NERLYNX 40 MG FILM KAPLI TABLET, 180 ADET

Herhangi bir dereceden en sık görülen advers reaksiyonlar ishal (% 93.6), bulantı (% 42.5), yorgunluk (% 27.3), kusma (% 26.8), karın ağrısı (% 22.7), döküntü (% 15.4), iştah azalması (13.7 %), üst karın ağrısı (% 13.2), stomatit (% 11.2) ve kas spazmlarıdır (% 10.0). En yaygın Derece advers reaksiyonlar ishal (Derece 3 % 36.9 ve Derece 4 % 0.2) ve kusma (Derece 3 % 3.4 ve Derece 4 % 0.1) olmuştur. Ciddi olarak bildirilen advers reaksiyonlara ishal (% 1.9), kusma (% 1.3), dehidratasyon (%1.1), bulantı (% 0.5), alanin aminotransferaz artışı (% 0.4), aspartat aminotransferaz artışı (% 0.4), karın ağrısı (% 0.3), yorgunluk (% 0.3) ve iştah azalması (% 0.2) dahildir. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Aşağıdaki tablo, 1.710 hastadan toplanan verilerin değerlendirilmesine dayanarak, neratinib ile gözlemlenen advers reaksiyonları listelemektedir. Sıklığın sınıflandırılması için MedDRA sıklık kuralı ve sistem organ sınıfı veri tabanı kullanılmıştır: Her bir sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulur. Tablo 5: Monoterapi meme kanseri çalışmalarında kaynaklanan advers ilaç reaksiyonları Sistem Organ Sınıfı Sıklık Advers İlaç Reaksiyonu Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın İdrar yolu enfeksiyonu Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın İştah azalması Yaygın Dehidratasyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın Burun kanaması Gastointestinal hastalıklar Çok yaygın İshal, kusma, bulantı, karın ağrısı, üst karın ağrısı ve stomatit Yaygın Karında şişkinlik, ağız kuruluğu ve dispepsi Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın Alanin aminotransferaz artışı ve aspartat aminotransferaz artışı Yaygın olmayan Kanda bilirubin artışı Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Çok yaygın Döküntü 2 Yaygın Tırnak bozuklukları, cilt çatlakları ve cilt kuruluğu Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları Çok yaygın Kas spazmları Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın Kanda kreatinin artışı Yaygın olmayan Böbrek yetmezliği Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin durumlar Çok yaygın Yorgunluk Araştırmalar Yaygın Kiloda kaybı 1Stomatit, aftöz stomatit, ağız ülseri, oral mukozal kabarcıklanma ve mukozal inflamasyonu içerir. 2Döküntü, eritemli döküntü, foliküler döküntü, genel döküntü, kaşıntılı döküntü ve püstüler döküntüyü içerir. 3Tırnak bozukluğu, paronişi, onikoklazi ve tırnakta renk değişikliğini içerir. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı İshal Loperamid profilaksisi olmaksızın monoterapisi ile tedavi edilen 1.660 hastanın % 94.6’sında en az 1 ishal epizodu görülmüştür. NERLYX hastalarının % 37.5’inde 3. derece ishal bildirilmiştir. Hastaların % 0.2’sinde 4. derece olarak sınıflandırılan ishal vardır. İshal, ile tedavi edilen hastaların % 1.9’unda hastaneye yatışa neden olmuştur. İshal genellikle ilk ayda meydana gelmiştir, hastaların % 83.6’sı bu toksisiteyi ilk hafta, % 46.9’u ikinci hafta, % 40.2’si üçüncü hafta ve % 43.2’si dördüncü haftada rapor etmiştir (ilk başlangıca kadar geçen medyan süre 2 gündür). Herhangi bir dereceli ishalin tek bir epizodunun medyan süresi 2 gün olmuştur. Herhangi bir dereceli ishalin medyan kümülatif süresi 59 gün ve 3. derece ishalin medyan kümülatif süresi 5 gün olmuştur. İshal aynı zamanda tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyon olmuştur; loperamid profilaksisi olmaksızın ile tedavi edilen hastaların % 14.4’ü ishal nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. ile tedavi edilen hastaların % 24.7’sinde doz azaltılması gerçekleştirilmiştir. Döküntü monoterapi grubunda, hastaların % 16.7’si döküntü yaşamıştır. 1. derece ve 2. derece görülme sıklığı sırasıyla % 13.3 ve % 2.9’dur; ile tedavi edilen hastaların % 0.4’ünde 3. derece döküntü meydana gelmiştir. Tırnak bozuklukları monoterapi grubunda, hastaların % 7.8’i tırnak bozuklukları yaşamıştır. 1. derece ve 2. derece’nin insidansı sırasıyla % 6.2 ve % 1.4 olmuştur. NERLYX ile tedavi edilen hastalardan 3. derece tırnak bozukluğu yaşayan hasta oranı % 0.2 olmuştur. Hem döküntü hem de tırnak bozuklukları, ile tedavi edilen hastaların % 0.6’sında tedavinin kesilmesine neden olmuştur. Hepatotoksisite Pivotal faz III çalışması ExteNET’te hepatik ile ilişkili advers reaksiyonlar; başlıca alanin aminotransferazın (ALT) artışı (% 8.5’e karşı % 3.2), aspartat aminotransferaz (AST) artışı (% 7.4’e karşı % 3.3) ve kanda alkalin fosfataz artışı (% 2.1’e karşı % 1.1) nedeniyle, plasebo koluna kıyasla kolunda daha sık rapor edilmiştir. (% 12,4'e karşı% 6,6). 3. derece advers reaksiyonlar ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 1.5 ve % 0.5 ve 4. derece advers reaksiyonlar ise % 0.2 ve % 0.1 oranında rapor edilmiştir. 3. derece ALT artışı, ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 1.1 ve % 0.2’sinde ve 4. derece ALT artışı ise % 0.2 ve % 0.0’ında rapor edilmiştir. 3. derece AST artışı, ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 0.5 ve % 0.3’ünde ve 4. derece AST artışı ise % 0.2 ve % 0.0’ında rapor edilmiştir. Hiçbir 3. derece veya 3. derece kanda bilirubin artışı advers reaksiyonu meydana gelmemiştir. Diğer özel popülasyonlar Yaşlı hastalar Pivotal faz III çalışması ExteNET’te, kolunda ortalama yaş 52’dir; 1236 hasta 65 yaşından küçük, 172’si 65 yaş ve üzeri ve bunların 25’i ise 75 yaş veya üzeridir. 65 yaş ve üzeri grupta, 65 yaş altı gruba göre advers reaksiyonlar nedeniyle tedavi kesilme sıklığı daha yüksek olmuştur; kolunda, ilgili yüzdeler sırasıyla % 44.8 ve % 25.2’dir. Ciddi advers reaksiyonların insidansı kolunda ve plasebo kolunda sırasıyla % 7.0 ve % 5.7 (<65 yaş) ve % 9.9 ve % 8.1 (≥65 yaş) olmuştur. 65 ve üzeri yaş grubunda en sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar kusma (% 2.3), ishal (% 1.7), dehidratasyon (% 1.2) ve böbrek yetmezliğidir (% 1.2). Hastaneye yatışa yol açan tedaviyle ortaya çıkan advers reaksiyonlar, ve plasebo kolunda 65 yaşın altındaki grupta sırasıyla % 6.3’e karşı % 4.9 ve 65 ve üzeri yaş grubunda ise % 8.7’ye karşı % 8.1 olmuştur. Irk etkisi Pivotal faz III çalışması ExteNET, ile tedavi edilen Asyalı hastalarda Deri ve Deri Altı Dokusu Hastalıkları Sistem Organ Sınıfında (SOC) Tedaviyle Ortaya Çıkan Advers Olayların (TEAE) sıklığı Kafkas hastalara göre daha yüksek olmuştur (% 56.4’e karşı % 34.5); fakat plasebo hastalarında karşılaştırılabilir (% 24.9’a karşı % 22.8). monoterapisi ile tedavi edilen 1710 hastanın havuzlanmış güvenlilik verileri, Asyalı hastalarda (% 57.1) Kafkas hastalara (% 34.6) kıyasla daha yüksek bir dermatolojik toksisite insidansı göstermiştir. Havuzlanmış güvenlilik verileri analizinde, Asyalılarda Deri ve Deri Altı Hastalıkları SOC’sindeki TEAE’lerin çoğunluğu 1. derece (% 43.3) ve 2. derece (% 12.3) olmuştur; Kafkaslarda ise 1. derece ve 2. derece olayların insidansı sırasıyla % 25.6 ve % 7.8 olmuştur. 3. derece olayların sıklığı Asyalılar ve Kafkaslar arasında benzerdir (% 1.6’ya karşı % 1.0). Asyalı ve Kafkas alt grupları arasında MedDRA sistem organ sınıfı (SOC)’nda derideki ciddi advers reaksiyon sıklığı açısından bir fark yoktur. Asyalı hastalarda Kafkas hastalarına göre daha sık meydana gelen Deri SOC’sindeki en yaygın TEAE’ler döküntü (% 29.4’e karşı % 13.5), el-ayak sendromu (% 9.9’a karşı % 1.0) ve akneli dermatit (% 6.0’a karşı % 1.0).

İshal ile tedavi sırasında ishal rapor edilmiştir. İshal şiddetli olabilir ve dehidratasyon ile ilişkili olabilir. İshal ile tedavinin genellikle ilk veya ikinci haftasında ortaya çıkar ve tekrarlayabilir. Hastalara, ilk dozu ile birlikte ishal önleyici bir tıbbi ürün ile profilaktik tedavi başlatmaları ve tedavisinin ilk 1-2 ayı boyunca, günde 1-2 bağırsak hareketine titre edilerek ishal önleyici tıbbi ürünün düzenli dozunu sürdürmeleri konusunda talimat verilmelidir. Yaşlı hastalar Yaşlı hastalar (65 yaş ve üzeri), ishal komplikasyonu olabilecek böbrek yetmezliği ve dehidratasyon açısından daha yüksek risk altındadır ve bu hastalar dikkatle izlenmelidir. Belirli bir kronik gastrointestinal hastalığı olan hastalar Majör semptom olarak ishali olan belirli kronik bir gastrointestinal hastalığı olan hastalar pivotal çalışmaya dahil edilmemiştir ve dikkatle izlenmelidir. Böbrek yetmezliği Böbrek yetmezliği olan hastalar, ishal meydana gelmesi durumunda daha yüksek dehidratasyon komplikasyonları riski altındadır ve bu hastalar dikkatle izlenmelidir. Karaciğer yetmezliği ile tedavi edilen hastalarda hepatotoksisite rapor edilmiştir. Alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve toplam bilirubin dahil karaciğer fonksiyon testleri 1. hafta, ardından ilk 3 ay süreyle ayda bir ve daha sonra klinik olarak gerekli görülmesi durumunda veya tedavi sırasında 6 haftada bir izlenmelidir. Intravenöz sıvı tedavisi gerektiren 3. derece veya daha yüksek derece ishal veya yorgunluğun kötüleşmesi, bulantı, kusma, sarılık, sağ üst kadranda ağrı veya hassasiyet, ateş, döküntü veya eozinofili gibi hepatotoksisite bulgu veya semptomları yaşayan hastalar karaciğer fonksiyon testlerindeki değişiklikler açısından değerlendirilmelidir. Hepatotoksisite değerlendirmesi sırasında fraksiyonlara ayrılmış bilirubin ve protrombin zamanı verileri de toplanmalıdır. Sol ventriküler fonksiyon Sol ventriküler disfonksiyon, HER2 inhibisyonu ile ilişkilendirilmiştir. Normal sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (LVEF) alt sınırının altında olan veya belirli kardiyak geçmişi olan hastalarda çalışılmamıştır. Bilinen kardiyak risk faktörleri olan hastalarda, klinik olarak gerekli olduğu üzere, LVEF değerlendirmesi dahil olmak üzere kardiyak izleme gerçekleştirilir. Proton pompası inhibitörleri, H2-reseptör antagonistleri ve antiasitler Gastrointestinal pH’ı arttıran tedaviler neratinib absorpsiyonunu azaltabilir ve böylece sistemik maruziyeti azaltabilir. Bu nedenle proton pompa inhibitörleri (PPI'ler) ve H2 reseptör antagonistleri ile birlikte eş zamanlı uygulama tavsiye edilmez. H2-reseptör antagonistleri ve antiasitlerin olması durumunda uygulama yöntemi adapte edilmelidir Gebelik Neratinib gebe kadınlara uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Deri ve deri altı doku hastalıkları, deri ve deri altı doku hastalıkları ile ilişkilidir. Semptomatik deri ve deri altı doku hastalıkları olan hastalar dikkatle izlenmelidir. CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi Neratinibe maruziyet riskine artış nedeniyle, güçlü CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır. Eğer inhibitörden kaçınılamıyorsa, doz ayarlaması yapılmalıdır. ile tedavi sırasında greyfurt ve nar veya greyfurt suyu ve nar suyu kullanımından/tüketiminden kaçınılmalıdır Orta şiddette CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi Neratinib etkisini azaltacağından, orta şiddette CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi önerilmemektedir. P-gp substratları ile eşzamanlı tedavi Dar bir terapötik pencereye sahip terapötik ajanlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen ve absorpsiyonu gastrointestinal sistemdeki P-gp taşıyıcılarını içeren hastalar dikkatle izlenmelidir.

Herhangi bir dereceden en sık görülen advers reaksiyonlar ishal (% 93.6), bulantı (% 42.5), yorgunluk (% 27.3), kusma (% 26.8), karın ağrısı (% 22.7), döküntü (% 15.4), iştah azalması (13.7 %), üst karın ağrısı (% 13.2), stomatit (% 11.2) ve kas spazmlarıdır (% 10.0). En yaygın Derece advers reaksiyonlar ishal (Derece 3 % 36.9 ve Derece 4 % 0.2) ve kusma (Derece 3 % 3.4 ve Derece 4 % 0.1) olmuştur. Ciddi olarak bildirilen advers reaksiyonlara ishal (% 1.9), kusma (% 1.3), dehidratasyon (%1.1), bulantı (% 0.5), alanin aminotransferaz artışı (% 0.4), aspartat aminotransferaz artışı (% 0.4), karın ağrısı (% 0.3), yorgunluk (% 0.3) ve iştah azalması (% 0.2) dahildir. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Aşağıdaki tablo, 1.710 hastadan toplanan verilerin değerlendirilmesine dayanarak, neratinib ile gözlemlenen advers reaksiyonları listelemektedir. Sıklığın sınıflandırılması için MedDRA sıklık kuralı ve sistem organ sınıfı veri tabanı kullanılmıştır: Her bir sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulur. Tablo 5: Monoterapi meme kanseri çalışmalarında kaynaklanan advers ilaç reaksiyonları Sistem Organ Sınıfı Sıklık Advers İlaç Reaksiyonu Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın İdrar yolu enfeksiyonu Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın İştah azalması Yaygın Dehidratasyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın Burun kanaması Gastointestinal hastalıklar Çok yaygın İshal, kusma, bulantı, karın ağrısı, üst karın ağrısı ve stomatit Yaygın Karında şişkinlik, ağız kuruluğu ve dispepsi Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın Alanin aminotransferaz artışı ve aspartat aminotransferaz artışı Yaygın olmayan Kanda bilirubin artışı Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Çok yaygın Döküntü 2 Yaygın Tırnak bozuklukları, cilt çatlakları ve cilt kuruluğu Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları Çok yaygın Kas spazmları Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın Kanda kreatinin artışı Yaygın olmayan Böbrek yetmezliği Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin durumlar Çok yaygın Yorgunluk Araştırmalar Yaygın Kiloda kaybı 1Stomatit, aftöz stomatit, ağız ülseri, oral mukozal kabarcıklanma ve mukozal inflamasyonu içerir. 2Döküntü, eritemli döküntü, foliküler döküntü, genel döküntü, kaşıntılı döküntü ve püstüler döküntüyü içerir. 3Tırnak bozukluğu, paronişi, onikoklazi ve tırnakta renk değişikliğini içerir. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı İshal Loperamid profilaksisi olmaksızın monoterapisi ile tedavi edilen 1.660 hastanın % 94.6’sında en az 1 ishal epizodu görülmüştür. NERLYX hastalarının % 37.5’inde 3. derece ishal bildirilmiştir. Hastaların % 0.2’sinde 4. derece olarak sınıflandırılan ishal vardır. İshal, ile tedavi edilen hastaların % 1.9’unda hastaneye yatışa neden olmuştur. İshal genellikle ilk ayda meydana gelmiştir, hastaların % 83.6’sı bu toksisiteyi ilk hafta, % 46.9’u ikinci hafta, % 40.2’si üçüncü hafta ve % 43.2’si dördüncü haftada rapor etmiştir (ilk başlangıca kadar geçen medyan süre 2 gündür). Herhangi bir dereceli ishalin tek bir epizodunun medyan süresi 2 gün olmuştur. Herhangi bir dereceli ishalin medyan kümülatif süresi 59 gün ve 3. derece ishalin medyan kümülatif süresi 5 gün olmuştur. İshal aynı zamanda tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyon olmuştur; loperamid profilaksisi olmaksızın ile tedavi edilen hastaların % 14.4’ü ishal nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. ile tedavi edilen hastaların % 24.7’sinde doz azaltılması gerçekleştirilmiştir. Döküntü monoterapi grubunda, hastaların % 16.7’si döküntü yaşamıştır. 1. derece ve 2. derece görülme sıklığı sırasıyla % 13.3 ve % 2.9’dur; ile tedavi edilen hastaların % 0.4’ünde 3. derece döküntü meydana gelmiştir. Tırnak bozuklukları monoterapi grubunda, hastaların % 7.8’i tırnak bozuklukları yaşamıştır. 1. derece ve 2. derece’nin insidansı sırasıyla % 6.2 ve % 1.4 olmuştur. NERLYX ile tedavi edilen hastalardan 3. derece tırnak bozukluğu yaşayan hasta oranı % 0.2 olmuştur. Hem döküntü hem de tırnak bozuklukları, ile tedavi edilen hastaların % 0.6’sında tedavinin kesilmesine neden olmuştur. Hepatotoksisite Pivotal faz III çalışması ExteNET’te hepatik ile ilişkili advers reaksiyonlar; başlıca alanin aminotransferazın (ALT) artışı (% 8.5’e karşı % 3.2), aspartat aminotransferaz (AST) artışı (% 7.4’e karşı % 3.3) ve kanda alkalin fosfataz artışı (% 2.1’e karşı % 1.1) nedeniyle, plasebo koluna kıyasla kolunda daha sık rapor edilmiştir. (% 12,4'e karşı% 6,6). 3. derece advers reaksiyonlar ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 1.5 ve % 0.5 ve 4. derece advers reaksiyonlar ise % 0.2 ve % 0.1 oranında rapor edilmiştir. 3. derece ALT artışı, ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 1.1 ve % 0.2’sinde ve 4. derece ALT artışı ise % 0.2 ve % 0.0’ında rapor edilmiştir. 3. derece AST artışı, ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 0.5 ve % 0.3’ünde ve 4. derece AST artışı ise % 0.2 ve % 0.0’ında rapor edilmiştir. Hiçbir 3. derece veya 3. derece kanda bilirubin artışı advers reaksiyonu meydana gelmemiştir. Diğer özel popülasyonlar Yaşlı hastalar Pivotal faz III çalışması ExteNET’te, kolunda ortalama yaş 52’dir; 1236 hasta 65 yaşından küçük, 172’si 65 yaş ve üzeri ve bunların 25’i ise 75 yaş veya üzeridir. 65 yaş ve üzeri grupta, 65 yaş altı gruba göre advers reaksiyonlar nedeniyle tedavi kesilme sıklığı daha yüksek olmuştur; kolunda, ilgili yüzdeler sırasıyla % 44.8 ve % 25.2’dir. Ciddi advers reaksiyonların insidansı kolunda ve plasebo kolunda sırasıyla % 7.0 ve % 5.7 (<65 yaş) ve % 9.9 ve % 8.1 (≥65 yaş) olmuştur. 65 ve üzeri yaş grubunda en sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar kusma (% 2.3), ishal (% 1.7), dehidratasyon (% 1.2) ve böbrek yetmezliğidir (% 1.2). Hastaneye yatışa yol açan tedaviyle ortaya çıkan advers reaksiyonlar, ve plasebo kolunda 65 yaşın altındaki grupta sırasıyla % 6.3’e karşı % 4.9 ve 65 ve üzeri yaş grubunda ise % 8.7’ye karşı % 8.1 olmuştur. Irk etkisi Pivotal faz III çalışması ExteNET, ile tedavi edilen Asyalı hastalarda Deri ve Deri Altı Dokusu Hastalıkları Sistem Organ Sınıfında (SOC) Tedaviyle Ortaya Çıkan Advers Olayların (TEAE) sıklığı Kafkas hastalara göre daha yüksek olmuştur (% 56.4’e karşı % 34.5); fakat plasebo hastalarında karşılaştırılabilir (% 24.9’a karşı % 22.8). monoterapisi ile tedavi edilen 1710 hastanın havuzlanmış güvenlilik verileri, Asyalı hastalarda (% 57.1) Kafkas hastalara (% 34.6) kıyasla daha yüksek bir dermatolojik toksisite insidansı göstermiştir. Havuzlanmış güvenlilik verileri analizinde, Asyalılarda Deri ve Deri Altı Hastalıkları SOC’sindeki TEAE’lerin çoğunluğu 1. derece (% 43.3) ve 2. derece (% 12.3) olmuştur; Kafkaslarda ise 1. derece ve 2. derece olayların insidansı sırasıyla % 25.6 ve % 7.8 olmuştur. 3. derece olayların sıklığı Asyalılar ve Kafkaslar arasında benzerdir (% 1.6’ya karşı % 1.0). Asyalı ve Kafkas alt grupları arasında MedDRA sistem organ sınıfı (SOC)’nda derideki ciddi advers reaksiyon sıklığı açısından bir fark yoktur. Asyalı hastalarda Kafkas hastalarına göre daha sık meydana gelen Deri SOC’sindeki en yaygın TEAE’ler döküntü (% 29.4’e karşı % 13.5), el-ayak sendromu (% 9.9’a karşı % 1.0) ve akneli dermatit (% 6.0’a karşı % 1.0).