MEKINIST 2 MG FILM KAPLI TABLET ,TABLET, 30 ADET

İçin en yaygın advers reaksiyonlar (insidans ≥%20) döküntü, ishal, yorgunluk, periferik ödem, bulantı ve dermatit akneiformdur. Dabrafenib ile birlikte güvenliliği, günde 1 kez 2 mg ve günde 2 kez 150 mg dabrafenib ile tedavi edilen BRAF V600 mutant rezeke edilemeyen ya da metastatik melanomlu, tam rezeksiyonu takiben (adjuvan tedavi) evre III BRAF V600 mutasyonlu melanomlu ve ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan 1076 hastadan oluşan entegre güvenlilik popülasyonunda değerlendirilmiştir. Bu hastaların 559’u MEK115306 (COMBI-d) ve MEK116513 (COMBI-v) olmak üzere iki randomize Faz III çalışmada BRAF V600 mutant melanom için kombinasyonla, 435’i randomize Faz III çalışma BRF115532’de (COMBI-AD) tam rezeksiyon sonrasında evre III BRAF V600 mutasyonlu melanomun adjuvan tedavisinde kombinasyonla ve 82’si çok kohortlu, randomize olmayan Faz II çalışma BRF113928’de BRAF V600 mutant KHDAK için kombinasyonla tedavi edilmiştir. ve dabrafenib kombinasyon tedavisinin en yaygın advers reaksiyonları (≥%20 insidans) ateş, yorgunluk, bulantı, üşüme, baş ağrısı, ishal, kusma, eklem ağrısı ve döküntüyü içermektedir. Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası gözetimden elde edilen monoterapi ve dabrafenib ile birlikte trametinib ile ilişkili advers reaksiyonlar aşağıda liste halinde verilmiştir. Aşağıda, yan etkiler MedDRA vücut sistem organ sınıflandırmasına göre liste halinde sunulmaktadır. Sıklık sınıflandırılması için aşağıdaki sınıflandırma ölçeği kullanılmıştır: Sıklık tanımlaması: Kategoriler, klinik çalışma verilerindeki mutlak sıklıklara göre atanmıştır. Her bir sıklık grubu içerisinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. monoterapisi ile advers reaksiyonlar Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Folikülit, paronişi, selülit, püstüler döküntü Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Anemi Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın: Aşırı duyarlılıka Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: Dehidratasyon Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Periferik nöropati (duyusal ve motor nöropati dahil) Göz hastalıkları Yaygın: Bulanık görme, periorbital ödem, görme bozukluğu Yaygın olmayan: Koryoretinopati, papil ödem, retina dekolmanı, retinal ven oklüzyonu Kardiyak hastalıkları Yaygın: Sol ventrikül disfonksiyonu, azalmış ejeksiyon fraksiyonu, bradikardi Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği Bilinmiyor: Atriyoventriküler blokb Vasküler hastalıkları Çok yaygın: Hipertansiyon, kanamac Yaygın: Lenf ödem Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıkları Çok yaygın: Öksürük, dispne Yaygın: Pnömoni Yaygın olmayan: İnterstisyel akciğer hastalığı Gastrointestinal hastalıkları Çok yaygın: İshal, bulantı, kusma, kabızlık, karın ağrısı, ağız kuruluğu Yaygın: Stomatit Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyon, kolit Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Döküntü, dermatit akneiform, cilt kuruluğu, kaşıntı, alopesi Yaygın: Eritem, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, deri çatlakları, deri yarıkları Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan: Rabdomiyoliz Genel rahatsızlıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Çok yaygın: Yorgunluk, periferik ödem, ateş Yaygın: Yüz ödemi, mukoza enflamasyonu, asteni Araştırmalar: Çok yaygın: Aspartat aminotransferaz düzeyinde artış Yaygın: Alanin aminotransferaz düzeyinde artış, kan alkalen fosfataz düzeyinde artış, kan kreatin fosfokinaz düzeyinde artış a Ateş, döküntü, karaciğer transaminaz düzeylerinde artış ve görme bozuklukları ile birlikte görülebilir. b Tam bir atriyoventriküler blok c Bunlarla sınırlı olmamak kaydıyla söz konusu vakalar: Epistaksi, hematokezya, diş eti kanaması, hematüri ve rektal, hemoroidal, mide, vajinal, konjunktival, intrakraniyal kanama ve işlem sonrası kanamadır. Dabrafenib ile birlikte trametinib ile advers reaksiyonlar Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Nazofarenjit Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu, selülit, folikülit, paronişi, püstüler döküntü İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kist ve polipler dahil) Yaygın: Kutanöz skuamöz hücreli karsinoma, papillomb, seboreik keratoz Yaygın olmayan: Yeni primer melanomc, akrokordon (et beni) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılıkd, sarkoidoz Seyrek: Hemofagositik lenfohistiyositoz Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: İştah azalması Yaygın: Dehidratasyon, hiponatremi, hipofosfatemi, hiperglisemi, Bilinmiyor: Tümör lizis sendromu (TLS) Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın: Periferik nöropati (duyusal ve motor nöropati dahil) Göz hastalıkları Yaygın: Bulanık görme, görme bozukluğu, üveit Yaygın olmayan: Koryoretinopati, retina dekolmanı, periorbital ödem Kardiyak hastalıklar Yaygın: Ejeksiyon fraksiyonu azalması Yaygın olmayan: Atriyoventriküler bloke, bradikardi Bilinmiyor: Miyokardit Vasküler hastalıklar Çok yaygın: Hipertansiyon, kanamaf Yaygın: Hipotansiyon, lenfödem Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın: Öksürük Yaygın: Dispne Yaygın olmayan: Pnömoni Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Karın ağrısıg, kabızlık, ishal, bulantı, kusma Yaygın: Ağız kuruluğu, stomatit Yaygın olmayan: Pankreatit, kolit Seyrek: Gastrointestinal perforasyon Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Cilt kuruluğu, kaşıntı, döküntü, eritemh Yaygın: Dermatitis akneiform, aktinik keratoz, gece terlemesi, hiperkeratoz, alopesi, palmarplantar eritrodizestezi sendromu, deri lezyonu, hiperhidroz, pannikülit, deri fissürleri, ışığa duyarlılık Yaygın olmayan: Akut febril nötrofilik dermatoz Bilinmiyor: Stevens-Johnson’s sendromu, eozinofili ve sistemik semptomlar ile birlikte ilaç reaksiyonu, jeneralize eksfolyatif dermatit, dövmeyle ilişkili cilt reaksiyonları Kas-iskelet ve bağ doku bozuklukları Çok yaygın: Artralji, miyalji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmlarıi Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, nefrit Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Yorgunluk, titreme, asteni, periferik ödem, ateş, grip benzeri hastalık Yaygın: Mukoza enflamasyonu, yüz ödemi Araştırmalar: Çok yaygın: Alanin aminotransferaz (ALT) düzeyinde artış, aspartat aminotransferaz (AST) düzeyinde artış Yaygın: Kan alkalen fosfaztaz (ALP) düzeyinde artış, gama-glutamiltransferaz (GGT) düzeyinde artış, kan kreatin fosfokinaz (CPK) düzeyinde artış MEK116513'ün güvenlilik profili, aşağıdaki istisnalar dışında genel olarak MEK115306'nınkine benzerdir: 1) MEK115306 ile karşılaştırıldığında kas spazmı (çok yaygın); böbrek yetmezliği ve lenfödem (yaygın); akut böbrek yetmezliği (yaygın olmayan) MEK116513 ile daha yüksek bir sıklık kategorisine sahiptir. 2) MEK116513 ile ortaya çıkmış ancak MEK115306'da görülmeyen advers reaksiyonlar: kalp yetmezliği, sol ventriküler fonksiyon bozukluğu, interstisyel akciğer hastalığı (yaygın olmayan) 3) MEK116513 ve BRF115532 ile ortaya çıkmış, ancak MEK115306 ve BRF113928 ile görülmeyen advers reaksiyon: rabdomiyoliz (nadir). a Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cu SCC): SCC, deri SCC’si, in situ SCC (Bowen hastalığı) ve keratoakantom b Papillom, deri papillomu c Malign melanom, metastatik malign melanom ve yüzeysel yayılan evre III melanom d İlaç aşırı duyarlılığını içerir e Tam bir atriyoventriküler blok f İntrakraniyal kanama ve ölümcül kanama dahil çeşitli bölgelerden kanama g Üst karın ağrısı ve alt karın ağrısı h Eritem, jeneralize eritem i Kas spazmları, kas-iskelet sertliği Seçilen yan etkilerin açıklaması Yeni maligniteler: Dabrafenib ile birlikte uygulandığında kutanöz ve kutanöz dışı yeni maligniteler görülebilir. Dabrafenib KÜB’üne bakınız. Kanama: Monoterapi olarak ve dabrafenib ile birlikte kullanan hastalarda majör kanamalı olaylar ve ölümcül kanamalar dahil olmak üzere kanamalı olaylar meydana gelmiştir. Kanamalı olayların büyük bölümü hafif geçirilmiştir. Dabrafenib ile birlikte birleştirilmiş güvenlilik popülasyonunda hastaların <%1’inde ölümcül intrakraniyal kanamalar meydana gelmiştir. ile dabrafenib kombinasyonu için kanamalı olayların ilk görülüşünün başlangıcına kadar geçen medyan süre, önceden anti-kanser tedavi görmüş olan hastalarda melanom Faz III çalışmalarında 94 gün ve KHDAK çalışmasında 75 gün olmuştur. Kanama riski, eş zamanlı anti-trombosit veya anti-koagülan tedavisi kullanımı ile artabilir. Kanama meydana gelirse, klinik açıdan belirtilen şekilde tedavi edilmelidir. LVEF azalması/Sol ventrikül disfonksiyonu: Monoterapi olarak veya dabrafenib ile birlikte kullanıldığında LVEF’de azalmaya yol açtığı bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, sol ventrikül disfonksiyonu, kalp yetmezliği ve LVEF azalmasının ilk ortaya çıkışına kadar geçen medyan süre 2 ila 5 ay arasında olmuştur. Dabrafenib ile birlikte entegre güvenlilik popülasyonunda çoğu asemptomatik ve geri dönüşümlü vaka olan hastaların %6’sında LVEF düzeyinde azalma bildirilmiştir. LVEF değeri, standart LLN’den düşük olan hastalar ile klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Sol ventrikül fonksiyonunu bozabilecek durumları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Pireksi: Monoterapi olarak veya dabrafenib ile birlikte ile yapılan klinik çalışmalarda pireksi bildirilmiştir, bununla birlikte pireksinin insidansı ve şiddeti, kombinasyon tedavisi ile artmıştır. Dabrafenib KÜB’ü 4.8’e bakınız. Hepatik olaylar: monoterapi olarak veya dabrafenib ile birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda hepatik yan etkiler bildirilmiştir. ALT ve AST artışı en yaygın hepatik yan etkiler olup, çoğunluğu derece 1 veya 2’dir. tedavisi için bu karaciğer olaylarının %90’ından fazlası tedavinin ilk 6 ayı içinde meydana gelmiştir. Hepatik olaylar, klinik çalışmalarda her 4 haftada bir izlem ile tespit edilmiştir. Monoterapi olarak ya da dabrafenib ile birlikte tedavi edilen hastaların 6 ay boyunca her 4 haftada bir karaciğer fonksiyonu izlemi yaptırması önerilmektedir…

Daha önce herhangi bir RAF yolağı inhibitörü kullanmamış, ECOG performans skoru 0-1 olan, lokal tedaviler sonrası progresyon göstermiş ve lokal tedavilerin tekrar kullanılamadığı lokal relaps veya metastatik BRAF V600 mutasyonu pozitif malign melanom hastalarında dabrafenib ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir. Hastalık progresyonu sonrası, tek ajan veya kombinasyon olarak devam edilemez. Dabrafenib ile kombinasyon halinde BRAF V600 E mutasyonu olan Evre III melanomu olan yetişkin hastaların, tam rezeksiyonu takiben adjuvan tedavisi için endikedir. Advujan tedavide en fazla 12 ay süreyle kullanılabilir. Bu süre içerisinde progresyon gelişen hastalarda kullanılamaz. Hastalık progresyonu sonrası, tek ajan veya kombinasyon olarak devam edilemez. BRAF V600 E mutasyonu akredite laboratuvarda saptanmış olup EGFR veya ALK mutasyonu olmayan veya bilinmeyen, ECOG performans skoru 0-1, kemik iliği rezervi yeterli olan (nötrofil sayısı 1500, trombosit sayısı 100000 üzerinde olan), karaciğer ve renal fonksiyonları yeterli olan (ALT, AST, bilurubin ve serum kreatinin normalin en fazla 1,5 katı olan) lokal ileri evre veya metastatik küçük hücre dışı akciğer kanserli hastaların sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu normal sınırlarda olması durumunda dabrafenib ile birlikte progresyona kadar kullanımında endikedir. tek ajan olarak ilgili endikasyonlarda başlanması uygun değildir. Dabrafenibe bağlı komplikasyonlar gelişmesi nedeniyle dabrafenib kesildiğinde monoterapi olarak devam edilebilir.

Dabrafenib ile birlikte verildiğinde tedavi başlatılmadan önce dabrafenib KÜB’üne başvurulmalıdır. Dabrafenib tedavisi ile ilgili uyarı ve önlemler hakkında ek bilgi için lütfen dabrafenib KÜB’üne bakınız. BRAF V600 testi güvenliliği ve etkililiği, melanomu BRAF V600 mutasyonu bakımından negatif test sonucu veren hastalarda değerlendirilmemiştir. BRAF inhibitörlerine kıyasla monoterapisi, BRAF V600 mutasyonu-pozitif rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalarda yapılan bir klinik çalışmada BRAF inhibitörü ile kıyaslanmamıştır. Çapraz çalışma kıyaslarına göre, genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım verileri ve BRAF inhibitörleri arasında benzer etkililik göstermektedir, ancak genel yanıt oranları ile tedavi edilen hastalarda BRAF inhibitörleri ile tedavi edildiği raporlanmış hastalardan daha düşüktür. BRAF inhibitörü ile tedavi edilirken progrese olan melanom hastalarında dabrafenib ile kombinasyon halinde Önceki BRAF inhibitörü tedavisinde progrese olan, +dabrafenib kombinasyonu kullanmakta olan hastalarda sınırlı veri mevcuttur. Mevcut veriler, bu hastalarda kombinasyon tedavisinin etkiliğinin daha düşük olacağını göstermektedir. Bu nedenle, önceden BRAF inhibitörü tedavisi görmüş olan popülasyonda kombinasyon ile tedaviye başlanmadan önce diğer tedavi seçenekleri göz önünde bulundurulmalıdır. Bir BRAF inhibitör tedavisi altında progresyon sonrası tedavilerin ardışık kullanımı belirlenmemiştir. Yeni maligniteler Dabrafenib ile birlikte uygulandığında kutanöz ve kutanöz dışı yeni maligniteler görülebilir. Kutanöz maligniteler Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cuSCC) Dabrafenib ile birlikte ile tedavi edilen hastalarda cuSCC (keratoakantom dahil) vakaları bildirilmiştir. cuSCC olguları eksizyon ile tedavi edilebilir ve tedavi değişikliği gerektirmez. Lütfen dabrafenib KÜB’üne bakınız. Yeni primer melanom Dabrafenib ile birlikte ile tedavi gören hastalarda yeni primer melanom bildirilmiştir. Yeni primer melanom olguları eksizyon ile tedavi edilebilir ve tedavi değişikliği gerektirmez. Lütfen dabrafenib KÜB’üne bakınız. Kutanöz olmayan maligniteler Etki mekanizmasına bağlı olarak, dabrafenib, RAS mutasyonları mevcudiyetinde kutanöz dışı malignitelerin gelişim riskini artırabilir. dabrafenib ile birlikte kullanıldığı durumlarda lütfen dabrafenib KÜB’üne bakınız. Dabrafenib ile birlikte kullanımda RAS mutasyonu-pozitif maligniteler için dozunda herhangi bir değişiklik gerekmez. Kanama Monoterapi olarak ve dabrafenib ile birlikte kullanan hastalarda majör kanamalı olaylar ve ölümle sonuçlanan kanamalı olaylar dahil kanamalı olaylar meydana gelmiştir. Trombosit sayısı düşük olan (< 75.000) hastalar klinik çalışmalara dahil edilmediği için bu hastalarda bu olayların potansiyeli tespit edilmemiştir. Antitrombosit ya da antikoagülan tedavinin eşzamanlı kullanımı ile kanama riski artabilir. Kanama görülürse hasta, klinik durumun gerektirdiği şekilde tedavi edilmelidir. LVEF azalması/Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu, monoterapi olarak ya da dabrafenib ile birlikte kullanıldığında LVEF’i azalttığı bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, ilk sol ventrikül fonksiyon bozukluğu, kalp yetmezliği ve LVEF azalması olayının başlangıcına kadar geçen medyan süre 2 ve 5 ay arasındadır. Sol ventrikül fonksiyonu bozulmuş hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu olan, New York Kalp Derneği Sınıf II, III veya IV kalp yetmezliği olan, son 6 ay içinde akut koroner sendrom geçiren, klinik anlamlı kontrol edilmeyen aritmileri ve kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir, bu nedenle bu popülasyonda kullanımın güvenliliği bilinmemektedir. LVEF, tüm hastalarda ile tedavi başlatılmadan önce, tedavinin başlatılmasından bir ay sonra ve ardından tedavi sırasında yaklaşık olarak 3 aylık aralarla değerlendirilmelidir (doz değişikliği ile ilgili olarak.2.) dabrafenib ile birlikte kullanan hastalarda, miyokardite bağlı akut, şiddetli sol ventrikül fonksiyon bozukluğuna ilişkin nadir raporlar bulunmaktadır. Tedavi durdurulduğunda tam iyileşme gözlenmiştir. Hekimler, yeni veya kötüleşen kardiyak belirti veya bulguların görüldüğü hastalarda miyokardit olasılığı açısından tetikte olmalıdır. Pireksi Monoterapi olarak ve dabrafenib ile birlikte ile yürütülen klinik çalışmalarda ateş bildirilmiştir. Ateşin insidansı ve şiddeti kombinasyon tedavisi ile artmaktadır. Dabrafenib ile birlikte alan hastalarda ateşe şiddetli titreme, dehidratasyon ve bazı durumlarda akut böbrek yetmezliğine gidebilen hipotansiyon eşlik edebilir. Hastanın ateşi ≥ 38ºC ise tedavi (monoterapi olarak kullanıldığında ve birlikte kullanıldığında hem hem de dabrafenib) kesilmelidir. Nüks durumunda, ateşin ilk belirtisinde de tedavi kesilebilir. İbuprofen veya asetaminofen/parasetamol gibi ateş düşürücü ilaçlarla tedaviye başlanmalıdır. Ateş düşürücü ilaçların yetersiz kaldığı durumlarda oral kortikosteroid kullanımı düşünülmelidir. Hastalar enfeksiyon belirti ve bulguları açısından değerlendirilmelidir. Ateş düzeldiğinde tedavi yeniden başlatılabilir. Ateş, diğer şiddetli belirti veya bulgularla ilişkiliyse, ateş düzeldiğinde ve klinik olarak uygun olduğunda tedaviye azaltılmış bir dozla yeniden başlanmalıdır. Hipertansiyon Önceden hipertansiyonu olan ya da olmayan hastalarda, monoterapi olarak ve dabrafenib ile birlikte uygulanan ile ilişkili olarak kan basıncında yükselmeler bildirilmiştir. Kan basıncı, ile tedavi başlangıcında ölçülmeli ve tedavi süresince izlenmeli, gerektiğinde hipertansiyon standart tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH)/Pnömoni Bir Faz III çalışmada, monoterapisi ile tedavi edilen hastaların %2,4'ünde İAH veya pnömoni gelişmiştir; 5 hastanın tümünün hastaneye yatırılması gerekmiştir. İAH veya pnömoninin ilk ortaya çıkışına kadar geçen medyan süre, 160 gündür (aralık: 60-172 gün). MEK115306 ve MEK116513 çalışmalarında dabrafenib ile birlikte ile tedavi edilen hastaların sırasıyla < %1 ve %1’inde pnömoni ya da İAH gelişmiştir. Yeni veya progresif pulmoner semptomlar ve öksürük, dispne, hipoksi, plevral efüzyon veya infiltrasyon gibi bulguları olan hastalar dahil ILD veya pnömoni şüphesi olan hastalarda, klinik tetkiklerin sonuçları gelene kadar ara verilir. Tedaviyle ilişkili ILD veya pnömoni tanısı almış hastalarda bir daha başlanmamak üzere kesilmelidir. dabrafenib ile birlikte kullanılıyorsa, dabrafenib ile tedaviye aynı dozda devam edilebilir. Görme bozuklukları Monoterapi olarak ve dabrafenib ile birlikte uygulanan ile ilişkili olarak RPED ve RVO dahil görme ile ilgili bozukluklar görülebilir. ile klinik çalışmalarda bulanık görme, görme keskinliğinde azalma gibi semptomlar ve diğer görsel olaylar gibi semptomlar bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, dabrafenib ile kombine ile tedavi edilen hastalarda üveit ve iridosiklit de bildirilmiştir. RVO öyküsü olan hastalarda önerilmemektedir. Kontrol altına alınmamış glokom ya da oküler hipertansiyonu, kontrol altına alınmamış hipertansiyon, kontrol altına alınmamış diyabet veya hiperviskozite ya da hiperkoagülabilite sendromları dahil RVO’ya zemin hazırlayan etmenleri veya yatkınlık etmenleri bulunan hastalarda güvenliliği belirlenmemiştir. Eğer hastalar, tedavisi sırasında herhangi bir zamanda merkezi görmede azalma, bulanık görme ya da görme kaybı gibi yeni görsel bozukluklar bildirirse, vakit geçirmeden bir oftalmolojik muayene yapılması önerilir. RPED tanılanırsa, Tablo 3’teki doz değişiklik planı izlenmelidir, üveit tanılanırsa lütfen dabrafenib KÜB’ü başvurunuz. RVO teşhis edilen hastalarda ile tedavi bir daha başlanmamak üzere bırakılmalıdır. RVO ya da RPED tanısından sonra, ile birlikte alınan dabrafenib için herhangi bir doz değişikliği gerekli değildir. Üveit tanısından sonra, dabrafenib ile birlikte alınan için herhangi bir doz değişikliği gerekli değildir. Döküntü monoterapi çalışmalarında hastaların yaklaşık %60’ında, +dabrafenib kombinasyon çalışmalarında hastaların yaklaşık %24’ünde döküntü gözlenmiştir. Olguların büyük çoğunluğu, derece 1 ya da 2 olup dozlara ara verilmesini ya da dozun azaltılmasını gerektirmemiştir. Rabdomiyoliz Monoterapi olarak ya da dabrafenib ile birlikte kullanan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Bazı durumlarda, hastalar kullanmaya devam edebilmiştir. Daha şiddetli vakalarda hastaneye yatırılma, tedavisine ara verilmesi veya kalıcı olarak bırakılması gerekmiştir. Rabdomiyoliz belirti veya bulguları, endike olduğu şekilde uygun klinik değerlendirme ve tedavi gerektirmelidir. Böbrek yetmezliği Klinik çalışmalarda dabrafenib ile birlikte ile tedavi edilen hastalarda böbrek yetmezliği tanımlanmıştır. Lütfen dabrafenib KÜB’üne bakınız. Pankreatit Klinik çalışmalarda dabrafenib ile birlikte ile tedavi edilen hastalarda pankreatit bildirilmiştir. Lütfen dabrafenib KÜB’üne bakınız. Hepatik olaylar Monoterapi olarak ve dabrafenib ile birlikte ile yürütülen klinik çalışmalarda hepatik advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Monoterapi olarak ya da dabrafenib ile birlikte tedavisi gören hastalarda karaciğer fonksiyonunun, ile tedaviye başlandıktan sonra 6 ay süreyle her 4 haftada bir izlenmesi önerilir. Daha sonra klinik olarak belirtildiği şekilde karaciğerin izlenmesine devam edilebilir. Karaciğer bozukluğu Metabolizma ve biliyer atılım eliminasyonunun başlıca yolları olduğu için, orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır. Derin ven trombozu (DVT)/Pulmoner embolizm (PE), monoterapi olarak ya da dabrafenib ile birlikte kullanıldığında derin ven trombozu veya pulmoner emboli meydana gelebilir. Hastalarda nefes darlığı, göğüs ağrısı veya kol ya da bacakta şişme gibi DVT veya PE bulguları gelişirse hasta derhal tıbbi yardım almalıdır. Hayatı tehdit edici pulmoner emboli durumunda ve dabrafenib bir daha başlanmamak üzere kesilir…

İçin en yaygın advers reaksiyonlar (insidans ≥%20) döküntü, ishal, yorgunluk, periferik ödem, bulantı ve dermatit akneiformdur. Dabrafenib ile birlikte güvenliliği, günde 1 kez 2 mg ve günde 2 kez 150 mg dabrafenib ile tedavi edilen BRAF V600 mutant rezeke edilemeyen ya da metastatik melanomlu, tam rezeksiyonu takiben (adjuvan tedavi) evre III BRAF V600 mutasyonlu melanomlu ve ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan 1076 hastadan oluşan entegre güvenlilik popülasyonunda değerlendirilmiştir. Bu hastaların 559’u MEK115306 (COMBI-d) ve MEK116513 (COMBI-v) olmak üzere iki randomize Faz III çalışmada BRAF V600 mutant melanom için kombinasyonla, 435’i randomize Faz III çalışma BRF115532’de (COMBI-AD) tam rezeksiyon sonrasında evre III BRAF V600 mutasyonlu melanomun adjuvan tedavisinde kombinasyonla ve 82’si çok kohortlu, randomize olmayan Faz II çalışma BRF113928’de BRAF V600 mutant KHDAK için kombinasyonla tedavi edilmiştir. ve dabrafenib kombinasyon tedavisinin en yaygın advers reaksiyonları (≥%20 insidans) ateş, yorgunluk, bulantı, üşüme, baş ağrısı, ishal, kusma, eklem ağrısı ve döküntüyü içermektedir. Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası gözetimden elde edilen monoterapi ve dabrafenib ile birlikte trametinib ile ilişkili advers reaksiyonlar aşağıda liste halinde verilmiştir. Aşağıda, yan etkiler MedDRA vücut sistem organ sınıflandırmasına göre liste halinde sunulmaktadır. Sıklık sınıflandırılması için aşağıdaki sınıflandırma ölçeği kullanılmıştır: Sıklık tanımlaması: Kategoriler, klinik çalışma verilerindeki mutlak sıklıklara göre atanmıştır. Her bir sıklık grubu içerisinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. monoterapisi ile advers reaksiyonlar Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Folikülit, paronişi, selülit, püstüler döküntü Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Anemi Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın: Aşırı duyarlılıka Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: Dehidratasyon Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Periferik nöropati (duyusal ve motor nöropati dahil) Göz hastalıkları Yaygın: Bulanık görme, periorbital ödem, görme bozukluğu Yaygın olmayan: Koryoretinopati, papil ödem, retina dekolmanı, retinal ven oklüzyonu Kardiyak hastalıkları Yaygın: Sol ventrikül disfonksiyonu, azalmış ejeksiyon fraksiyonu, bradikardi Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği Bilinmiyor: Atriyoventriküler blokb Vasküler hastalıkları Çok yaygın: Hipertansiyon, kanamac Yaygın: Lenf ödem Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıkları Çok yaygın: Öksürük, dispne Yaygın: Pnömoni Yaygın olmayan: İnterstisyel akciğer hastalığı Gastrointestinal hastalıkları Çok yaygın: İshal, bulantı, kusma, kabızlık, karın ağrısı, ağız kuruluğu Yaygın: Stomatit Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyon, kolit Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Döküntü, dermatit akneiform, cilt kuruluğu, kaşıntı, alopesi Yaygın: Eritem, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, deri çatlakları, deri yarıkları Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan: Rabdomiyoliz Genel rahatsızlıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Çok yaygın: Yorgunluk, periferik ödem, ateş Yaygın: Yüz ödemi, mukoza enflamasyonu, asteni Araştırmalar: Çok yaygın: Aspartat aminotransferaz düzeyinde artış Yaygın: Alanin aminotransferaz düzeyinde artış, kan alkalen fosfataz düzeyinde artış, kan kreatin fosfokinaz düzeyinde artış a Ateş, döküntü, karaciğer transaminaz düzeylerinde artış ve görme bozuklukları ile birlikte görülebilir. b Tam bir atriyoventriküler blok c Bunlarla sınırlı olmamak kaydıyla söz konusu vakalar: Epistaksi, hematokezya, diş eti kanaması, hematüri ve rektal, hemoroidal, mide, vajinal, konjunktival, intrakraniyal kanama ve işlem sonrası kanamadır. Dabrafenib ile birlikte trametinib ile advers reaksiyonlar Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Nazofarenjit Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu, selülit, folikülit, paronişi, püstüler döküntü İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kist ve polipler dahil) Yaygın: Kutanöz skuamöz hücreli karsinoma, papillomb, seboreik keratoz Yaygın olmayan: Yeni primer melanomc, akrokordon (et beni) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılıkd, sarkoidoz Seyrek: Hemofagositik lenfohistiyositoz Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: İştah azalması Yaygın: Dehidratasyon, hiponatremi, hipofosfatemi, hiperglisemi, Bilinmiyor: Tümör lizis sendromu (TLS) Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın: Periferik nöropati (duyusal ve motor nöropati dahil) Göz hastalıkları Yaygın: Bulanık görme, görme bozukluğu, üveit Yaygın olmayan: Koryoretinopati, retina dekolmanı, periorbital ödem Kardiyak hastalıklar Yaygın: Ejeksiyon fraksiyonu azalması Yaygın olmayan: Atriyoventriküler bloke, bradikardi Bilinmiyor: Miyokardit Vasküler hastalıklar Çok yaygın: Hipertansiyon, kanamaf Yaygın: Hipotansiyon, lenfödem Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın: Öksürük Yaygın: Dispne Yaygın olmayan: Pnömoni Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Karın ağrısıg, kabızlık, ishal, bulantı, kusma Yaygın: Ağız kuruluğu, stomatit Yaygın olmayan: Pankreatit, kolit Seyrek: Gastrointestinal perforasyon Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Cilt kuruluğu, kaşıntı, döküntü, eritemh Yaygın: Dermatitis akneiform, aktinik keratoz, gece terlemesi, hiperkeratoz, alopesi, palmarplantar eritrodizestezi sendromu, deri lezyonu, hiperhidroz, pannikülit, deri fissürleri, ışığa duyarlılık Yaygın olmayan: Akut febril nötrofilik dermatoz Bilinmiyor: Stevens-Johnson’s sendromu, eozinofili ve sistemik semptomlar ile birlikte ilaç reaksiyonu, jeneralize eksfolyatif dermatit, dövmeyle ilişkili cilt reaksiyonları Kas-iskelet ve bağ doku bozuklukları Çok yaygın: Artralji, miyalji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmlarıi Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, nefrit Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Yorgunluk, titreme, asteni, periferik ödem, ateş, grip benzeri hastalık Yaygın: Mukoza enflamasyonu, yüz ödemi Araştırmalar: Çok yaygın: Alanin aminotransferaz (ALT) düzeyinde artış, aspartat aminotransferaz (AST) düzeyinde artış Yaygın: Kan alkalen fosfaztaz (ALP) düzeyinde artış, gama-glutamiltransferaz (GGT) düzeyinde artış, kan kreatin fosfokinaz (CPK) düzeyinde artış MEK116513'ün güvenlilik profili, aşağıdaki istisnalar dışında genel olarak MEK115306'nınkine benzerdir: 1) MEK115306 ile karşılaştırıldığında kas spazmı (çok yaygın); böbrek yetmezliği ve lenfödem (yaygın); akut böbrek yetmezliği (yaygın olmayan) MEK116513 ile daha yüksek bir sıklık kategorisine sahiptir. 2) MEK116513 ile ortaya çıkmış ancak MEK115306'da görülmeyen advers reaksiyonlar: kalp yetmezliği, sol ventriküler fonksiyon bozukluğu, interstisyel akciğer hastalığı (yaygın olmayan) 3) MEK116513 ve BRF115532 ile ortaya çıkmış, ancak MEK115306 ve BRF113928 ile görülmeyen advers reaksiyon: rabdomiyoliz (nadir). a Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cu SCC): SCC, deri SCC’si, in situ SCC (Bowen hastalığı) ve keratoakantom b Papillom, deri papillomu c Malign melanom, metastatik malign melanom ve yüzeysel yayılan evre III melanom d İlaç aşırı duyarlılığını içerir e Tam bir atriyoventriküler blok f İntrakraniyal kanama ve ölümcül kanama dahil çeşitli bölgelerden kanama g Üst karın ağrısı ve alt karın ağrısı h Eritem, jeneralize eritem i Kas spazmları, kas-iskelet sertliği Seçilen yan etkilerin açıklaması Yeni maligniteler: Dabrafenib ile birlikte uygulandığında kutanöz ve kutanöz dışı yeni maligniteler görülebilir. Dabrafenib KÜB’üne bakınız. Kanama: Monoterapi olarak ve dabrafenib ile birlikte kullanan hastalarda majör kanamalı olaylar ve ölümcül kanamalar dahil olmak üzere kanamalı olaylar meydana gelmiştir. Kanamalı olayların büyük bölümü hafif geçirilmiştir. Dabrafenib ile birlikte birleştirilmiş güvenlilik popülasyonunda hastaların <%1’inde ölümcül intrakraniyal kanamalar meydana gelmiştir. ile dabrafenib kombinasyonu için kanamalı olayların ilk görülüşünün başlangıcına kadar geçen medyan süre, önceden anti-kanser tedavi görmüş olan hastalarda melanom Faz III çalışmalarında 94 gün ve KHDAK çalışmasında 75 gün olmuştur. Kanama riski, eş zamanlı anti-trombosit veya anti-koagülan tedavisi kullanımı ile artabilir. Kanama meydana gelirse, klinik açıdan belirtilen şekilde tedavi edilmelidir. LVEF azalması/Sol ventrikül disfonksiyonu: Monoterapi olarak veya dabrafenib ile birlikte kullanıldığında LVEF’de azalmaya yol açtığı bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, sol ventrikül disfonksiyonu, kalp yetmezliği ve LVEF azalmasının ilk ortaya çıkışına kadar geçen medyan süre 2 ila 5 ay arasında olmuştur. Dabrafenib ile birlikte entegre güvenlilik popülasyonunda çoğu asemptomatik ve geri dönüşümlü vaka olan hastaların %6’sında LVEF düzeyinde azalma bildirilmiştir. LVEF değeri, standart LLN’den düşük olan hastalar ile klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Sol ventrikül fonksiyonunu bozabilecek durumları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Pireksi: Monoterapi olarak veya dabrafenib ile birlikte ile yapılan klinik çalışmalarda pireksi bildirilmiştir, bununla birlikte pireksinin insidansı ve şiddeti, kombinasyon tedavisi ile artmıştır. Dabrafenib KÜB’ü 4.8’e bakınız. Hepatik olaylar: monoterapi olarak veya dabrafenib ile birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda hepatik yan etkiler bildirilmiştir. ALT ve AST artışı en yaygın hepatik yan etkiler olup, çoğunluğu derece 1 veya 2’dir. tedavisi için bu karaciğer olaylarının %90’ından fazlası tedavinin ilk 6 ayı içinde meydana gelmiştir. Hepatik olaylar, klinik çalışmalarda her 4 haftada bir izlem ile tespit edilmiştir. Monoterapi olarak ya da dabrafenib ile birlikte tedavi edilen hastaların 6 ay boyunca her 4 haftada bir karaciğer fonksiyonu izlemi yaptırması önerilmektedir…