LYNPARZA 100 MG FİLM KAPLI TABLET, 56 TABLET

Aşağıdakiler için endikedir: Over kanseri Monoterapi olarak; ilerlemiş (FIGO evre III ve IV) BRCA1/2-mutasyonlu (germ hattı ve/veya somatik) yüksek dereceli epitelyal over, fallop tüpü veya primer peritoneal kanser görülen ve birinci basamak platin bazlı kemoterapinin tamamlanmasını takiben tam ya da kısmi yanıt alınan yetişkin hastalara uygulanan idame tedavisinde, daha önce platin içeren kemoterapi sonrası relaps gelişen platin duyarlı (Platin duyarlılığı son tedavi dozundan en az 6 ay ve üzerinde relaps gelişen hastalardır.) BRCA mutasyonu (BRCA1/2 mutasyonu, akreditasyon almış bir laboratuvarda çalışılmış olmalıdır.) pozitif olan yüksek dereceli epitelyal over tümörü, fallop tüpü veya primer peritoneal kanserli hastaların platin içeren ikinci basamak tedavisi sonrası idame tedavisinde endikedir. Bevasizumabla kombinasyon halinde ilerlemiş (FIGO evre III ve IV) yüksek dereceli seröz epitelyal over kanseri, fallop tüpü kanseri veya primer peritoneal kanser görülen ve birinci basamak platin bazlı kemoterapi ve bevasizumab kombinasyon tedavisinin tamamlanmasını takiben yanıt veren (tam veya kısmi) ve ECOG Performans durumu 0-1 olan yetişkin hastalara bevasizumabla kombinasyon halinde uygulanan idame tedavisinde progresyona kadar veya en fazla 24 ay süreyle endikedir. Meme kanseri, germline BRCA 1 veya 2 mutasyonu olan triple negatif yüksek riskli (Neoadjuvan tedavi sonrası patolojik rezidüel hastalığı olanlar veya primer cerrahisini olmuş ve patolojik olarak tümör çapı 2 cm üstünde yada lenf nodu pozitif olan adjuvan tedavisini almış hastalar) erken evre meme kanserinde lokal tedaviler ve antrasiklin ve/veya taksan içeren adjuvan/neoadjuvan kemoterapi tamamlandıktan sonra monoterapi halinde maksimum 1 yıl süreyle endikedir. Germ hattı BRCA1 veya 2 mutasyonlarına sahip olan, HER2 negatif metastatik meme kanseri olan yetişkin hastalarının tedavisinde monoterapi olarak endikedir. Hastalar, bu tedavi için uygun olmaları durumunda, daha önce (neo)adjuvan veya metastatik ortamda bir antrasiklin ve bir taksan ile tedavi görmüş olmalı ve (neo) adjuvan platin temelli bir tedavi almışlarsa son tedaviden itibaren 12 ay geçmiş olmalıdır. Hormon reseptörü (HR) pozitif meme kanseri görülen hastalar aynı zamanda önceki endokrin tedavisi sırasında veya sonrasında progresyon göstermiş olmalıdır veya endokrin tedavisi için uygun olmadıkları yönünde değerlendirme yapılmış olmalıdır. Pankreas adenokarsinomu, birinci basamak platin bazlı kemoterapiyi en az 16 hafta kullanıp hastalığı progresyon göstermeyen, germ hattı BRCA1/2-mutasyonlu, metastatik pankreas adenokarsinomlu, ECOG Performans durumu 0-1 olan yetişkin hastalarının idame tedavisinde monoterapi olarak endikedir. Prostat kanseri, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserinde önceki enzalutamid veya abireteron tedavisine progresyon göstermiş ve BRCA1,2 veya ATM mutasyonu olan yetişkin hastaların tedavisinde monoterapi olarak metastatik kastrasyona dirençli BRCA 1 veya 2 mutasyonu gösterilmiş ve kastrasyon dirençli dönemde sistemik tedavi almamış prostat kanserinde abirateron asetat ile birlikte kullanımı endikedir. Hormon duyarlı dönemde yeni jenerasyon anti-androjen ajan kullanan hastalarda metastatik kastrasyona dirençli dönemde birinci basamak tedavi olarak abirateron+ kullanımı uygun değildir.

Hematolojik toksisite ile tedavi edilen hastalarda, genellikle hafif veya orta şiddetli (CTCAE derece 1 veya 2) anemi, nötropeni, trombositopeni ve lenfopeninin klinik tanılarını ve/veya laboratuvar bulgularını içeren hematolojik toksisite bildirilmiştir. Önceki anti-kanser tedavisinin neden olduğu hematolojik toksisiteleri düzelene kadar (hemoglobin, trombosit ve nötrofil düzeyleri ≤ CTCAE derece 1 olmalıdır) hastaların ile tedaviye başlamamaları gerekir. Tedavi sırasında herhangi bir parametredeki klinik olarak anlamlı değişikliklerin izlenebilmesi için tedavi öncesi (başlangıç) tam kan sayımı, bunu takiben tedavinin ilk 12 ayı süresince aylık takip ve ardından periyodik takip önerilir. Eğer hasta ağır hematolojik toksisite veya kan transfüzyonu bağımlılığı geliştirirse, ile tedaviye ara verilmeli ve uygun hematolojik testler başlatılmalıdır. Eğer uygulamasına ara verildikten 4 hafta sonra kan parametreleri halen klinik olarak anormal seyrediyorsa, kemik iliği analizi ve/veya kan sitogenetik analizi önerilir. Miyelodisplastik Sendrom/Akut Miyeloid Lösemi (MDS/AML) monoterapisi ile yapılan klinik çalışmalarda tedavi edilen hastalarda, uzun süreli sağkalım takibi de dahil olmak üzere, miyelodisplastik sendrom/akut miyeloid löseminin (MDS/AML) genel insidansı < %1,5 olup bu insidans, önceden en az iki basamak platin kemoterapi almış ve 5 yıl boyunca takip edilmiş BRCAm platin duyarlı nüks etmiş yumurtalık kanseri hastalarında daha yüksektir. Olayların çoğu ölümle sonuçlanmıştır. MDS/AML gelişen hastalarda olaparib ile tedavi süresi <6 ay ile >4 yıl arasında değişmiştir. MDS/AML'den şüpheleniliyorsa, hasta kemik iliği analizi ve sitogenetik için kan numunesi alınması dahil olmak üzere ileri araştırmalar için bir hematoloğa sevk edilmelidir. Uzun süreli hematolojik toksisite araştırmasının ardından MDS/AML doğrulanırsa, kesilmeli ve hasta uygun şekilde tedavi edilmelidir. Venöz Tromboembolik Olaylar ile tedavi edilen hastalarda ağırlıklı olarak pulmoner emboli olayları olmak üzere venöz tromboembolik olaylar meydana gelmiştir ve tutarlı bir klinik paterni yoktur. Diğer onaylanmış endikasyonlarla karşılaştırıldığında, aynı zamanda androjen deprivasyon tedavisi alan metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri olan hastalarda daha yüksek bir insidans gözlenmiştir. Hastalar venöz tromboz ve pulmoner emboli klinik belirtileri ve semptomları açısından izlenmeli ve tıbbi açıdan uygun şekilde tedavi edilmelidir. Daha önce VTE öyküsü olan hastalar daha fazla risk altında olabilir ve uygun şekilde izlenmelidir. Pnömonit Ölümle sonuçlanan olayları da içeren pnömonit, klinik çalışmalarda ile tedavi edilen hastaların <%1,0’ında bildirilmiştir. Pnömonit bildirimlerinde tutarlı bir patern yoktur ve bir dizi yatkınlık oluşturucu faktör (akciğer kanseri ve/veya akciğerlere metastazlar, altta yatan pulmoner hastalık, sigara öyküsü ve/veya önceden kemoterapi ve radyoterapi almış olmak) değerlendirmeyi güçleştirmiştir. klinik çalışmalarda (güvenlik havuzundan değerlendirilen) diğer tedaviler ile kombinasyon halinde kullanıldığında, ölümcül sonuçları olan olaylar görülmüştür. Hastalarda dispne, öksürük ve ateş gibi yeni veya kötüleşen respiratuvar semptomlar gelişirse ya da anormal göğüs radyolojik bulgusu gözlenirse, tedavisine ara verilmeli ve derhal inceleme başlatılmalıdır. Eğer pnömonit doğrulanırsa, tedavisi kesilmeli ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir. Hepatotoksisite Olaparib ile tedavi edilen hastalarda hepatotoksisite vakaları rapor edilmiştir. Hepatotoksisiteyi düşündüren klinik semptomlar veya bulgular gelişirse, hastanın derhal klinik değerlendirmesi yapılmalı ve karaciğer fonksiyon testleri ölçülmelidir. İlaca bağlı karaciğer hasarından (DILI) şüphelenilmesi durumunda tedavi kesilmelidir. Şiddetli DILI tedavisinin tamamlanarak kesildiği durumlarda hastanın klinik olarak olaparib tedavisine uygun olduğu düşünülmelidir. Embriyofetal toksisite Etki mekanizmasına (PARP inhibisyonu) dayanılarak, gebe kadınlara uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Sıçanlar üzerinde yürütülen klinik dışı çalışmalar olaparibin embriyofetal sağkalım üzerinde advers etkiler gösterdiğini ve günde iki kez 300 mg olarak önerilen insan dozunda beklenenlerin altındaki maruziyetlerde majör fetal malformasyonları tetiklediğini göstermiştir. Gebelik/Kontrasepsiyon gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında ve son LYNPARZAdozunu aldıktan sonra 1 ay boyunca iki adet güvenilir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır. İki adet yüksek etkili ve tamamlayıcı kontrasepsiyon yöntemi önerilmektedir. Erkek hastalar ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadın partnerleri, tedavi sırasında ve son dozunu aldıktan sonra 3 ay boyunca güvenilir bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır. Etkileşimler güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A inhibitörleri ile eşzamanlı uygulanması önerilmemektedir. Eğer güçlü veya orta derecede güçlü bir CYP3A inhibitörü ile eşzamanlı uygulanması gerekiyorsa, dozu azaltılmalıdır. güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A indükleyicileri ile eşzamanlı uygulanması önerilmemektedir. Eğer halihazırda almakta olan bir hastanın, güçlü veya orta derecede güçlü bir CYP3A indükleyicisi ile tedavi edilmesi gerekiyorsa, hekim, etkisinin önemli ölçüde azalacağını bilmelidir. Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol’den (23 mg) daha az sodyum içerir, dolayısıyla esasında “sodyum içermediği” kabul edilebilir.

Tüm klinik çalışmalarda monoterapisi alan hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar; bulantı, bitkinlik, anemi, kusma, diyare, iştah azalması, baş ağrısı, disguzi, öksürük, nötropeni, dispne, baş dönmesi, dispepsi, lökopeni ve trombositopeni olmuştur. Hastaların >2’sinde ortaya çıkan Derece ≥3 advers reaksiyonlar anemi (%15), nötropeni (%5), bitkinlik/asteni (%4), lökopeni (%3) ve trombositopeni (%2) olmuştur. Monoterapide doza ara verilmesine ve/veya azaltılmasına en yaygın şekilde neden olan advers reaksiyonlar anemi (%16), kusma (%6), bulantı (%7), bitkinlik/asteni (%6) ile nötropeni (%6) olmuştur. İlacın kalıcı şekilde bırakılmasına en yaygın şekilde neden olan advers reaksiyonlar anemi (%1,7), trombositopeni (%0,7), bitkinlik/asteni (%0,8),bulantı (%0,9), nötropeni (%0.6) ve kusma (%0.5) olmuştur. over kanseri için bevacizumab ile kombinasyon veya prostat kanseri için abirateron ve prednizon veya prednizolon ile kombinasyon şeklinde kullanıldığında, güvenlilik profili genellikle tedavilerin tek başına sergiledikleri güvenlik profili ile uyumludur. Advers olaylar, bevasizumab ile birlikte kullanıldığında hastaların %57sinde doza ara verilmesine ve/veya azaltılmasına yol açmış ve hastaların %21’inde olaparib/bevasizumab ve %6'sında plasebo/bevasizumab ile tedavinin kalıcı olarak kesilmesine yol açmıştır. Doz duraklatmaya ve/veya doz azaltmaya en sık neden olan advers olaylar anemi (%21,7), bulantı (%9,5), halsizlik/asteni (%5,4), kusma (%3,7), nötropeni (%3,6), trombositopeni (%3,0) ve diyare (%2,6) idi. Dozun kalıcı olarak kesilmesine en sık neden olan advers reaksiyonlar anemi (%3,7), bulantı (%3,6) ve halsizlik/asteni (%1,5) idi. Advers olaylar abirateron ile kombine kullandığında hastaların %50,7'sinde olaparib dozunun duraklatılmasına ve/veya azaltılmasına ve hastaların %19,0 ve %8,8'inde sırasıyla olaparib/abirateron ve plasebo/abirateron tedavisinin kalıcı olarak kesilmesine neden olmuştu. Doz duraklatmaya ve/veya doz azaltmaya en sık neden olan advers olaylar anemi (%17,1), halsizlik/asteni (%5,5), bulantı (%4,1), nötropeni (%3,4), kusma (%2,3), diyare (%2,1) ve venöz trombotik olaylar (%2,1) idi. Dozun kalıcı olarak kesilmesine en sık neden olan advers reaksiyonlar anemi (%4,5), ve halsizlik/asteni (%1,3) idi. Advers reaksiyonların listesi Güvenlilik profili, klinik çalışmalarda terapötik endikasyonda önerilen dozda solid tümörlerle monoterapisi ile tedavi edilen 4098 hastaya ait veri havuzuna dayanmaktadır. Hasta maruziyetinin bilindiği monoterapisi alan hastaların incelendiği klinik çalışmalarda aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır. Advers ilaç reaksiyonları MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC) ve ardından MedDRA tercih edilen terime göre listelenmektedir. Her bir SOC içinde terimler azalan sıklığa ve sonrasında azalan ciddiyet derecesine göre düzenlenmiştir. Tablo 1. için bildirilen advers reaksiyonların listesi Advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfı Tüm CTCAE derecelerinin sıklığı CTCAE derece ≥3 sıklığı Benign, malign ve tanımlanmamış (kist ve polipler dahil) neoplaziler Yaygın olmayan Miyelodisplastik sendrom/ Akut miyeloid lösemia Yaygın olmayan Miyelodisplastik sendrom/ Akut miyeloid lösemi Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Çok yaygın Anemia, Nötropenia, Lökopenia Yaygın Lenfopenia Trombositopenia, Çok yaygın Anemia Yaygın Nötropenia, Trombositopenia, Lökopenia Lenfopenia İmmün sistem hastalıkları Yaygın olmayan Aşırı duyarlılıka, Seyrek Anjiyoödem* Seyrek Aşırı duyarlılıka Hepatobiliyer hastalıkları Yaygın Transaminazlarda artışa Bilinmiyor İlaca bağlı karaciğer hasarı* Metabolizma ve beslenme bozuklukları Çok yaygın İştahsızlık Yaygın olmayan İştahsızlık Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş dönmesi, Baş ağrısı, Tat alma duyusunda değişiklik a Yaygın olmayan Baş dönmesi, Baş ağrısı Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın Öksürüka, Dispnea Yaygın Dispnea Yaygın olmayan Öksürüka Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Kusma, Diyare, Bulantı, Dispepsi Yaygın Stomatita, Üst abdominal ağrı Yaygın Kusma, Bulantı Yaygın olmayan Stomatita, Diyare Seyrek Dispepsi, Üst abdominal ağrı Deri ve deri altı dokusu bozuklukları Yaygın Döküntüa Yaygın olmayan Dermatita Seyrek Eritema nodozum Yaygın olmayan Döküntüa Seyrek Dermatita Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Yorgunluk (asteni dahil) Yaygın Yorgunluk (asteni dahil) Araştırmalarb Yaygın Kanda kreatinin artışı Yaygın olmayan Ortalama hücre hacmi artışı Seyrek Kanda kreatinin artışı Vasküler bozukluklar Yaygın Venöz tromboembolizma Yaygın Venöz tromboembolizma a MDS/AML'nin tercih edilen terimleri (PTs); akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom ve miyeloid lösemidir. Anemi nin tercih edilen terimleri (PTs), anemi, makrositik anemi, eritropeni, hematokrit azalması, hemoglobin azalması, normokromik anemi, normokromik normositik anemi, normositik anemi ve kırmızı kan hücresi sayımında azalmadır tercih edilen terimlerini (PT'lerini) içerir; Nötropeni’ nin tercih edilen terimleri (PTs), febril nötropeni, nötropeni, nötropenik enfeksiyon, nötropenik sepsis ve nötrofil sayısında azalmadır.Trombositopeni, trombosit sayısında azalmave trombositopeni gibi PT'leri içerir.Lökopeni; lökopeni PT’lerini ve azalmış beyaz kan hücresi sayısını içerir; Lenfopeni, lenfosit sayısının azalması ve lenfopeni gibi PT'leri içerir.; Öksürük, öksürük ve balgamlı öksürük PT'lerini içerir; Aşırı duyarlılık, ilaç aşırı duyarlılığı ve aşırı duyarlılık PT'lerini içerir; Transaminaz artışı'nın tercih edilen terimleri (PTs); alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, hepatik enzim artışı ve hipertransaminazemidir.Tat alma bozukluğu;tat alma bozukluğu ve tat alma bozukluğunun PT'lerini içerir. Dispne ve eforla dispne PT'lerini içerir; Stomatit, aftöz ülser, ağız ülseri ve stomatit PT'lerini içerir; Döküntü, eksfolyatif döküntü, yaygın eritem, döküntü, eritematöz döküntü, yaygın döküntü, maküler döküntü, makülo-papüler döküntü, papüler döküntü ve kaşıntılı döküntü PT'lerini içerir; Dermatit, dermatit, alerjik dermatit ve eksfolyatif dermatit PT'lerini içerir. Venöz tromboembolizm; emboli, pulmoner emboli, tromboz, derin ven trombozu, venakava trombozu ve venöz trombozun PT'lerini içerir. b Kayıtlı laboratuvar verileri aşağıda sunulmaktadır: Hematolojik toksisite ve diğer laboratuvar bulguları * Pazarlama sonrası ortamda gözlemlendiği gibi Seçili advers reaksiyonların tanımı Hematolojik toksisite Anemi ve diğer hematolojik toksisiteler genellikle düşük dereceli (CTCAE derece 1 veya 2) idi, ancak CTCAE derece 3 ve daha yüksek olaylar bildirilmiştir. Anemi ve diğer hematolojik toksisiteler genellikle düşük dereceli (CTCAE derece 1 veya 2) idi, ancak CTCAE derece 3 ve daha yüksek olaylar bildirilmiştir. Aneminin ilk başlangıcına kadar geçen medyan süre yaklaşık 4 hafta idi (CTCAE derece ≥ 3 olaylar için yaklaşık 7 hafta). Anemi, doz kesintileri ve dozun azaltılması ile (bakınız) ve uygun olduğu durumlarda kan transfüzyonu ile kontrol altına alınmıştır. Tablet formülasyonuyla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda anemi advers reaksiyonlarının insidansı %35,2 olmuştur (CTCAE derece ≥3 %14,8), anemi nedeniyle doza ara verme, doz azaltma ve kesme insidansları ise sırasıyla %16,4, %11,1 ve %2,1 olmuştur; olaparib ile tedavi edilen hastaların %15,6’sı bir veya daha fazla kan transfüzyonuna ihtiyaç duymuştur. Olaparib ve hemoglobin düşüşleri arasında bir maruziyet-yanıt ilişkisi kanıtlanmıştır. ile yapılan klinik çalışmalarda, hemoglobinde başlangıca göre CTCAE derece ≥2 kaymaların (azalmalar) insidansı %21, mutlak nötrofillerde bu oran %17, trombositlerde %5, lenfositlerde %26 ve lökositlerde %19 (hepsi yaklaşık %) idi. Başlangıçta düşük veya normal olan ortalama eritrosit hacminin ULN’nin üzerine çıktığı vakaların insidansı yaklaşık %51’di. Tedavi kesildikten sonra seviyelerin normale döndüğü ve bu durumun herhangi bir klinik sonuç doğurmadığı görülmüştür. Tedavi sırasında herhangi bir parametrede klinik açıdan anlama sahip olan ve doza ara verilmesini, dozun azaltılmasını ve/veya ilave tedavi uygulanmasını gerektirebilecek değişiklik ortaya çıkıp çıkmadığının takip edilmesi için başlangıçta test yapılması ve tedavinin ilk 12 ayı boyunca her ay ve sonrasında periyodik olarak tam kan sayımı takibi yapılması önerilir. Miyelodisplastik sendrom/Akut miyeloid lösemi MDS/AML, monoterapi klinik çalışmalarında tüm endikasyonlarda (%0,8) terapötik dozda yaygın olmayan şekilde meydana gelen ciddi advers reaksiyonlardır. İnsidans, uzun süreli güvenlilik takibi sırasında bildirilen olaylar dahil %0,5 olmuştur (klinik çalışmalarda en az bir doz oral olaparibe maruz kalan 17923hastalık genel güvenlilik popülasyonuna göre hesaplanmış olan oran). Tüm hastalar, daha önce platin bazlı ajanlarla kemoterapi almış olup MDS/AML gelişimi için potansiyel katkıda bulunan faktörlere sahipti. Birçoğu ayrıca DNA'ya zarar veren başka ajanlar ve radyoterapi almıştı. Raporların çoğunluğu germ hattı meme kanseri duyarlılığı geni 1 veya 2 (gBRCA1/2) mutasyonunun taşıyıcıları ile ilgiliydi. MDS/AML olgularının insidansı gBRCA1m ve gBRCA2m hastaları arasında benzerdi (sırasıyla %1,6 ve %1,2). Hastaların bazılarında kanser veya kemik iliği displazisi öyküsü vardı. Önceden en az iki basamak platin kemoterapi görmüş ve hastalık progresyonuna kadar çalışma tedavisi almış (SOLO Çalışması, hastaların %45'i ≥ 2 yıl olaparib tedavisi almıştır) BRCAm platin duyarlı nüks etmiş yumurtalık kanserli hastalarda MDS/AML insidansı, 5 yıllık takipte olaparib alan hastalarda %8 ve plasebo alan hastalarda %4 olmuştur. Olaparib kolunda, 16 MDS/AML olgusundan 9'u, sağkalım takibi sırasında olaparibin kesilmesinden sonra meydana gelmiştir. MDS/AML insidansı, olaparib kolunda uzatılmış genel sağkalım ve geç başlangıçlı MDS/AML bağlamında gözlenmiştir…