seviyesinde artış Yukarıdaki liste alglukozidaz alfa’nın KÜB’üne dayalı olarak biyolojik olarak makul bir şekilde avalglukosiz alfa ile ilişkili olduğu düşünülen tedaviyle ilgili advers olayları içerir. Geç başlangıçlı pompe hastalığı klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyonlar Karşılaştırmalı bir çalışmada (Çalışma 1), 16 ila 78 yaş arasındaki 100 geç başlangıçlı Pompe hastalığı olan (enzim replasman tedavisi görmemiş) hasta, açık etiketli bir uzatma periyodunun izlediği 49 hafta boyunca iki haftada bir intravenöz infüzyon olarak uygulanan 20 mg/kg (n=51) veya 20 mg/kg alglukozidaz alfa (n=49) ile tedavi edilmiştir. 49 haftalık çift kör aktif kontrollü dönemde, ile tedavi edilen 1 (%2) hastada ve alglukozidaz alfa ile tedavi edilen 3 (%6) hastada ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir. ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı, yorgunluk, ishal, bulantı, artralji, baş dönmesi, kas ağrısı, kaşıntı, kusma, nefes darlığı, eritem, parestezi ve ürtiker olmuştur. ile tedavi edilen hastaların 13'ünde (%25) infüzyon ile ilişkili reaksiyon bildirilmiştir. ile tedavi edilen birden fazla hastada bildirilen infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar hafif ila orta şiddette olmuş ve baş ağrısı, ishal, kaşıntı, ürtiker ve döküntüyü içermiştir. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonların hiçbiri şiddetli olmamıştır. Alglukozidaz alfa ile tedavi edilen 16 (%33) hastada infüzyon ile ilişkili reaksiyon bildirilmiştir. Alglukozidaz alfa ile tedavi edilen birden fazla hastada bildirilen infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar hafif ila şiddetli olmuş ve baş dönmesi, kızarma, nefes darlığı, bulantı, kaşıntı, raş, eritem, titreme ve sıcak basmasını içermiştir. Alglukozidaz alfa ile tedavi edilen iki hastada şiddetli infüzyon ile ilişkili reaksiyon bildirilmiştir. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı Aşırı duyarlılık reaksiyonları Havuzlanmış bir güvenlilik analizinde, (%43,5) hasta aşırı duyarlılık reaksiyonları yaşamıştır; bunlar arasında şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları raporlanan (%4,3) hasta ve anafilaksi yaşayan (%1,4) hasta bulunmaktadır. Aşırı duyarlılık reaksiyonlarından bazılarının IgE aracılı olduğu tespit edilmiştir. Anafilaksi semptomları arasında solunum güçlüğü, göğüste basınç hissi, genel kızarma, öksürük, baş dönmesi, bulantı, avuç içlerinde kızarıklık, alt dudakta şişme, nefes seslerinde azalma, ayaklarda kızarıklık, dilde şişme, avuç içi ve ayaklarda kaşıntı ve oksijen desatürasyonu yer almıştır. Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonlarının semptomları arasında solunum yetmezliği, solunum güçlüğü ve döküntü yer almıştır. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar Havuzlanmış bir güvenlilik analizinde, klinik çalışmalarda avalglukosidaz alfa ile tedavi edilen hastaların yaklaşık (%30,4) RTI'ler bildirilmiştir. Hastaların (%2,2) göğüste rahatsızlık hissi, bulantı ve kan basıncında artış gibi şiddetli IAR'ler bildirilmiştir. Birden fazla hastada titreme, öksürük, diyare, eritem, yorgunluk, baş ağrısı, influenza benzeri hastalık, bulantı, oküler hiperemi, ekstremitelerde ağrı, prurit, döküntü, eritematöz döküntü, taşikardi, ürtiker, kusma, göğüste rahatsızlık, baş dönmesi, hiperhidroz, dudaklarda şişme, oksijen satürasyonunda azalma, ağrı, palmar eritem, dilin şişmesi ve tremor içeren IAR'ler bildirilmiştir. IAR'lerin çoğunluğu hafif ila orta düzey olarak değerlendirilmiştir. Karşılaştırmalı EFC14028/COMET çalışmasında, avalglukosidaz alfa grubunda daha az LOPD hastası, alglukosidaz alfa grubuna kıyasla en az 1 IAR bildirmiştir. Avalglukosidaz alfa grubundaki hastalarda şiddetli IAR'ler bildirilmemiştir ve alglukosidaz alfa grubundaki 2 hastada (baş dönmesi, görme bozukluğu, hipotansiyon, dispne, soğuk terleme ve titreme) bildirilmiştir. Avalglukosidaz alfa grubunda en sık bildirilen TEAE'ler (2 hastanın üzerinde) prurit (%7,8) ve ürtiker (%5,9) iken, alglukosidaz alfa grubunda bulantı (%8,2), prurit (%8,2) ve kızarma (%6,1) olmuştur. 7 hastada (%13,7) bildirilen IAR'lerin çoğunluğu avalglukosidaz alfa grubunda hafif düzeydedir ve alglukosidaz alfa grubunda 10 (%20,4) hastada görülmüştür. İmmunojenisite ile tedavi edilen Pompe hastalığı olan hastalarda avalglukosidaz alfaya karşı ADA yanıtının insidansı Tablo 1'de gösterilmiştir. Serokonversiyona kadar geçen medyan süre 8,3 haftadır. Daha önce tedavi görmemiş yetişkin hastalarda, IAR oluşumu hem ADA pozitif hem de ADA negatif hastalarda gözlemlenmiştir. Daha yüksek IgG ADA titreleri ile IAR ve aşırı duyarlılık insidansında artış gözlemlenmiştir. Daha önce tedavi görmemiş hastalarda, ADA titrelerinin artmasıyla birlikte IAR insidansında da bir artış eğilimi gözlemlenmiştir; IAR'lerin en yüksek insidansı (%61,5), 1.600-6.400 arasında orta ADA titresine sahip hastalarda %17,2'lik insidans, 100-800 arasında düşük ADA titresi olanlarda %7,1'lik insidans ve ADA negatif olanlarda %33,3 insidansa kıyasla, 12.800 ve üzerindeki yüksek ADA pik titresi aralığında bildirilmiştir. Enzim replasman tedavisi (ERT) deneyimi olan yetişkin hastalarda, tedaviyle ortaya çıkan ADA'yı geliştiren hastalarda IAR ve aşırı duyarlılığın oluşumu, ADA negatif olan hastalara göre daha yüksekti. Daha önce tedavi görmemiş bir hasta ve tedavi deneyimi olan 1 hastada anafilaksi gelişmiştir. ADA pozitif ve negatif durumu olan pediyatrik hastalar arasında IAR'lerin oluşumu benzerdir. Pediyatrik hastalarda anafilaktik reaksiyon gelişmemiştir. EFC14028/COMET klinik çalışmasında 2 hasta, karşı gelişen Yüksek Kalıcı Antikor Titreleri (HSAT) bildirmiştir ancak bu, etkililik kaybıyla ilişkilendirilmemiştir. ADA çapraz reaktivite çalışmaları, hastaların çoğunluğunun alglukosidaz alfaya karşı çapraz reaktif antikorlar ürettiğini göstermiştir. 49. haftada 3 (%5,9) hastada özgü antikorlar tespit edilmiştir. ADA etkililik ölçümlerini etkilemezken, öncelikle yüksek titreli hastalarda farmakokinetik ve farmakodinamik üzerinde sınırlı etkiler gözlemlenmiştir. Tablo 1 Pompe hastalığı olan hastalarda anti-avalglukozidaz alfa antikorlarının insidansı Alglukosidaz alfa Daha önce tedavi görmemiş hastalar Avalglukosidaz alfa ADAa Tedavi deneyimi olan hastalarb Avalglukosidaz alfa ADA Primer analiz periyodunda -Alglukosidaz alfa ADA Yetişkinler Pediyatrik Yetişkinler Pediyatrik İki haftada bir 20 mg/kg İki haftada bir 20 mg/kg İki haftada bir 20 mg/kg İki haftada bir 40 mg/kg İki haftada bir 20 mg/kg İki haftada bir 20 mg/kg — Her hafta 40 mg/kg (N=61) N (N=55) N (N=6) N (N=10) N (N=48) N (N=6) N Başlangıçta ADA Tedaviyle ortaya çıkan ADA Nötralize edici antikor Her iki NAb türü NDc ND c Enzim aktivitesinin inhibisyonu, yalnızca Enzim alımının inhibisyonu, yalnızca a Bir pediatrik hastayı içermektedir. bTedavi deneyimi olan hastalar, klinik çalışma öncesinde veya sırasında yetişkin hastalar için 0,9-9,9 yıl ve pediyatrik hastalar için 0,5-11,7 yıl aralığında alglukosidaz alfa tedavisi almıştır. c Belirlenmemiştir. Pediyatrik popülasyon Pediatrik popülasyonda (1-12 yaş arası (ortalama yaş 6,8) IOPD’li 19 pediatrik hasta ve LOPD’li 16 yaşında bir pediatrik hasta) yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers ilaç reaksiyonları yetişkinlerde bildirilenlere benzerdir.