MABTHERA 500 MG/50 ML IV İNFÜZYON İÇİN KONSANTRE ÇÖZELTİ İÇEREN FLAKON, 1 ADET

Alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (AİR’ler), hastaların çoğunluğunda ilk infüzyon sırasında oluşan infüzyonla ilişkili reaksiyonlar olmuştur. İnfüzyonla ilişkili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla belirgin şekilde azalmıştır ve sekiz doz sonra %1’den düşük olmuştur. Enfeksiyöz olaylar (ağırlıklı şekilde bakteriyel ve viral), yapılan klinik çalışmalar sırasında NHL hastalarının yaklaşık %30-55’inde ve KLL hastalarının %30-50’sinde meydana gelmiştir. En sık bildirilen veya gözlenen ciddi advers reaksiyonlar: İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (sitokin salınım sendromu, tümör lizis sendromu dahil),.4 Enfeksiyonlar,.4 Kardiyovasküler olaylar,.4 olmuştur. Bildirilen diğer ciddi AİR’ler hepatit B reaktivasyonunu ve PML’yi içermektedir. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Tek başına veya kemoterapiyle kombinasyon halinde ile bildirilen AİR’lerin sıklıkları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir. Görülme sıklığı olarak belirtilmiştir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında gösterilmiştir. Yalnızca pazarlama sonrası gözetim sırasında belirlenen ve sıklıkları tahmin edilemeyen AİR’ler, “bilinmiyor” şeklinde listelenmektedir. Dipnotlara bakınız. Tablo 3 NHL ve KLL hastalığı olan, monoterapi/idame şeklinde veya kemoterapiyle kombinasyon halinde ile tedavi uygulanan hastalarda klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası gözetim sırasında bildirilen AİR’ler Sistem Organ Sınıfı Çok Yaygın Olmayan Seyrek Çok Seyrek Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, +bronşit sepsis, +pnömoni, +febril enfeksiyon, +herpes zoster, +solunum yolu enfeksiyonu, mantar enfeksiyonları, etiyolojisi bilinmeyen enfeksiyonlar, +akut bronşit, +sinüzit, hepatit B1 ciddi viral enfeksiyon 2 Pnömositis jiroveci PML enteroviral meningoensefali t2, 3 Kan ve lenf sistemi hastalıkları nötropeni, lökopeni, +febril nötropeni, +trombositope ni anemi, +pansitopeni, +granülositope ni pıhtılaşma bozuklukları, aplastik anemi, hemolitik anemi, lenfadenopati serum IgM düzeylerinde geçici artış 4 geç nötropeni Bağışıklık sistemi hastalıkları infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, anjiyoödem aşırı duyarlılık anafilaksi tümör lizis sendromu, sitokin salınım sendromu, serum hastalığı infüzyonla ilişkili akut geri döndürülebilir trombositopeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları hiperglisemi, kilo kaybı, periferik ödem, yüz ödemi, LDH artışı, hipokalsemi Psikiyatrik hastalıklar depresyon, sinirlilik Sinir sistemi hastalıkları parestezi, hipostezi, ajitasyon, insomnia, vazodilatasyon, baş dönmesi, anksiyete disgözi periferik nöropati, fasiyal sinir felci kraniyal nöropati, diğer duyuların kaybı Göz hastalıkları lakrimasyon bozukluğu, konjonktivit şiddetli görme kaybı Kulak ve iç kulak hastalıkları kulak çınlaması, kulak ağrısı işitme kaybı Kardiyak hastalıklar +miyokard enfarktüsü ve 7, aritmi, + atriyal fibrilasyon, taşikardi, + kardiyak bozukluk +sol ventrikül yetmezliği, +supraventrikül er taşikardi, + ventriküler taşikardi, +anjina, +miyokardiyal iskemi, bradikardi şiddetli kardiyak bozuklukla r 5 ve 7 kalp yetmezliği ve 7 Vasküler hastalıklar hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon vaskülit (ağırlıklı olarak kütanöz), lökositoklasti k vaskülit Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar bronkospazm, solunum hastalığı, göğüs ağrısı, dispne, öksürükte artış, rinit astım, bronşiyolit obliterans, akciğer hastalığı, hipoksi interstisyel akciğer hastalığı solunum yetmezliği akciğer infiltrasyonu Gastrointestin al hastalıklar bulantı kusma, diyare, karın ağrısı, disfaji, stomatit, konstipasyon, dispepsi, anoreksi, boğaz iritasyonu karın genişlemesi gastrointestin al perforasyon 8 Deri ve deri altı doku hastalıkları kaşıntı, döküntü, +alopesi ürtiker, terleme, gece terlemeleri, +deri hastalığı şiddetli bullöz deri reaksiyonları, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell senromu) 8 Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku hastalıkları hipertoni, miyalji, artralji, sırt ağrısı, boyun ağrısı, ağrı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları böbrek yetmezliği Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar ateş, titreme, asteni, baş ağrısı tümör ağrısı, kızarıklık, kırıklık, soğuk algınlığı sendromu, +yorgunluk, +nöbet titremesi, +çoklu organ yetmezliği infüzyon yeri ağrısı Laboratuvar bulguları azalmış IgG düzeyleri Her bir istenmeyen etki için görülme sıklığı, sadece ciddi (derece ≥3 Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) yaygın toksisite kriterleri) reaksiyonların dayandırıldığı “+” ile işaretlenmiş terimler haricinde, her dereceden (hafif şiddetten ciddiye kadar) reaksiyona dayandırılmıştır. Sadece çalışmalarda gözlenen en yüksek sıklık rapor edilmektedir. 1 Reaktivasyonu ve primer enfeksiyonları içerir; sıklık, nüks eden/refrakter KLL’de R-FC rejimine dayanmaktadır. 2 Ayrıca aşağıdaki enfeksiyon bölümüne bakınız. 3 Pazarlama sonrası gözlemde görülmüştür. 4 Ayrıca aşağıdaki hematolojik advers reaksiyonlar bölümüne bakınız 5 Ayrıca aşağıdaki infüzyonla ilişkili reaksiyonlar bölümüne bakınız. Nadiren ölümcül vakalar bildirilmiştir. 6 Kraniyal nöropati belirti ve semptomları. tedavisinin tamamlanmasından sonra çeşitli zamanlardan birkaç aya kadar oluşmuştur. 7 Başlıca geçmiş kardiyak hastalığı olan ve/veya kardiyotoksik kemoterapi almış hastalarda gözlenmiş ve çoğunlukla infüzyonla ilişkili reaksiyonlarla bağlantılı olmuştur. 8 Ölümcül vakaları içerir Aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar, klinik çalışmalar sırasında advers olaylar olarak rapor edilmiştir, bununla birlikte, kontrol kollarına kıyasla kollarında benzer ya da daha düşük oranda rapor edilmiştir: hematotoksisite, nötropenik infeksiyon, üriner sistem infeksiyonu, duyusal bozukluk, pireksi. ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %50’sinden fazlasında infüzyon ile ilişkili bir reaksiyonu düşündüren belirtiler ve semptomlar bildirilmiş ve bunlar çoğunlukla ilk infüzyon sırasında ve genelde ilk bir iki saat içinde görülmüştür. Bu belirtiler çoğunlukla ateş, titreme ve kasılmadan oluşmaktadır. Diğer semptomlar ise kızarma, anjiyoödem, bronkospazm, kusma, bulantı, ürtiker/döküntü, yorgunluk, baş ağrısı, boğazda tahriş, rinit, kaşıntı, ağrı, taşikardi, hipertansiyon, hipotansiyon, dispne, dispepsi, asteni ve tümör lizis sendromuna ilişkin belirleyici özelliklerdir. Vakaların %12’sinde infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar (bronkospazm, hipotansiyon gibi) meydana gelmiştir. Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar ise miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut reversibl trombositopenidir. Anjina pektoris veya konjestif kalp yetmezliği veya şiddetli kardiyak bozukluklar (kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon) gibi önceden var olan kardiyak hastalıkların, pulmoner ödemin, çoklu organ yetmezliğinin, tümör lizis sendromunun, sitokin salınım sendromunun, böbrek yetmezliğinin ve solunum yetmezliğinin şiddetlenmesi çok az veya bilinmeyen bir sıklıkta bildirilmiştir. İnfüzyon ile ilgili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla önemli ölçüde azalmış ve (içeren) tedavinin sekizinci kürüyle %1’den daha aza inmiştir. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması Enfeksiyonlar hastaların %70 ila %80’inde B hücre sayısında düşmeye neden olmuş, ancak hastaların sadece küçük bir kısmında serum immunoglobülinlerinde azalma olmuştur. Randomize çalışmaların içeren kolunda Herpes zoster’in yanı sıra lokalize olmuş kandida enfeksiyonları daha yüksek bir insidansta bildirilmiştir. monoterapisi ile tedavi edilen hastaların %4’ünde şiddetli enfeksiyonlar raporlanmıştır. Gözlem grubu ile karşılaştırıldığında, ile 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında derece 3 veya 4 enfeksiyonlar dahil genel enfeksiyon sıklığı daha yüksektir. 2 yıllık tedavi periyodu boyunca rapor edilen enfeksiyonlar bakımından hiçbir kümülatif toksisite bulunmamaktadır. Ek olarak tedavisiyle bir kısmı ölümle sonuçlanan yeni, reaktive olan veya şiddetlenen diğer ciddi viral enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Hastaların büyük çoğunluğu kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır. Bu çeşitli ciddi viral enfeksiyonlara herpes virüsleri nedeniyle oluşan enfeksiyonlar (sitomegalovirüs, Varisella zoster virüs ve Herpes simpleks virüs), JC virüs (PML), enterovirüs (meningoensefalit) ve hepatit C virüsü örnek verilebilir. Klinik çalışmalarda hastalık progresyonundan ve tekrar tedaviden sonra ölüme neden olabilen PML vakaları bildirilmiştir. Hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir, bu vakaların çoğunluğu sitotoksik kemoterapi ile birlikte alan hastalarda görülmüştür. Relaps/refrakter KLL hastalarında, derece hepatit B enfeksiyonunun (reaktivasyon ve primer enfeksiyon) insidansı R-FC’de %2’ye karşı FC’de %0 olmuştur. Önceden Kaposi sarkomu olan ve rituximab kullanan hastalarda Kaposi sarkomu’nda ilerleme gözlenmiştir. Bu vakalar, onaylı olmayan endikasyonlara bağlı kullanım sonucu meydana gelmiştir ve hastaların da çoğu HIV pozitif hastalardır. Hematolojik advers reaksiyonlar 4 hafta boyunca monoterapisi verilerek yapılan klinik çalışmalarda, hastaların küçük bir kısmında hematolojik anormallikler meydana gelmiştir ve bunlar genelde hafif ve geri dönüşümlüdür. Hastaların %4,2’sinde ciddi nötropeni (derece), %1,1’inde anemi ve %1,7’sinde trombositopeni bildirilmiştir. ile yapılan 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında, gözlem ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir insidansta lökopeni (%2’ye karşı %5, derece) ve nötropeni (%4’e karşı %10, derece) bildirilmiştir. Trombositopeni insidansı düşüktür (<1, derece) ve tedavi kolları arasında farklı değildir…

Hodgkin-dışı Lenfoma (NHL) Daha önce tedavi edilmemiş evre III-IV foliküler lenfomalı yetişkin hastalarda kemoterapi ile kombinasyon halinde İndüksiyon tedavisine yanıt veren foliküler lenfomalı yetişkin hastalarda idame tedavisi olarak Kemoterapiye dirençli veya kemoterapiden sonra ikinci kez veya daha fazla nüks oluşan evre III-IV foliküler lenfomalı yetişkin hastalarda monoterapi olarak CD20 pozitif, difüz büyük B hücreli lenfomalı yetişkin hastalarda CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon) kemoterapi şemasına ek olarak Daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif difüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL), Burkitt lenfoma (BL) / Burkitt lösemi (olgun B hücreli akut lösemi) (BAL), Burkitt-like lenfoması (BLL) olan pediyatrik hastaların (yaşı 6 aydan 18 yıla kadar olan hastalar) tedavisinde kemoterapi ile birlikte kullanılması endikedir. Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) daha önce tedavi edilmemiş ve relaps/refrakter yetişkin KLL hastalarının tedavisinde kemoterapi ile kombinasyon halinde endikedir. Daha önce dahil monoklonal antikorlarla tedavi edilen hastalar veya önceki ile kombine kemoterapi tedavisine dirençli hastalar için etkililik ve güvenlilik konusunda yalnızca kısıtlı veri mevcuttur. Daha fazla bilgi için ’ e bakınız. Romatoid Artrit (RA), metotreksat ile kombinasyon halinde, bir veya daha fazla tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörü tedavisi dahil olmak üzere diğer hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlara (DMARD) yetersiz yanıt veya intoleransı olan şiddetli aktif romatoid artritli yetişkin hastaların tedavisinde endikedir. Metotreksat ile kombinasyon halinde verildiğinde, röntgen ile ölçülen eklem hasarının ilerlemesini azaltmış ve fiziksel fonksiyonları iyileştirmiştir. Granulamatoz Polianjiitis (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA) Siklofosfamide dirençli veya siklofosfamid tedavisi verilemeyen ciddi, aktif granulamatoz polianjiitis (GPA, Wegener granülomatozu olarak da bilinir) ve mikroskobik polianjiitis (MPA)’i olan yetişkin hastalarının tedavisinde glukokortikoidlerle kombine olarak kullanılır. Ciddi, aktif GPA (Wegener) ve MPA'sı olan pediyatrik hastalarda (2 yaşından 18 yaşına kadar olan hastalar) remisyon indüksiyonu için glukokortikoidlerle kombinasyon halinde endikedir. Pemfigus Vulgaris Orta ila şiddetli Pemfigus Vulgarisli (PV) yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.

Etkin maddeye veya ürünün içindeki herhangi bir maddeye veya mürin proteinlerine aşırı duyarlılık olması durumunda. Aktif, ciddi enfeksiyonlarda. İmmün sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalarda. Yalnızca romatoid artrit, granulamatoz polianjiitis, mikroskobik polianjiitis ve pemfigus vulgariste kullanımı için; Cciddi kalp yetmezliğinde (New York Kalp Birliği sınıflandırılmasında Sınıf IV) veya ciddi, kontrol edilemeyen kalp hastalığında (diğer kardiyovasküler hastalıklar için.4).

UYARILAR Ölümcül İnfüzyon Reaksiyonları infüzyonları ciddi, ölümcül olabilen infüzyon reaksiyonları ile sonuçlanabilir. infüzyonu sonrasındaki 24 saat içinde ölüm vakaları görülmüştür. Ölümcül infüzyon reaksiyonlarının yaklaşık % 80’i ilk infüzyonla ilişkili olarak görülmüştür. İnfüzyon sırasında hastaları dikkatlice gözlemleyiniz. Derece 3 veya 4 infüzyon reaksiyonları gelişirse infüzyonunu kesiniz ve tıbbi tedavi uygulayınız. Tümör Lizis Sendromu (TLS) Hodgkin dışı lenfoma (NHL) hastalarının tedavisi sonrasında, TLS sonucu, diyaliz gerektiren ve ölümle sonuçlanan akut renal yetmezlik görülebilir. Ciddi Mukokütanöz Reaksiyonlar kullanan hastalarda ölümcül olabilen, ciddi mukokütanöz reaksiyonlar meydana gelebilir. Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) kullanan hastalarda PML ile sonuçlanan John Cunningham (JC) virüsü aktivasyonu ve ölüm meydana gelebilir. Hepatit B Virüs (HBV) Reaktivasyonu ile tedavi edilen hastalarda fulminan hepatit, hepatik yetmezlik ve ölümle sonuçlanabilen hepatit B reaktivasyonu gerçekleşebilir. tedavisine başlamadan önce bütün hastalar HBV enfeksiyonu açısından taranmalı ve tedavi süresince ve sonrasında hastalar izlenmelidir. HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda acilen ve birlikte kullanılan kemoterapi ilaçları kesilmelidir. Progresif multifokal lökoensefalopati (PML) romatoid artrit ve otoimmün hastalıkların (sistemik lupus eritematozus (SLE) ve vaskülit dahil) tedavisi için kullanımı sonrasında ve (hastaların çoğunun kemoterapi ile kombinasyon şeklinde veya hematopoietik kök hücre naklinin bir parçası olarak kullandığı) NHL ve KLL’de kullanımı sırasında çok seyrek ölümcül PML vakaları bildirilmiştir. Hastalar, herhangi yeni veya kötüleşen nörolojik semptomlar açısından veya PML’yi düşündürebilecek belirtiler açısından düzenli aralıklarla izlenmelidir. PML’den şüphelenilmesi durumunda, PML olasılığı dışlanana kadar doz uygulaması askıya alınmalıdır. Klinisyen, semptomların nörolojik disfonksiyonu gösterip göstermediğine ve nörolojik disfonksiyon varsa, bu semptomların PML’yi düşündürüp düşündürmediğine karar vermek için hastayı değerlendirmelidir. Klinik gereklilik nedeniyle, bir nörolog tarafından konsültasyon yapılması da dikkate alınmalıdır. Herhangi bir şüphe olması durumunda tercihen kontrastlı MRG, JC Viral DNA için BOS (Beyin Omurilik Sıvısı) testi ve tekrarlı nörolojik değerlendirmeler dahil detaylı muayene dikkate alınmalıdır. Hekim, özellikle hastanın fark etmeyebileceği PML semptomları (örn. bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar) açısından dikkatli olmalıdır. Hastanın farkında olmadığı semptomları fark edebilmeleri nedeniyle, hastaların ayrıca eşleri ve hastaya bakanlar tedavi konusunda bilgilendirilmelidirler. Eğer bir hastada PML gelişirse, dozlama kalıcı şekilde durdurulmalıdır. PML olan bağışıklığı zayıflamış hastalarda immün sistemin yeniden düzenlenmesi ardından, stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşme olduğu görülmüştür. PML’nin erken saptanmasının ve tedavisinin askıya alınmasının benzer stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşme sağlayıp sağlamayacağı bilinmemektedir. Kardiyak rahatsızlıklar ile tedavi edilen hastalarda göğüs ağrısı, atriyal çarpıntı ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü görülmüştür. Bu nedenle, bir kardiyak hastalık ve/veya kardiyotoksik kemoterapi geçmişi olan hastalar yakından takip edilmelidir (aşağıdaki infüzyonla ilişkili reaksiyonlar kısmına bakınız). Enfeksiyonlar etki mekanizması ve normal immün yanıtın sağlanmasında B hücrelerinin önemli rol oynadığı bilgisine dayanarak, tedavisi sonrasında hastalarda artmış enfeksiyon risk vardır. tedavisi ile ölümcül, ciddi enfeksiyonlar meydana gelebilir. aktif, şiddetli enfeksiyonu (örn. tüberküloz, sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar,.3) bulunan veya bağışıklığı ciddi derecede zayıflamış hastalara (örneğin, CD4 veya CD8 seviyelerinin çok düşük olduğu hastalar) uygulanmamalıdır. Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara (örneğin, hipogamaglobulinemi) sahip hastalarda kullanırken dikkatli olmalıdır. tedavisi başlatılmadan önce immünoglobülin düzeylerinin tespit edilmesi önerilmektedir. tedavisini takiben enfeksiyon bulguları ve semptomları gösteren hastalar derhal değerlendirilmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. tedavisinin sonraki kürü verilmeden önce hastalar olası enfeksiyon riskleri açısından tekrar değerlendirilmelidir. Progresif multifokal lökoensefalopati (PML) hakkında bilgi için yukarıdaki PML başlığına bakınız. Rituximab kullanımını takiben ölüm dahil enteroviral meningoensefalit vakaları bildirilmiştir. Hepatit B enfeksiyonları tedavisi alan hastalarda, ölümle sonuçlananlar da dahil olmak üzere hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu ayrıca sitotoksik kemoterapiye maruz kalmıştır. Relaps/refrakter KLL hastalarında yapılan bir çalışmadan sağlanan kısıtlı veriler, tedavisinin ayrıca primer hepatit B enfeksiyonlarının sonucunu kötüleştirebildiğini göstermektedir. ile tedaviye başlanmadan önce bütün hastalar hepatit B virüsü (HBV) açısından taranmalıdır. Bu ölçümler en azından hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) durumu ve hepatit B çekirdek antikoru (HBcAb) durumunu içermelidir. Bunlar yerel kılavuzlara göre diğer uygun markörler ile tamamlanabilir. Aktif hepatit B hastalığı olan hastalar ile tedavi edilmemelidir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalar (HBsAg veya HBcAb) tedavi başlangıcından önce karaciğer hastalıkları uzmanına danışmalıdır ve bu hastalar hepatit B reaktivasyonunun önlenmesi için yerel tıbbi standartlara göre takip edilmeli ve yönetilmelidir. Enfeksiyonlar için yanlış negatif serolojik testler Enfeksiyonlar için yanlış negatif serolojik test riskleri nedeniyle, Batı Nil virüsü ve nöroborelyoz gibi nadir enfeksiyon hastalıklarını işaret eden semptomlar gösteren hastalar olması durumunda alternatif tanı yöntemleri değerlendirilmelidir. Deri reaksiyonları Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir. ile ilişkili olmasından şüphelenilen bu gibi durumlarda tedavi kalıcı olarak durdurulmalıdır. Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar sitokinler ve/veya diğer kimyasal aracıların salımı ile ilişkili olabilen infüzyona bağlı reaksiyonlar ile ilişkilendirilmektedir. Sitokin salınım sendromu klinik olarak akut aşırı duyarlılık reaksiyonlarından ayırt edilemeyebilir. Sitokin salınım sendromu, tümör lizis sendromu ve anafilaktik ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren bu reaksiyon dizisi aşağıda tanımlanmaktadır. intravenöz formülasyonunun pazarlama sonrası kullanımı sırasında ilk intravenöz infüzyonunun başlangıcından sonra 30 dakika ila 2 saat arasında değişen sürelerde başlayan, ölümcül sonucu olan şiddetli infüzyona bağlı reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar pulmoner olaylar ile karakterizedir ve bazı durumlarda hızlı tümör lizis sendromunu ve ateş, üşüme, sertlik, hipotansiyon, ürtiker, anjiyoödem ve diğer semptomlara ek olarak tümör lizis sendromu özelliklerini içermiştir. Şiddetli sitokin salınım sendromu ateş, titreme, kasılma, ürtiker ve anjiyoödeme ek olarak sıklıkla bronkospazm ve hipoksinin eşlik ettiği şiddetli dispne ile karakterizedir. Bu sendrom tümör lizis sendromunun hiperürisemi, hiperkalemi, hipokalemi, hiperfosfatemi, akut böbrek yetmezliği, laktat dehidrojenaz (LDH) artışı gibi bazı özellikleriyle ilişkili olabilir ve akut solunum yetmezliğine ve ölüme yol açabilir. Akut solunum yetmezliğine, göğüs röntgeninde görünebilen pulmoner interstisyel infiltrasyon veya ödem gibi olaylar eşlik edebilir. Sendrom, genellikle ilk infüzyonun başlatılmasından sonraki bir ya da iki saat içinde kendini gösterir. Geçmişte pulmoner yetmezliği olan hastalar veya pulmoner tümör infiltrasyonu bulunan hastalar daha fazla risk altında olabilirler ve bu hastalar daha dikkatli tedavi edilmelidirler. Şiddetli sitokin salınım sendromu gelişen hastaların infüzyonu derhal kesilmelidir ve bu hastalara agresif semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Klinik semptomlarda başta görülen iyileşmenin ardından kötüleşme olabileceğinden, bu hastalar tümör lizis sendromu ve pulmoner infiltrasyon geçene kadar veya dışlanana kadar yakından izlenmelidir. Belirtilerin ve semptomların tamamen ortadan kalkması ardından hastalara uygulanan tedavi, nadiren şiddetli sitokin salınım sendromunun tekrarlamasıyla sonuçlanmıştır. Özellikle şiddetli sitokin salınım sendromu açısından yüksek risk altında olabilecek, KLL’si olan hastalar gibi yüksek tümör yükü veya dolaşımda yüksek sayıda malign hücresi (≥25 x 109 /L) olan hastalar aşırı dikkatle tedavi edilmelidir. Bu hastalar ilk infüzyonun başından sonuna kadar çok yakından gözlemlenmelidir. Bu hastalarda, ilk infüzyon sırasında düşük bir infüzyon hızının kullanılması veya ilk kür sırasında ve lenfosit sayısının hala >25 x 10 9/L olması durumunda takip eden kürlerde dozun iki güne bölünerek verilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. İnfüzyonla ilişkili tüm advers reaksiyon tipleri, tedavi uygulanan hastaların %77’sinde gözlenmiştir (hastaların %10’unda hipotansiyon ve bronkospazmın eşlik ettiği sitokin salınım sendromu dahil,.8). Bu semptomlar genellikle infüzyonunun kesilmesiyle ve bir antipiretik, bir antihistaminik ve bazı durumlarda oksijen, intravenöz serum fizyolojik veya bronkodilatörlerin ve gerektiğinde glukokortikoidlerin uygulanmasıyla geri döndürülebilir olmuştur. Şiddetli reaksiyonlar için yukarıda yer alan sitokin salınım sendromuna bakınız. Hastalara intravenöz yolla protein verilmesinden sonra anafilaktik reaksiyonlar veya diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Sitokin salınım sendromunun tersine, gerçek aşırı duyarlılık reaksiyonları tipik şekilde infüzyona başlanmasından sonra dakikalar içinde oluşur…

Alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (AİR’ler), hastaların çoğunluğunda ilk infüzyon sırasında oluşan infüzyonla ilişkili reaksiyonlar olmuştur. İnfüzyonla ilişkili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla belirgin şekilde azalmıştır ve sekiz doz sonra %1’den düşük olmuştur. Enfeksiyöz olaylar (ağırlıklı şekilde bakteriyel ve viral), yapılan klinik çalışmalar sırasında NHL hastalarının yaklaşık %30-55’inde ve KLL hastalarının %30-50’sinde meydana gelmiştir. En sık bildirilen veya gözlenen ciddi advers reaksiyonlar: İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (sitokin salınım sendromu, tümör lizis sendromu dahil),.4 Enfeksiyonlar,.4 Kardiyovasküler olaylar,.4 olmuştur. Bildirilen diğer ciddi AİR’ler hepatit B reaktivasyonunu ve PML’yi içermektedir. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Tek başına veya kemoterapiyle kombinasyon halinde ile bildirilen AİR’lerin sıklıkları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir. Görülme sıklığı olarak belirtilmiştir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında gösterilmiştir. Yalnızca pazarlama sonrası gözetim sırasında belirlenen ve sıklıkları tahmin edilemeyen AİR’ler, “bilinmiyor” şeklinde listelenmektedir. Dipnotlara bakınız. Tablo 3 NHL ve KLL hastalığı olan, monoterapi/idame şeklinde veya kemoterapiyle kombinasyon halinde ile tedavi uygulanan hastalarda klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası gözetim sırasında bildirilen AİR’ler Sistem Organ Sınıfı Çok Yaygın Olmayan Seyrek Çok Seyrek Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, +bronşit sepsis, +pnömoni, +febril enfeksiyon, +herpes zoster, +solunum yolu enfeksiyonu, mantar enfeksiyonları, etiyolojisi bilinmeyen enfeksiyonlar, +akut bronşit, +sinüzit, hepatit B1 ciddi viral enfeksiyon 2 Pnömositis jiroveci PML enteroviral meningoensefali t2, 3 Kan ve lenf sistemi hastalıkları nötropeni, lökopeni, +febril nötropeni, +trombositope ni anemi, +pansitopeni, +granülositope ni pıhtılaşma bozuklukları, aplastik anemi, hemolitik anemi, lenfadenopati serum IgM düzeylerinde geçici artış 4 geç nötropeni Bağışıklık sistemi hastalıkları infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, anjiyoödem aşırı duyarlılık anafilaksi tümör lizis sendromu, sitokin salınım sendromu, serum hastalığı infüzyonla ilişkili akut geri döndürülebilir trombositopeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları hiperglisemi, kilo kaybı, periferik ödem, yüz ödemi, LDH artışı, hipokalsemi Psikiyatrik hastalıklar depresyon, sinirlilik Sinir sistemi hastalıkları parestezi, hipostezi, ajitasyon, insomnia, vazodilatasyon, baş dönmesi, anksiyete disgözi periferik nöropati, fasiyal sinir felci kraniyal nöropati, diğer duyuların kaybı Göz hastalıkları lakrimasyon bozukluğu, konjonktivit şiddetli görme kaybı Kulak ve iç kulak hastalıkları kulak çınlaması, kulak ağrısı işitme kaybı Kardiyak hastalıklar +miyokard enfarktüsü ve 7, aritmi, + atriyal fibrilasyon, taşikardi, + kardiyak bozukluk +sol ventrikül yetmezliği, +supraventrikül er taşikardi, + ventriküler taşikardi, +anjina, +miyokardiyal iskemi, bradikardi şiddetli kardiyak bozuklukla r 5 ve 7 kalp yetmezliği ve 7 Vasküler hastalıklar hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon vaskülit (ağırlıklı olarak kütanöz), lökositoklasti k vaskülit Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar bronkospazm, solunum hastalığı, göğüs ağrısı, dispne, öksürükte artış, rinit astım, bronşiyolit obliterans, akciğer hastalığı, hipoksi interstisyel akciğer hastalığı solunum yetmezliği akciğer infiltrasyonu Gastrointestin al hastalıklar bulantı kusma, diyare, karın ağrısı, disfaji, stomatit, konstipasyon, dispepsi, anoreksi, boğaz iritasyonu karın genişlemesi gastrointestin al perforasyon 8 Deri ve deri altı doku hastalıkları kaşıntı, döküntü, +alopesi ürtiker, terleme, gece terlemeleri, +deri hastalığı şiddetli bullöz deri reaksiyonları, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell senromu) 8 Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku hastalıkları hipertoni, miyalji, artralji, sırt ağrısı, boyun ağrısı, ağrı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları böbrek yetmezliği Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar ateş, titreme, asteni, baş ağrısı tümör ağrısı, kızarıklık, kırıklık, soğuk algınlığı sendromu, +yorgunluk, +nöbet titremesi, +çoklu organ yetmezliği infüzyon yeri ağrısı Laboratuvar bulguları azalmış IgG düzeyleri Her bir istenmeyen etki için görülme sıklığı, sadece ciddi (derece ≥3 Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) yaygın toksisite kriterleri) reaksiyonların dayandırıldığı “+” ile işaretlenmiş terimler haricinde, her dereceden (hafif şiddetten ciddiye kadar) reaksiyona dayandırılmıştır. Sadece çalışmalarda gözlenen en yüksek sıklık rapor edilmektedir. 1 Reaktivasyonu ve primer enfeksiyonları içerir; sıklık, nüks eden/refrakter KLL’de R-FC rejimine dayanmaktadır. 2 Ayrıca aşağıdaki enfeksiyon bölümüne bakınız. 3 Pazarlama sonrası gözlemde görülmüştür. 4 Ayrıca aşağıdaki hematolojik advers reaksiyonlar bölümüne bakınız 5 Ayrıca aşağıdaki infüzyonla ilişkili reaksiyonlar bölümüne bakınız. Nadiren ölümcül vakalar bildirilmiştir. 6 Kraniyal nöropati belirti ve semptomları. tedavisinin tamamlanmasından sonra çeşitli zamanlardan birkaç aya kadar oluşmuştur. 7 Başlıca geçmiş kardiyak hastalığı olan ve/veya kardiyotoksik kemoterapi almış hastalarda gözlenmiş ve çoğunlukla infüzyonla ilişkili reaksiyonlarla bağlantılı olmuştur. 8 Ölümcül vakaları içerir Aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar, klinik çalışmalar sırasında advers olaylar olarak rapor edilmiştir, bununla birlikte, kontrol kollarına kıyasla kollarında benzer ya da daha düşük oranda rapor edilmiştir: hematotoksisite, nötropenik infeksiyon, üriner sistem infeksiyonu, duyusal bozukluk, pireksi. ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %50’sinden fazlasında infüzyon ile ilişkili bir reaksiyonu düşündüren belirtiler ve semptomlar bildirilmiş ve bunlar çoğunlukla ilk infüzyon sırasında ve genelde ilk bir iki saat içinde görülmüştür. Bu belirtiler çoğunlukla ateş, titreme ve kasılmadan oluşmaktadır. Diğer semptomlar ise kızarma, anjiyoödem, bronkospazm, kusma, bulantı, ürtiker/döküntü, yorgunluk, baş ağrısı, boğazda tahriş, rinit, kaşıntı, ağrı, taşikardi, hipertansiyon, hipotansiyon, dispne, dispepsi, asteni ve tümör lizis sendromuna ilişkin belirleyici özelliklerdir. Vakaların %12’sinde infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar (bronkospazm, hipotansiyon gibi) meydana gelmiştir. Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar ise miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut reversibl trombositopenidir. Anjina pektoris veya konjestif kalp yetmezliği veya şiddetli kardiyak bozukluklar (kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon) gibi önceden var olan kardiyak hastalıkların, pulmoner ödemin, çoklu organ yetmezliğinin, tümör lizis sendromunun, sitokin salınım sendromunun, böbrek yetmezliğinin ve solunum yetmezliğinin şiddetlenmesi çok az veya bilinmeyen bir sıklıkta bildirilmiştir. İnfüzyon ile ilgili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla önemli ölçüde azalmış ve (içeren) tedavinin sekizinci kürüyle %1’den daha aza inmiştir. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması Enfeksiyonlar hastaların %70 ila %80’inde B hücre sayısında düşmeye neden olmuş, ancak hastaların sadece küçük bir kısmında serum immunoglobülinlerinde azalma olmuştur. Randomize çalışmaların içeren kolunda Herpes zoster’in yanı sıra lokalize olmuş kandida enfeksiyonları daha yüksek bir insidansta bildirilmiştir. monoterapisi ile tedavi edilen hastaların %4’ünde şiddetli enfeksiyonlar raporlanmıştır. Gözlem grubu ile karşılaştırıldığında, ile 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında derece 3 veya 4 enfeksiyonlar dahil genel enfeksiyon sıklığı daha yüksektir. 2 yıllık tedavi periyodu boyunca rapor edilen enfeksiyonlar bakımından hiçbir kümülatif toksisite bulunmamaktadır. Ek olarak tedavisiyle bir kısmı ölümle sonuçlanan yeni, reaktive olan veya şiddetlenen diğer ciddi viral enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Hastaların büyük çoğunluğu kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır. Bu çeşitli ciddi viral enfeksiyonlara herpes virüsleri nedeniyle oluşan enfeksiyonlar (sitomegalovirüs, Varisella zoster virüs ve Herpes simpleks virüs), JC virüs (PML), enterovirüs (meningoensefalit) ve hepatit C virüsü örnek verilebilir. Klinik çalışmalarda hastalık progresyonundan ve tekrar tedaviden sonra ölüme neden olabilen PML vakaları bildirilmiştir. Hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir, bu vakaların çoğunluğu sitotoksik kemoterapi ile birlikte alan hastalarda görülmüştür. Relaps/refrakter KLL hastalarında, derece hepatit B enfeksiyonunun (reaktivasyon ve primer enfeksiyon) insidansı R-FC’de %2’ye karşı FC’de %0 olmuştur. Önceden Kaposi sarkomu olan ve rituximab kullanan hastalarda Kaposi sarkomu’nda ilerleme gözlenmiştir. Bu vakalar, onaylı olmayan endikasyonlara bağlı kullanım sonucu meydana gelmiştir ve hastaların da çoğu HIV pozitif hastalardır. Hematolojik advers reaksiyonlar 4 hafta boyunca monoterapisi verilerek yapılan klinik çalışmalarda, hastaların küçük bir kısmında hematolojik anormallikler meydana gelmiştir ve bunlar genelde hafif ve geri dönüşümlüdür. Hastaların %4,2’sinde ciddi nötropeni (derece), %1,1’inde anemi ve %1,7’sinde trombositopeni bildirilmiştir. ile yapılan 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında, gözlem ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir insidansta lökopeni (%2’ye karşı %5, derece) ve nötropeni (%4’e karşı %10, derece) bildirilmiştir. Trombositopeni insidansı düşüktür (<1, derece) ve tedavi kolları arasında farklı değildir…