MYLOTARG 5 MG IV İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ HAZIRLAMADA KULLANILACAK KONSANTRE İÇİN TOZ, 1 FLAKON

İzlenebilirlik Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir. Hepatik venooklüzif hastalık/sinüzoidal obstrüksiyon sendromu (VOD/SOS) dahil olmak üzere hepatotoksisite ile tedavi edilen hastalarda, yaşamı tehdit edici ve bazen ölümcül hepatik yetmezlik ve VOD/SOS’yi içeren hepatotoksisite rapor edilmiştir. Potansiyel risk faktörlerinin analizine göre, monoterapi olarak, hematopoetik kök hücre naklinden (HKHN) önce veya sonra alan yetişkin hastaların ve orta ya da şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastaların, VOD geliştirme riski yüksektir. VOD/SOS riski nedeniyle, VOD/SOS semptomları ve belirtileri yakından izlenmelidir; bunlar, her dozundan önce yakından izlenmesi gereken ALT, AST, toplam bilirubin ve alkalen fosfatazdaki artışlar ile hepatomegali (ağrılı olabilir), hızlı kilo artışı ve assiti içerebilir. Yalnızca toplam bilirubinin izlenmesi, VOD/SOS riski bulunan tüm hastaların tanımlanmasına yardımcı olmayabilir. Anormal karaciğer testleri görülen hastalar için, karaciğer testlerinin ve hepatotoksisiteye ilişkin klinik belirtilerin ve semptomların daha sık izlenmesi önerilir. HKHN’ye geçen hastalar için, HKHN sonrası dönemde, uygun olduğu şekilde karaciğer testlerinin yakından takip edilmesi önerilir. VOD ve HKHN süresi arasında, daha yüksek monoterapi dozları bakımından kesin ilişki saptanmamıştır, ancak ALFA-0701 çalışmasında, son dozu ve HKHN arasında 2 aylık bir süre olması önerilmiştir. Hepatik toksisite belirtilerinin veya semptomlarının yönetiminde, dozuna ara verilmesi veya durdurulması gerekebilir. VOD/SOS yaşayan hastalarda uygulaması kesilmelidir ve hastalar, standart tıbbi uygulamaya göre tedavi edilmelidir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (anaflaksi dahil) Klinik çalışmalarda, anaflaksi de dahil olmak üzere, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar rapor edilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimde, ölümcül infüzyon reaksiyonları rapor edilmiştir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonların belirtileri ve semptomları, ateş ve ürperme ile daha az sıklıkta uygulamanın ardından ilk 24 saatte gerçekleşebilecek hipotansiyon, taşikardi ve solunum semptomlarını içerebilir. infüzyonu, nabız, tansiyon ve vücut sıcaklığı da dahil olmak üzere yakından klinik izleme yapılarak gerçekleştirilmelidir. dozu uygulanmadan 1 saat önce, kortikosteroid, antihistamin ve asetaminofen (veya parasetamol) ile ön ilaç uygulaması önerilir. Özellikle dispne, bronkospazm veya klinik açıdan anlamlı hipotansiyon olmak üzere, şiddetli reaksiyonları olan hastalarda infüzyona hemen ara verilmelidir. Hastalar, belirtiler ve semptomlar tamamen ortadan kalkıncaya kadar izlenmelidir. Şiddetli solunum semptomları veya klinik açıdan anlamlı hipotansiyonu içerecek şekilde, anaflaksi belirtileri veya semptomları gelişen hastalar için, tedavinin durdurulması ciddi bir şekilde göz önünde bulundurulmalıdır. Miyelosüpresyon Klinik çalışmalarda, bazıları yaşamı tehdit eden veya ölümcül olan nötropeni, trombositopeni, anemi, lökopeni, febril nötropeni, lenfopeni ve pansitopeni bildirilmiştir. Nötropeni ve trombositopeniyle ilişkili komplikasyonlar, sırasıyla enfeksiyonlar ve kanama/hemarojik reaksiyonları içerebilir. Bazıları yaşamı tehdit eden veya ölümcül olan enfeksiyonlar ve kanama/hemarojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Her dozundan önce, tam kan sayımları izlenmelidir. Tedavi esnasında, hastalar enfeksiyon, kanama/hemoraji veya diğer miyelosüpresyon etkilerinin belirtileri ve semptomları bakımından izlenmelidir. Tedavi esnasında ve sonrasında rutin klinik ve laboratuvar tarama testleri yapılması belirtilir. Şiddetli enfeksiyon, kanama/hemoraji veya şiddetli nötropeni veya kalıcı trombositopeniyi içeren diğer miyelosüpresyon etkileri olan hastaların tedavisinde, dozunun ertelenmesi ya da kalıcı durdurulması gerekebilir. Tümör lizis sendromu (TLS) Klinik çalışmalarda TLS rapor edilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimde, akut böbrek yetmezliği komplikasyonuna yol açan ölümcül TLS raporları bildirilmiştir. Hiperlökositik AML’li hastalarda, TLS indükleme riskini azaltmak amacıyla, uygulanmadan önce periferik WBC sayısını 30.000/mm 3 değerine düşürmek için, hidroksiüre ya da lökoferezle lökoredüksiyon yapılması göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalar, TLS belirtilerine ve semptomlarına karşı izlenmeli ve standart tıbbi uygulamaya göre tedavi edilmelidir. Tümör lizisiyle ilişkili hiperürisemi gelişmesini önlemeye yardımcı olmak için, hidrasyon, antihiperürisemik (ör. allopurinol) veya hiperüriseminin tedavisine yönelik diğer maddelerin (ör. rasburikaz) uygulanması gibi uygun önlemler alınmalıdır. Advers risk sitogenetikleriyle AML İyi ve orta riskli sitogenetikleri olan AML hastalarında etkililiği ortaya konmuş, advers sitogenetikli hastalarda etkinin boyutuna ilişkin bir belirsizlik söz konusu olmuştur. Yeni tanı de novo AML’li hastalarda daunorubisinle ve sitarabinle kombinasyonlu olarak ile tedavide, sitogenetik testi sonuçları alındığında, ile tedaviye devam edilmenin hastaya sağladığı potansiyel faydanın risklere göre daha fazla olup olmadığı değerlendirilmelidir Doğum kontrolü Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara veya çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların partnerlerine, ile tedavi esnasında ve son dozdan sonraki en az 7 aylık (kadınlarda) veya 4 aylık (erkeklerde) dönem boyunca 2 etkin doğum kontrol yöntemi kullanmaları konusunda tavsiye verilmelidir. Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”. Bu tıbbi ürün ayrıca sodyum içeren çözeltilerle uygulama için hazırlanabilir ve bu, hastaya uygulanacak tüm kaynaklardan elde edilen toplam sodyum ile ilişkili olarak düşünülmelidir.

Kombinasyonlu tedavi çalışmasında en yaygın advers ilaç reaksiyonlar hemoraji ve enfeksiyon olmuştur. Monoterapi çalışmalarında (/203 çalışmaları), en yaygın advers ilaç reaksiyonları pireksi, mide bulantısı, enfeksiyon, ürperme, hemoraji, kusma, trombositopeni, yorgunluk, baş ağrısı, stomatit, ishal, karın ağrısı ve nötropenidir. Monoterapi çalışması B1761031'de en sık görülen advers ilaç reaksiyonları, enfeksiyon (%50), febril nötropeni (%40) ve hemorajidir (%32). Kombinasyonlu tedavi çalışmasında tedavinin kalıcı olarak kesilmesine yol açan en sık görülen advers ilaç reaksiyonları, trombositopeni, VOD, hemoraji ve enfeksiyondur. Monoterapi çalışmalarında (/203 çalışmaları) tedavinin kalıcı olarak kesilmesine yol açan en sık görülen advers ilaç reaksiyonları, enfeksiyon, hemoraji, çoklu organ yetmezliği ve VOD’dir. Monoterapi çalışması B1761031'de kalıcı olarak tedavinin kesilmesine yol açan advers ilaç reaksiyonları, enfeksiyon ve pireksidir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralaması ile sunulmaktadır. Tablo 5. Kombinasyonlu tedavi çalışmasında (ALFA-0701) alan hastalarda seçilen** advers ilaç reaksiyonlar Sistem organ sınıfı Sıklık Tercih edilen terim + daunorubisin + sitarabin (N=131) daunorubisin + sitarabin (N=137) Tüm dereceler % Derece % Tüm dereceler % Derece % Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Enfeksyion*a Vasküler hastalıklar Çok yaygın Hemoraji*b Hepato-biliyer hastalıklar Yaygın Venooklüzif karaciğer hastalığı *c Araştırmalar *** Çok yaygın Hemoglobin azalması Trombosit azalması Akyuvar azalması Lenfosit (mutlak) azalması Nötrofil azalması Hiperglisemi Aspartat aminotransferaz (AST) artışı Protrombin zamanı artışı Aktive parsiyel tromboplastin zamanı artışı Alkalen fosfataz artışı Alanin aminotransferaz (ALT) artışı Kan bilirubin artışı Hipeürisemi Kısaltmalar: N=hasta sayısı; *Ölümcül sonuç dahil. ** Yeni tanı konmuş AML’liler üzerinde yapılan bu çalışmada yalnızca seçilen güvenlilik verileri toplanmıştır. ***Sıklık, laboratuvar değerlerini temel alır (derece NCI CTCAE v4.03’e göre). a. Enfeksiyon; sepsis ve bakteremi (% 53,4), mantar enfeksiyonu (% 15,3), alt solunum yolu enfeksiyonu (% 5,3), bakteriyel enfeksiyon (% 9,2), gastrointestinal enfeksiyon (% 8,4), cilt enfeksiyonu (% 2,3) ve diğer enfeksiyonları (% 28,4) içerir. b. Hemoraji; merkezi sinir sistemi hemorajisi (% 3,1), üst gastrointestinal hemoraji (% 33,6), alt gastrointestinal hemoraji (% 17,6), subkütan hemoraji (% 60,3), diğer hemoraji (% 64,9) ve epistaksisi (% 62,6) içerir. c. Venooklüzif karaciğer hastalığı rapor edilen şu terimleri içerir: Venooklüzif hastalık ve venooklüzif karaciğer hastalığı*. Tablo 6. Monoterapi*** çalışmalarında ve pazarlama sonrası alan hastalarda advers ilaç reaksiyonlar Sistem organ sınıfı Sıklık Tercih edilen terim Tüm dereceler % Derece % Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Enfeksiyon*a Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Febril nötropeni Trombositopenib Nötropenic Anemid Lökopenie Yaygın Pansitopenif Lenfopenig Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın İnfüzyonla ilişkili reaksiyonh Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın Hiperglisemii İştah azalması Yaygın Tümör lizis sendromu** 2,5 1,8 Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı Kardiyak hastalıkları Çok yaygın Taşikardij Vasküler hastalıklar Çok yaygın Hemoraji *k Hipotansiyonl Hipertansiyonm Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın Dispnen Bilinmiyor İnterstisyel pnömoni* Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Kusma İshal Karın ağrısıo Mide bulantısı Stomatitp Kabızlık Yaygın Asit Dispepsi Özofajit Bilinmiyor Nötropenik kolit* Hepato-biliyer hastalıklar Çok yaygın Transaminaz artışıq Hiperbilirubinemir Yaygın Venooklüzif karaciğer hastalığı*s Hepatomegali Sarılık Hepatik işlevde anomalit Gama-glutamiltransferaz artışı Yaygın olmayan Hepatik yetmezlik*# 0,4 0,4 Budd-Chiari sendromu# 0,4 0,4 Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın Döküntüu Yaygın Eritemv Prurit Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Bilinmiyor Hemorajik sistit* Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin rahatsızlıklar Çok yaygın Pireksiw Ödemx Yorgunluky Ürperme Yaygın Çoklu organ yetmezliği* 2,2 0,7 Araştırmalar Çok yaygın Kan laktat dehidrojenaz artışı Yaygın Kan alkalen fosfat artışı *Ölümcül sonuç dahil. **Pazarlama sonrası deneyimdeki ölümcül advers ilaç reaksiyonları dahil. ***Relaps AML tedavisinde (9 mg/m2). (/203 çalışmaları) #Tekil vakalar. a. Enfeksiyon; sepsis ve bakteremi (% 25,6), fungal enfeksiyon (% 10,5), alt solunum yolu enfeksiyonu (% 13), üst solunum yolu enfeksiyonu (% 4,3), bakteriyel enfeksiyon (% 3,6), viral enfeksiyon (% 24,2), gastrointestinal enfeksiyon (% 3,3), cilt enfeksiyonu (% 7,9) ve diğer enfeksiyonlar (% 19,5) içerir. Pazarlama sonrasında (sıklık kategorisi bilinmemektedir), pulmoner mikozis ve pnömosistis jirovecii pnömonisini içeren fungal akciğer enfeksiyonları*; stenotrophomonas enfeksiyonunu içeren bakteriyel enfeksiyonlar rapor edilmiştir. b. Trombositopeni, rapor edilen şu terimleri içerir: Trombosit sayısında azalma ve trombositopeni*. c. Nötropeni, rapor edilen şu terimleri içerir: Nötropeni, granülositopeni ve nötrofil sayısı azalması. d. Anemi, rapor edilen şu terimleri içerir: Anemi ve hemoglobin azalması. e. Lökopeni, rapor edilen şu terimleri içerir: Lökopeni ve akyuvar sayısında azalma. f. Pansitopeni, rapor edilen şu terimleri içerir: Pansitopeni ve kemik iliği yetersizliği. g. Lenfopeni, rapor edilen şu terimleri içerir: Lenfopeni ve lenfosit sayısında azalma. h. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar, rapor edilen şu terimleri içerir: İnfüzyonla ilişkili reaksiyon, ürtiker, hipersensititive, bronkospazm, ilaç hipersensitivitesi ve enjeksiyon bölgesinde ürtiker#. i. Hiperglisemi, rapor edilen şu terimleri içerir: Hiperglisemi ve kanda glikoz artışı#. j. Taşikardi, rapor edilen şu terimleri içerir: Taşikardi, sinüs taşikardisi, kalp atış hızında artış# ve supraventriküler taşikardi#. k. Hemoraji; merkezi sinir sistemi hemorajisi (% 5,1), üst gastrointestinal hemoraji (% 21,3), alt gastrointestinal hemoraji (% 15,2), subkütan hemoraji (% 28,5), diğer hemoraji (% 32,9) ve epistaksisi (% 28,5) içerir. l. Hipotansiyon, rapor edilen şu terimleri içerir: Hipotansiyon ve kan basıncında azalma. m. Hipertansiyon, rapor edilen şu terimleri içerir: Hipertansiyon ve kan basıncında artış. n. Dispne, rapor edilen şu terimleri içerir: Dispne ve efor dispnesi. o. Karın ağrısı, rapor edilen şu terimleri içerir: Karın ağrısı, alt karın ağrısı, üst karın ağrısı, karın rahatsızlığı ve karın hassasiyeti. p. Stomatit, rapor edilen şu terimleri içerir: Mukozal enflamasyon, orofaringeal ağrı, stomatit, ağız ülserasyonu, oral ağrı, oral mukozal kabarma, aftöz stomatit dil ülserasyonu, glosodini, oral mukozal eritem, glossit# ve orofaringeal kabarma#. q. Transaminaz artışı, rapor edilen şu terimleri içerir: Transaminaz artışı, hepatoselüler hasar, alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı ve karaciğer enzim artışı. r. Hiperbilirubinemi, rapor edilen şu terimleri içerir: Kan bilirubin artışı ve hiperbilirubinemi. s. Venooklüzif karaciğer hastalığı, rapor edilen şu terimleri içerir: Venooklüzif hastalık ve venooklüzif karaciğer hastalığı*#. t. Karaciğer fonksiyonu anormalliği, rapor edilen şu terimleri içerir: Karaciğer fonksiyon testi anormalliği ve hepatik fonksiyon anomalisi. u. Döküntü, rapor edilen şu terimleri içerir: Döküntü, dermatit#, alerjik dermatit#, büllöz dermatit, temas dermatiti, eksfoliyatif dermatit#, ilaç erüpsiyonu, alerjik prurit# ve eritematöz döküntü#, maküler döküntü#, makülo papüler döküntü, papüler döküntü, pruritik döküntü, veziküler döküntü#. v. Eritem, rapor edilen şu terimleri içerir: Kateter bölgesinde eritem, eritem ve infüzyon bölgesinde eritem#. w. Pireksi, rapor edilen şu terimleri içerir: Pireksi, vücut sıcaklığında artış yükselmesi ve hipertermi. x. Ödem, rapor edilen şu terimleri içerir: Ödem, yüz ödemi, periferik ödem, yüzde şişme, genel ödem ve periorbital ödem. y. Yorgunluk, rapor edilen şu terimleri içerir: Yorgunluk, asteni, letarji ve malez. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı Hepatik VOD/SOS dahil hepatotoksisite Kombinasyonlu tedavi çalışmasında, VOD ve karaciğer laboratuvar anormallikleri hakkında veriler toplanmıştır. Hepatotoksisite advers reaksiyonlarının ilave karakterizasyonu monoterapi çalışmalarından sağlanmıştır. Kombinasyonlu tedavi çalışmasında (N=131) 6 (% 4,6) hastada tedavi sırasında veya sonrasında VOD rapor edilmiştir, bu reaksiyonların 2’si (% 1,5) ölümcül olmuştur. Bu VOD reaksiyonlarının beşi (% 3,8), herhangi bir gemtuzumab ozogamisin dozundan sonra 28 gün içinde gerçekleşmiştir. Bir VOD olgusu, son gemtuzumab ozogamisin dozundan 28 günden fazla süre sonra gerçekleşmiş, bu olguların 1’i, bir HKHN hazırlama rejimine başlandıktan birkaç gün sonra meydana gelmiştir. Son gemtuzumab ozogamisin dozundan, VOD başlangıcına kadar olan medyan süre 9 gün olmuştur (aralık: 2-298 gün). VOD, kombinasyonlu tedavi çalışmasının kontrol kolunda kemoterapi sonrasında AML relapsının ardından bir takip tedavisi olarak alan 2 hastada da rapor edilmiştir. Bu hastaların ikisi de, son gemtuzumab ozogamisin dozundan 28 günden uzun süre sonrasında VOD deneyimlemiştir. Bu hastaların biri, müteakip HKHN’den 25 gün sonra VOD yaşamıştır. Monoterapi çalışması B1761031'de hiçbir hasta için VOD bildirilmemiştir. Ancak, 1 (%2) hastada VOD ile uyumlu semptomlar (asit ve hiperbilirubinemi) ile ölümcül kapiller kaçış sendromu görülmüştür. Derece 3 hepatotoksisite olguları arasında gama-glutamiltransferaz artışı (%4), alanin aminotransferaz artışı (%2), aspartat aminotransferaz artışı (%2), hipoalbüminemi (%2) ve transaminazlarda artış (%2) yer almıştır. Hiçbir hastada Derece 4 veya Derece 5 hepatotoksisite görülmemiştir…