MEKTOVI 15 MG FILM KAPLI TABLET, 84 ADET

Binimetinib, enkorafenib ile kombinasyon halinde verilecektir. Enkorafenib tedavisiyle ilgili uyarılar ve önlemler hakkında ek bilgi için enkorafenib KÜB, bakınız. BRAF mutasyon testi Binimetinib'i enkorafenib ile birlikte almadan önce, hastalarda BRAF V600 mutasyonunun valide edilmiş testle doğrulanması gerekir. Enkorafenib ile kombinasyon halinde binimetinib'in etkinliği ve güvenliliği, yalnızca BRAF V600E ve V600K mutasyonlarını eksprese eden tümörleri olan hastalarda belirlenmiştir. BRAF V600 mutasyonu bakımından negatif test sonucu veren malign melanomlu hastalarda enkorafenib ile kombinasyon halinde binimetinib kullanılmamalıdır. Bir BRAF inhibitörü ile tedavi sırasında progrese olan melanom hastalarında enkorafenib ile kombinasyon halinde BRAF V600 mutasyonlu, rezeke edilemeyen veya metastatik melanom tedavisi için verilen bir BRAF inhibitöründe ilerleme gösteren hastalarda binimetinib ile enkorafenib kombinasyonunun kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Bu veriler, bu hastalarda kombinasyonun etkinliğinin daha düşük olacağını göstermektedir. Beyin metastazı olan hastalarda enkorafenib ile kombinasyon halinde binimetinib Beyne metastaz yapmış BRAF V600 mutant melanomlu hastalarda binimetinib ve enkorafenib kombinasyonunun etkililik verileri sınırlıdır. Sol ventrikül disfonksiyonu (LVD) Binimetinib uygulandığında ejeksiyon fraksiyonunda semptomatik veya asemptomatik düşüşler olarak tanımlanan LVD meydana gelebilir. LVEF'nin, binimetinib başlamadan önce, başladıktan 1 ay sonra ve daha sonra tedavi sırasında yaklaşık 3 aylık aralıklarla veya klinik olarak endike olduğu şekilde daha sık aralıklarla ekokardiyogram veya çoklu girişimli tarama (MUGA) ile değerlendirilmesi önerilir. LVEF azalmasının ortaya çıkması, tedaviye ara verilerek, doz azaltılarak veya tedavinin kesilmesiyle yönetilebilir. Enkorafenib ile kombinasyon halinde binimetinibin güvenliliği, başlangıç LVEF'si %50'nin altında veya başlangıç LLN'nin altında olan hastalarda belirlenmemiştir. Bu nedenle, bu hastalarda binimetinib dikkatli bir şekilde kullanılmalı ve herhangi bir semptomatik sol ventrikül disfonksiyonu, Derece 3-4 LVEF veya başlangıca göre LVEF mutlak düşüşü ≥ %10 olması durumunda, iyileşmeye kadar binimetinib kesilmeli ve her 2 haftada bir LVEF değerlendirilmelidir. Kanama Binimetinib uygulandığında majör hemorajik olaylar dahil hemorajiler meydana gelebilir. Antikoagülan ve antiplatelet tedavilerinin birlikte kullanımı kanama riskini artırabilir. Derece ≥ 3 hemorajik olayların oluşumu, doza ara verilerek, azaltılarak veya tedavi kesilerek ve klinik olarak endike olduğu şekilde yönetilmelidir. Oküler toksisiteler Binimetinib uygulandığında RPED ve RVO dahil oküler toksisiteler meydana gelebilir. Enkorafenib ile kombinasyon halinde binimetinib ile tedavi edilen hastalarda iridosiklit ve iritis dahil üveit raporlanmıştır. RVO öyküsü olan hastalarda binimetinib önerilmez. Kontrolsüz glokom, oküler hipertansiyon, kontrolsüz diyabetes mellitus veya hiperviskozite veya hiper pıhtılaşma sendromları öyküsü dahil olmak üzere RVO için predispozan faktörleri olan hastalarda binimetinibin güvenliliği belirlenmemiştir. Bu nedenle binimetinib bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Hastalar, her kontrolde yeni veya kötüleşen görme bozukluklarının semptomları açısından değerlendirilmelidir. Azalmış merkezi görme, bulanık görme veya görme kaybı dahil olmak üzere yeni veya kötüleşen görme bozukluklarının semptomları tespit edilirse, hemen bir oftalmolojik muayene önerilir. Semptomatik RPED oluşumu, tedaviye ara verilerek, doz azaltılarak veya tedavinin kesilmesiyle yönetilebilir. RVO ortaya çıktığında binimetinib kalıcı olarak kesilmelidir. Tedavi sırasında hastada üveit gelişirse, öneriler için enkorafenib KÜB, bakınız. CK yükselmesi ve rabdomiyoliz Binimetinib ile tedavi edilen hastalarda asemptomatik CK yükselmeleri görülür ve nadiren rabdomiyoliz bildirilmiştir. CK yükselmesi ve rabdomiyoliz ile ilişkili nöromüsküler rahatsızlıkları olan hastalara özel dikkat gösterilmelidir. CK ve kreatinin seviyeleri, tedavinin ilk 6 ayı boyunca ve klinik olarak belirtildiği gibi aylık olarak izlenmelidir. Hastaya tedavi sırasında yeterli sıvı alımını sürdürmesi tavsiye edilmelidir. Semptomların ciddiyetine bağlı olarak, CK yükselmesinin veya kreatinin yükselmesinin derecesi, dozun azaltılması, dozun kesilmesi veya binimetinibin kalıcı olarak kesilmesini gerektirebilir. Hipertansiyon Binimetinib kullanımı ile hipertansiyon veya önceden var olan hipertansiyonun kötüleşmesi meydana gelebilir. Kan basıncı, başlangıçta ölçülmeli ve tedavi sırasında, uygun şekilde standart tedavi ile hipertansiyon kontrolü ile izlenmelidir. Şiddetli hipertansiyon durumunda, hipertansiyon kontrol altına alınana kadar binimetinibe geçici olarak ara verilmesi önerilir. Venöz tromboembolizm (VTE) Binimetinib uygulandığında VTE oluşabilir. Binimetinib, risk altında olan veya VTE öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Tedavi sırasında hastada VTE veya pulmoner emboli gelişirse, doz kesilmesi, azaltılması veya tedavinin kesilmesi ile yönetilmelidir. Pnömonit/İnterstisyel akciğer hastalığı Binimetinib ile pnömonit/İAH oluşabilir. Öksürük, dispne, hipoksi, retiküler opasiteler veya pulmoner infiltratlar gibi yeni veya ilerleyici pulmoner semptomlar veya bulgular gösteren hastalar dahil olmak üzere, pnömoni veya İAH şüphesi olan hastalarda binimetinib tedavisine ara verilmelidir. Tedaviye bağlı pnömoni veya İAH tanısı konan hastalarda binimetinib kalıcı olarak kesilmelidir. Yeni primer maligniteler BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda kutanöz ve kutanöz olmayan yeni primer maligniteler gözlenmiştir. Primer maligniteler binimetinib enkorafenib ile kombinasyon halinde uygulandığında ortaya çıkabilir. Cilt maligniteleri Enkorafenib ile birlikte binimetinib ile tedavi edilen hastalarda, keratoakantom dahil kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cuSCC) gibi kutanöz maligniteler gözlenmiştir. Enkorafenib ile kombinasyon halinde binimetinib tedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında her 2 ayda bir ve kombinasyonun kesilmesini takiben 6 aya kadar dermatolojik değerlendirmeler yapılmalıdır. Şüpheli deri lezyonları, dermotolojik eksizyon ve dermopatolojik değerlendirme ile yönetilmelidir. Hastalara, yeni cilt lezyonları gelişirse derhal doktorlarını bilgilendirmeleri söylenmelidir. Binimetinib ve enkorafenibe herhangi bir doz değişikliği yapılmadan devam edilmelidir. Deri dışı maligniteler Etki mekanizmasına bağlı olarak, enkorafenib, mutasyon veya diğer mekanizmalar yoluyla RAS aktivasyonu ile ilişkili maligniteleri teşvik edebilir. Enkorafenib ile kombinasyon halinde binimetinib alan hastalarda tedaviye başlamadan önce, tedavi sırasında ve tedavi bitiminde klinik olarak uygun baş ve boyun muayenesi, göğüs/karın bilgisayarlı tomografisi (BT) taraması, anal ve pelvik muayeneler (kadınlar için) ve tam kan hücresi sayımı yapılmalıdır. RAS mutasyonu pozitif kutanöz dışı maligniteler gelişen hastalarda binimetinib ve enkorafenib tedavisinin kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir. RAS mutasyonu ile ilişkili daha önce veya eşzamanlı kanseri olan hastalara binimetinib ile enkorafenib kombinasyonu uygulamadan önce yararlar ve riskler dikkate alınmalıdır. Tümör lizis sendromu (TLS) Ölümcül olabilen TLS'nin ortaya çıkışı, binimetinibin enkorafenib ile birlikte kullanımıyla ilişkilendirilmiştir. TLS için risk faktörleri arasında yüksek tümör yükü, önceden var olan kronik böbrek yetmezliği, oligüri, dehidratasyon, hipotansiyon ve asidik idrar bulunur. Bu hastalar yakından izlenmeli ve klinik olarak endike olduğu şekilde derhal tedavi edilmeli ve profilaktik hidrasyon düşünülmelidir. Karaciğer testi anormallikleri Binimetinib ile AST ve ALT yükselmeleri dahil karaciğer testi anormallikleri oluşabilir. Karaciğer testi değerleri, binimetinib ve enkorafenib başlanmadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca en az ayda bir ve daha sonra klinik olarak belirtildiği şekilde izlenmelidir. Karaciğer testi anormallikleri doza ara verilerek, azaltılarak veya tedavi kesilerek yönetilmelidir. Karaciğer yetmezliği Binimetinib'in birincil eliminasyon yolu, başlıca glukuronidasyon yoluyla karaciğer metabolizmasıdır. Orta derecede (Child Pugh B) ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan hastalarda enkorafenib önerilmediğinden, bu hastalarda binimetinib uygulanması da önerilmez. Laktoz intoleransı laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliğiya da glukozgalaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Bu ilaç her bir film kaplı tablette 1 mmol sodyum (23 mg) dan daha az sodyum içerir yani aslında “sodyum içermez”.

Binimetinib, enkorafenib ile kombinasyon halinde verilecektir. Enkorafenib tedavisiyle ilgili uyarılar ve önlemler hakkında ek bilgi için enkorafenib KÜB, bakınız. BRAF mutasyon testi Binimetinib'i enkorafenib ile birlikte almadan önce, hastalarda BRAF V600 mutasyonunun valide edilmiş testle doğrulanması gerekir. Enkorafenib ile kombinasyon halinde binimetinib'in etkinliği ve güvenliliği, yalnızca BRAF V600E ve V600K mutasyonlarını eksprese eden tümörleri olan hastalarda belirlenmiştir. BRAF V600 mutasyonu bakımından negatif test sonucu veren malign melanomlu hastalarda enkorafenib ile kombinasyon halinde binimetinib kullanılmamalıdır. Bir BRAF inhibitörü ile tedavi sırasında progrese olan melanom hastalarında enkorafenib ile kombinasyon halinde BRAF V600 mutasyonlu, rezeke edilemeyen veya metastatik melanom tedavisi için verilen bir BRAF inhibitöründe ilerleme gösteren hastalarda binimetinib ile enkorafenib kombinasyonunun kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Bu veriler, bu hastalarda kombinasyonun etkinliğinin daha düşük olacağını göstermektedir. Beyin metastazı olan hastalarda enkorafenib ile kombinasyon halinde binimetinib Beyne metastaz yapmış BRAF V600 mutant melanomlu hastalarda binimetinib ve enkorafenib kombinasyonunun etkililik verileri sınırlıdır. Sol ventrikül disfonksiyonu (LVD) Binimetinib uygulandığında ejeksiyon fraksiyonunda semptomatik veya asemptomatik düşüşler olarak tanımlanan LVD meydana gelebilir. LVEF'nin, binimetinib başlamadan önce, başladıktan 1 ay sonra ve daha sonra tedavi sırasında yaklaşık 3 aylık aralıklarla veya klinik olarak endike olduğu şekilde daha sık aralıklarla ekokardiyogram veya çoklu girişimli tarama (MUGA) ile değerlendirilmesi önerilir. LVEF azalmasının ortaya çıkması, tedaviye ara verilerek, doz azaltılarak veya tedavinin kesilmesiyle yönetilebilir. Enkorafenib ile kombinasyon halinde binimetinibin güvenliliği, başlangıç LVEF'si %50'nin altında veya başlangıç LLN'nin altında olan hastalarda belirlenmemiştir. Bu nedenle, bu hastalarda binimetinib dikkatli bir şekilde kullanılmalı ve herhangi bir semptomatik sol ventrikül disfonksiyonu, Derece 3-4 LVEF veya başlangıca göre LVEF mutlak düşüşü ≥ %10 olması durumunda, iyileşmeye kadar binimetinib kesilmeli ve her 2 haftada bir LVEF değerlendirilmelidir. Kanama Binimetinib uygulandığında majör hemorajik olaylar dahil hemorajiler meydana gelebilir. Antikoagülan ve antiplatelet tedavilerinin birlikte kullanımı kanama riskini artırabilir. Derece ≥ 3 hemorajik olayların oluşumu, doza ara verilerek, azaltılarak veya tedavi kesilerek ve klinik olarak endike olduğu şekilde yönetilmelidir. Oküler toksisiteler Binimetinib uygulandığında RPED ve RVO dahil oküler toksisiteler meydana gelebilir. Enkorafenib ile kombinasyon halinde binimetinib ile tedavi edilen hastalarda iridosiklit ve iritis dahil üveit raporlanmıştır. RVO öyküsü olan hastalarda binimetinib önerilmez. Kontrolsüz glokom, oküler hipertansiyon, kontrolsüz diyabetes mellitus veya hiperviskozite veya hiper pıhtılaşma sendromları öyküsü dahil olmak üzere RVO için predispozan faktörleri olan hastalarda binimetinibin güvenliliği belirlenmemiştir. Bu nedenle binimetinib bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Hastalar, her kontrolde yeni veya kötüleşen görme bozukluklarının semptomları açısından değerlendirilmelidir. Azalmış merkezi görme, bulanık görme veya görme kaybı dahil olmak üzere yeni veya kötüleşen görme bozukluklarının semptomları tespit edilirse, hemen bir oftalmolojik muayene önerilir. Semptomatik RPED oluşumu, tedaviye ara verilerek, doz azaltılarak veya tedavinin kesilmesiyle yönetilebilir. RVO ortaya çıktığında binimetinib kalıcı olarak kesilmelidir. Tedavi sırasında hastada üveit gelişirse, öneriler için enkorafenib KÜB, bakınız. CK yükselmesi ve rabdomiyoliz Binimetinib ile tedavi edilen hastalarda asemptomatik CK yükselmeleri görülür ve nadiren rabdomiyoliz bildirilmiştir. CK yükselmesi ve rabdomiyoliz ile ilişkili nöromüsküler rahatsızlıkları olan hastalara özel dikkat gösterilmelidir. CK ve kreatinin seviyeleri, tedavinin ilk 6 ayı boyunca ve klinik olarak belirtildiği gibi aylık olarak izlenmelidir. Hastaya tedavi sırasında yeterli sıvı alımını sürdürmesi tavsiye edilmelidir. Semptomların ciddiyetine bağlı olarak, CK yükselmesinin veya kreatinin yükselmesinin derecesi, dozun azaltılması, dozun kesilmesi veya binimetinibin kalıcı olarak kesilmesini gerektirebilir. Hipertansiyon Binimetinib kullanımı ile hipertansiyon veya önceden var olan hipertansiyonun kötüleşmesi meydana gelebilir. Kan basıncı, başlangıçta ölçülmeli ve tedavi sırasında, uygun şekilde standart tedavi ile hipertansiyon kontrolü ile izlenmelidir. Şiddetli hipertansiyon durumunda, hipertansiyon kontrol altına alınana kadar binimetinibe geçici olarak ara verilmesi önerilir. Venöz tromboembolizm (VTE) Binimetinib uygulandığında VTE oluşabilir. Binimetinib, risk altında olan veya VTE öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Tedavi sırasında hastada VTE veya pulmoner emboli gelişirse, doz kesilmesi, azaltılması veya tedavinin kesilmesi ile yönetilmelidir. Pnömonit/İnterstisyel akciğer hastalığı Binimetinib ile pnömonit/İAH oluşabilir. Öksürük, dispne, hipoksi, retiküler opasiteler veya pulmoner infiltratlar gibi yeni veya ilerleyici pulmoner semptomlar veya bulgular gösteren hastalar dahil olmak üzere, pnömoni veya İAH şüphesi olan hastalarda binimetinib tedavisine ara verilmelidir. Tedaviye bağlı pnömoni veya İAH tanısı konan hastalarda binimetinib kalıcı olarak kesilmelidir. Yeni primer maligniteler BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda kutanöz ve kutanöz olmayan yeni primer maligniteler gözlenmiştir. Primer maligniteler binimetinib enkorafenib ile kombinasyon halinde uygulandığında ortaya çıkabilir. Cilt maligniteleri Enkorafenib ile birlikte binimetinib ile tedavi edilen hastalarda, keratoakantom dahil kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cuSCC) gibi kutanöz maligniteler gözlenmiştir. Enkorafenib ile kombinasyon halinde binimetinib tedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında her 2 ayda bir ve kombinasyonun kesilmesini takiben 6 aya kadar dermatolojik değerlendirmeler yapılmalıdır. Şüpheli deri lezyonları, dermotolojik eksizyon ve dermopatolojik değerlendirme ile yönetilmelidir. Hastalara, yeni cilt lezyonları gelişirse derhal doktorlarını bilgilendirmeleri söylenmelidir. Binimetinib ve enkorafenibe herhangi bir doz değişikliği yapılmadan devam edilmelidir. Deri dışı maligniteler Etki mekanizmasına bağlı olarak, enkorafenib, mutasyon veya diğer mekanizmalar yoluyla RAS aktivasyonu ile ilişkili maligniteleri teşvik edebilir. Enkorafenib ile kombinasyon halinde binimetinib alan hastalarda tedaviye başlamadan önce, tedavi sırasında ve tedavi bitiminde klinik olarak uygun baş ve boyun muayenesi, göğüs/karın bilgisayarlı tomografisi (BT) taraması, anal ve pelvik muayeneler (kadınlar için) ve tam kan hücresi sayımı yapılmalıdır. RAS mutasyonu pozitif kutanöz dışı maligniteler gelişen hastalarda binimetinib ve enkorafenib tedavisinin kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir. RAS mutasyonu ile ilişkili daha önce veya eşzamanlı kanseri olan hastalara binimetinib ile enkorafenib kombinasyonu uygulamadan önce yararlar ve riskler dikkate alınmalıdır. Tümör lizis sendromu (TLS) Ölümcül olabilen TLS'nin ortaya çıkışı, binimetinibin enkorafenib ile birlikte kullanımıyla ilişkilendirilmiştir. TLS için risk faktörleri arasında yüksek tümör yükü, önceden var olan kronik böbrek yetmezliği, oligüri, dehidratasyon, hipotansiyon ve asidik idrar bulunur. Bu hastalar yakından izlenmeli ve klinik olarak endike olduğu şekilde derhal tedavi edilmeli ve profilaktik hidrasyon düşünülmelidir. Karaciğer testi anormallikleri Binimetinib ile AST ve ALT yükselmeleri dahil karaciğer testi anormallikleri oluşabilir. Karaciğer testi değerleri, binimetinib ve enkorafenib başlanmadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca en az ayda bir ve daha sonra klinik olarak belirtildiği şekilde izlenmelidir. Karaciğer testi anormallikleri doza ara verilerek, azaltılarak veya tedavi kesilerek yönetilmelidir. Karaciğer yetmezliği Binimetinib'in birincil eliminasyon yolu, başlıca glukuronidasyon yoluyla karaciğer metabolizmasıdır. Orta derecede (Child Pugh B) ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan hastalarda enkorafenib önerilmediğinden, bu hastalarda binimetinib uygulanması da önerilmez. Laktoz intoleransı laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliğiya da glukozgalaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Bu ilaç her bir film kaplı tablette 1 mmol sodyum (23 mg) dan daha az sodyum içerir yani aslında “sodyum içermez”.

Rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalarda önerilen dozda (n = 274), enkorafenib ile birlikte binimetinib ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar yorgunluk, bulantı, diyare, kusma, retina dekolmanı, karın ağrısı, artralji, kan Kreatin Kinaz artışı ve miyaljidir. Binimetinib (günde iki kez 45 mg oral) ile kombinasyon halinde enkorafenibin (oral olarak günde bir kez 300 mg) (bundan sonra Combo 300 popülasyonu olarak anılacaktır) güvenliliği, BRAF V600 mutant rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu (bundan sonra Combo 300 popülasyonu olarak anılacaktır) 257 hastada, Faz III çalışmasına (CMEK162B2301,) göre değerlendirilmiştir. Binimetinib ile birlikte 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar, yorgunluk, bulantı ve diyare olmuştur. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Sıklığın sınıflandırılması için MedDRA sıklık kuralı ve sistem organ sınıfı veri tabanı kullanılmıştır: Her bir sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulur. Tablo 3: Sistem Organ Sınıfı Advers Reaksiyon Sıklık İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmlar Kutanöz skuamöz hücreli karsinoma Yaygın Bazal hücreli karsinom* Yaygın olmayan Cilt papillomu* Yaygın Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi Çok yaygın Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılıkb Yaygın Metabolizma ve beslenme hastalıkları Tümör lizis sendromu Bilinmiyor Sinir sistemi hastalıkları Periferik nöropati* Çok yaygın Baş dönmesi* Çok yaygın Baş ağrısı* Çok yaygın Disguzi Yaygın Yüz felcic Yaygın olmayan Göz hastalıkları Görme bozukluğu* Çok yaygın RPED* Çok yaygın Üveit* Yaygın Kardiyak hastalıklar Sol ventrikül disfonksiyonud Yaygın Vasküler hastalıklar Kanamae Çok yaygın Hipertansiyon* Çok yaygın Venöz tromboembolizmf Yaygın Gastrointestinal hastalıkları Karın ağrısı* Çok yaygın Diyare* Çok yaygın Kusma* Çok yaygın Mide bulantısı Çok yaygın Kabızlık Çok yaygın Kolitg Yaygın Pankreatit * Yaygın olmayan Deri ve deri altı doku hastalıkları Hiperkeratoz* Çok yaygın Döküntü* Çok yaygın Kuru cilt* Çok yaygın Kaşıntı* Çok yaygın Alopesi* Çok yaygın Işığa duyarlılık* Yaygın Dermatit akneiform* Yaygın Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (PPES) Yaygın Eritem* Yaygın Pannikülit* Yaygın Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Artralji* Çok yaygın Kas hastalıkları/Miyaljih Çok yaygın Sırt ağrısı Çok yaygın Ekstremitede ağrı Çok yaygın Rabdomiyoliz Yaygın olmayan Böbrek ve idrar yolu Böbrek yetmezliği* Yaygın hastalıkları Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin durumlar Ateş* Çok yaygın Periferik ödem i Çok yaygın Yorgunluk* Çok yaygın Araştırmalar Kan kreatin fosfokinaz artışı Çok yaygın Transaminaz artışı* Çok yaygın Gama-glutamil transferaz artışı* Çok yaygın Kan kreatinin artışı* Yaygın Kan alkalin fosfataz artışı Yaygın Amilaz artışı Yaygın Lipaz artışı Yaygın * birden fazla tercih edilen terimi içeren birleşik terimler a keratoakantom, skuamöz hücreli karsinom, dudak skuamöz hücreli karsinom ve deri skuamöz hücreli karsinomunu içerir. b anjiyoödem, ilaca aşırı duyarlılık, aşırı duyarlılık, aşırı duyarlılık vasküliti ve ürtiker içerir. c yüz sinir bozukluğu, yüz felci, yüz parezi içerir. d sol ventrikül disfonksiyonu, ejeksiyon fraksiyonunda azalma, kalp yetmezliği ve anormal ejeksiyon fraksiyonu içerir. e beyin kanaması dahil olmak üzere çeşitli bölgelerdeki kanamayı içerir. f pulmoner emboli, derin ven trombozu, emboli, tromboflebit, tromboflebit yüzeyel ve trombozu içerir. g kolit, ülseratif kolit, enterokolit ve proktiti içerir. h kas ağrısı, kas zayıflığı, kas spazmı, kas yaralanması, miyopati, miyoziti içerir. i sıvı tutulması, periferik ödem, lokalize ödem içerir. Enkorafenib, CMEK162B2301 çalışmasında günde iki kez 45 mg binimetinib (Combo 300) ile kombinasyon halinde günde bir kez 300 mg dozda kullanıldığında, aşağıdaki advers reaksiyonlar için sıklık kategorisi havuzlanmış Combo 450 popülasyonuna kıyasla daha düşüktür: anemi, periferik nöropati, kanama, hipertansiyon, kaşıntı (yaygın) ve kolit, amilaz artışı ve lipaz artışı (yaygın olmayan). Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı Deri maligniteleri Binimetinib, enkorafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında CuSCC rapor edilmiştir. Oküler olaylar Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %29,6'sında RPED bildirilmiştir. RPED hastaların %21,2'sinde Derece 1 (asemptomatik), hastaların %6,6'sında Derece 2 ve hastaların %1,8'inde Derece 3’tür. Çoğunlukla retinopati, retina dekolmanı, subretinal sıvı, maküler ödem ve koryoretinopati olarak rapor edilmiş ve hastaların %4,7'sinde doz kesintilerine veya doz değişikliklerine yol açmıştır. İlk RPED olayının başlamasına kadar geçen medyan süre (tüm dereceler) 1,5 aydır (0,03 ila 17,5 ay aralığında). Bulanık görme ve görme keskinliğinde azalma dahil görme bozukluğu, hastaların %21,5'inde meydana gelmiştir. Görme bozukluğu genellikle geri dönüşümlüdür. Binimetinib, enkorafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında da üveit bildirilmiştir. Çalışma CMEK162B2301, Combo 300 kolunda, %0,4 Derece 4 olayı olan hastaların %12,5'inde RPED gözlenmiştir. Sol ventrikül disfonksiyonu Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %8,4'ünde LVD rapor edilmiştir. Derece 3 olaylar, hastaların %1,1'inde meydana gelmiştir. LVD, hastaların %0,4'ünde tedavinin kesilmesine ve hastaların %6,6'sında doz kesintilerine veya doz azaltılmasına yol açmıştır. LVD'nin (herhangi bir derece) ilk ortaya çıkışına kadar geçen medyan süre, %50'nin altında bir LVEF geliştiren hastalarda 4,4 aydır (0,03 ila 21,3 ay aralığında). Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda ortalama LVEF değeri, başlangıçta %63,9 olan ortalamadan %58,1'e düşerek %5,9 düşmüştür. LVD, doz azaltılması veya doz kesilmesinin ardından genellikle geri dönüşümlüdür. Kanama Havuzlanmış Combo 450 popülasyonundaki hastaların %17,9'unda hemorajik olaylar gözlenmiştir. Bu vakaların çoğu Derece 1 veya 2 (%14,6) ve %3,3'ü Derece 3 veya 4 olaylardır. Doz kesintisi veya doz azaltması gerektiren az sayıda hasta (%0,7 veya) olmuştur. Hemorajik olaylar hastaların %1,1'inde tedavinin kesilmesine neden olmuştur. En sık görülen hemorajik olaylar hastaların %3,3'ünde hematüri, %2,9'unda rektal kanama ve hastaların %2,9'unda hematokezidir. Bir hastada eşzamanlı ölüm nedeni olarak çoklu organ yetmezliği ile ölümcül mide ülseri kanaması meydana gelmiştir. 3 hastada ölümcül sonuçlanan hastaların %1,5'inde beyin kanaması meydana gelmiştir. Tüm olaylar, yeni veya ilerleyici beyin metastazları ortamında meydana gelmiştir. Çalışma CMEK162B2301, Combo 300 kolunda, hastaların %6,6'sında hemorajik olaylar gözlenmiş ve hastaların %1,6'sında Derece 3-4 olmuştur. Hipertansiyon Combo 450 ile tedavi edilen hastaların %11,7'sinde yeni başlayan yüksek kan basıncı veya önceden var olan hipertansiyonda kötüleşme bildirilmiştir. Hipertansiyon olayları, hipertansif kriz (%0,4) dahil hastaların %5,5'inde Derece 3 olarak rapor edilmiştir. Hipertansiyon, hastaların %2,9'unda dozun kesilmesine veya ayarlanmasına neden olmuştur. Hipertansif advers reaksiyonlar, hastaların %8,0'ında ek tedavi gerektirmiştir. Venöz tromboembolizm Combo 450 ile tedavi edilen hastalarda, pulmoner emboli gelişen hastaların %2,2'si dahil olmak üzere hastaların %4,7'sinde VTE meydana gelmiştir. Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, VTE hastaların %3,6'sında Derece 1 veya 2 ve hastaların %1,1'inde Derece 3 veya 4 olarak rapor edilmiştir. VTE, hastaların %1,1'inde doz kesintilerine veya doz değişikliklerine ve hastaların %4,7'sinde ek tedaviye yol açmıştır. Pankreatit Binimetinib, enkorafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında pankreatit rapor edilmiştir. Dermatolojik reaksiyonlar Binimetinib, enkorafenib ile birlikte kullanıldığında dermatolojik reaksiyonlar meydana gelebilir. Döküntü Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %19,7'sinde döküntü meydana gelmiştir. Olayların çoğu hafiftir ve hastaların %0,7'sinde Derece 3 veya 4 olaylar rapor edilmiştir. Döküntü, hastaların %0,4'ünde tedavinin kesilmesine ve hastaların %1,1'inde dozun kesilmesine veya doz değişikliğine yol açmıştır. Dermatit akneiform Combo 450 ile tedavi edilen hastalarda, hastaların %4,4'ünde dermatit akneiform meydana gelmiştir, bunlar Derece 1 ve 2 dir ve hiçbir olay tedavinin kesilmesine yol açmamıştır. Doz değişikliği hastaların %0,7'sinde bildirilmiştir. Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu Binimetinib, enkorafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında PPES oluşabilir. Işığa duyarlılık Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların % 4,0'ında ışığa duyarlılık gözlenmiştir. Çoğu olay Derece 1-2 dir, Derece 3 hastaların %0,4'ünde rapor edilmiştir ve hiçbir olay tedavinin kesilmesine yol açmamıştır. Hastaların %0,4'ünde doz kesintisi veya doz değişikliği bildirilmiştir. Yüz felci Binimetinib, enkorafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında yüz felci rapor edilmiştir. Kreatin kinaz yükselmesi/rabdomiyoliz Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %27,0'sinde çoğunlukla hafif asemptomatik kan kreatin kinaz yükselmesi rapor edilmiştir. Derece 3 veya 4 advers reaksiyonların insidansı %5,8 dir. İlk olayın başlamasına kadar geçen medyan süre 2,7 aydır (aralık: 0,5 ila 17,5 ay). Binimetinib ile kombinasyon halinde enkorafenib ile tedavi edilen hastaların %0,4'ünde rabdomiyoliz bildirilmiştir. Bu hastada rabdomiyoliz ile birlikte semptomatik Derece 4 CK yükselmesi gözlenmiştir. Böbrek yetmezliği Binimetinib, enkorafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında kan kreatinin yükselmesi ve böbrek yetmezliği meydana gelmiştir…