LORVİQUA 25 MG FİLM KAPLI TABLET ,30 ADET

Hiperlipidemi Lorlatinib kullanımı serum kolesterol ve trigliserid artışları ile ilişkili bulunmuştur. Serum kolesterol ve trigliserid seviyelerinde ağır artış oluşmasına kadar geçen medyan süre sırasıyla 104 gün (aralık: 29 518 gün) ve 120 gündür (aralık: 15-780 gün). Serum kolesterol ve trigliserid seviyeleri lorlatinib başlanmadan önce ve başlandıktan 2, 4 ve 8. haftalarda ve ardından düzenli olarak izlenmelidir. Eğer endike ise lipid düşürücü bir ilaca başlanmalı ya da kullanılmakta olan ilacın dozu arttırılmalıdır. Merkezi Sinir Sistemi Etkileri Lorlatinib kullanan hastalarda psikotik etkiler ve bilişsel fonksiyon, duygudurum, zihinsel durum veya konuşma değişiklikleri dahil merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri gözlenmiştir. MSS etkileri gelişen hastalar için doz değişikliği ya da lorlatinib tedavisinin bırakılması gerekebilir. Atriyoventriküler blok Lorlatinib ikinci derece ya da üçüncü derece AV bloğu (pacemaker takılı olmadığı sürece) olan ya da PR aralığının >220 milisaniye olduğu herhangi bir AV bloğu olan hastaların dışlandığı bir hasta popülasyonunda incelenmiştir. Lorlatinib alan hastalarda PR aralığında uzama ve AV blok bildirilmiştir. Özellikle klinik önemi olan kalp olaylarının oluşmasına zemin sağlayan hastalıkları olan hastalarda olmak üzere lorlatinib başlamadan önce ve ardından ayda bir elektrokardiyografi (EKG) takibi yapılmalıdır. AV blok gelişen hastalarda doz değişiklikleri gerekebilir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda düşme Lorlatinib alan ve başlangıçta ve en az bir takip sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) değerlendirmesi olan hastalarda sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda düşme bildirilmiştir. Mevcut klinik çalışma verilerine göre kalbin kasılma kapasitesindeki değişiklikler üzerindeki etki ve lorlatinib arasında bir neden ilişkisi belirlemek olanaksızdır. Kardiyak risk faktörleri olan ve LVEF seviyesini etkileyebilecek hastalıkları olan hastalarda başlangıçta ve tedavi sırasında LVEF değerlendirmesi dahil olmak üzere kalp açısından takip yapılması düşünülmelidir. Tedavi sırasında kardiyak belirti ve semptomları gelişen hastalarda LVEF değerlendirmesi dahil olmak üzere kalp açısından takip yapılması düşünülmelidir. Lipaz ve amilaz artışı Lorlatinib alan hastalarda lipaz ve/veya amilaz artışları oluşmuştur. Serum lipaz ve amilaz seviyelerinde artış oluşmasına kadar geçen medyan süre sırasıyla 141 gün (aralık: 1 1091 gün) ve 138 gündür (aralık: 1-1112 gün). Lorlatinib alan hastalarda eş zamanlı hipertrigliseridemi ve/veya olası intrensek bir mekanizma nedeniyle pankreatit riski dikkate alınmalıdır. Hastalar lorlatinib başlanmadan önce ve klinik olarak endike ise başlandıktan sonra düzenli olarak lipaz ve amilaz açısından takip edilmelidir. İnterstisyel akciğer hastalığı/Pnömonit Lorlatinib ile ILD/pnömonit ile uyumlu ağır ya da yaşamı tehdit eden pulmoner advers reaksiyonlar oluşmuştur. Solunum semptomlarında ILD/pnömonit düşündüren (örneğin dispne, öksürük ve ateş) kötüleşme olan tüm hastalar derhal ILD/pnömonit açısından değerlendirilmelidir. Tablonun şiddetine göre lorlatinibe ara verilmeli ya da kesin olarak bırakılmalıdır. Hipertansiyon Lorlatinib alan hastalarda hipertansiyon bildirilmiştir. Lorlatinib tedavisine başlamadan önce kan basıncı kontrol edilmelidir. Lorlatinib tedavisi başlangıcından 2 hafta sonra ve devamında en az ayda bir kez kan basıncı izlenmelidir. Tablonun şiddetine göre lorlatinibe ara verilmeli ve azaltılmış bir dozda yeniden başlanmalı ya da kalıcı olarak bırakılmalıdır. Hiperglisemi Lorlatinib alan hastalarda hiperglisemi meydana gelmiştir. Lorlatinib tedavisine başlamadan önce açlık serum glukozu ölçülmeli ve sonrasında ulusal kılavuzlara göre periyodik olarak izlenmelidir. Tablonun şiddetine göre lorlatinibe ara verilmeli ve azaltılmış bir dozda yeniden başlanmalı ya da kalıcı olarak bırakılmalıdır. İlaç etkileşimleri Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada lorlatinib ile eş zamanlı olarak güçlü bir CYP3A4/5 indükleyicisi olan rifampin kullanımı total bilirübin ve alkalin fosfataz artışı olmaksızın alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) artışları ile ilişkili bulunmuştur. Eş zamanlı olarak güçlü bir CYP3A4/5 indükleyicisi kullanımı kontrendikedir. Lorlatinib ile orta derece CYP3A4/5 indükleyicisi modafinil kombinasyonu alan sağlıklı gönüllülerde karaciğer fonksiyon testlerinde klinik olarak anlamlı değişiklikler görülmemiştir. Lorlatinib eş zamanlı olarak verildiğinde alfentanil, siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonal kontraseptifler, pimozid, kinidin, sirolimus ve takrolimus dahil ancak bunlarla kısıtlı olmamak üzere terapötik indeksi dar CYP3A4/5 substratlarının konsantrasyonlarını düşürebileceğinden bu ilaçların lorlatinib ile eş zamanlı verilmesinden kaçınmalıdır. Üreme ve gebelik Lorlatinib ile tedavi sırasında ve son dozdan sonra en az 14 hafta boyunca gebe kalma olasılığı olan kadın partneri bulunan erkek hastalar kondom kullanımını içeren etkili bir gebelikten korunma yöntemi ve partneri gebe olan erkek hastalar kondom kullanmalıdır. Erkek üreme fonksiyonu lorlatinib tedavisi sırasında olumsuz etkilenebilir. Erkekler tedaviden önce üreme fonksiyonunun etkili bir şekilde korunması konusunda bir doktora danışmalıdır. Gebe kalma olasılığı olan kadınlara lorlatinib kullanırken gebe kalmaktan kaçınmaları söylenmelidir. Lorlatinib hormonal kontraseptifleri etkisizleştirebileceğinden lorlatinib tedavisi sırasında kadın hastalar için hormonal olmayan yüksek etkili bir kontraseptif gerekir. Eğer hormonal bir gebelikten korunma yönteminin kullanılması kaçınılmazsa bu durumda hormonal yöntemle birlikte kondom kullanılmalıdır. Etkili gebelikten korunma tedaviyi tamamladıktan sonra en az 35 gün sürdürülmelidir. Lorlatinibin kadın üreme fonksiyonunu etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Laktoz intoleransı Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Sodyum Bu tıbbi ürün her “doz”unda (25 mg veya 100 mg tablette) 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder. Düşük sodyum diyeti uygulayan hastalar, bu ürünün aslında “sodyum içermediği” konusunda bilgilendirilmelidir.

En sık bildirilen advers reaksiyonlar hiperkolesterolemi (%81,1), hipertrigliseridemi (%67,2), ödem (%55,7), periferik nöropati (%43,7), kilo artışı (%30,9), bilişsel etkiler (%27,7), fatigue (%27,3), artralji (%23,5), ishal (%22,9) ve duygudurum etkileri (%21) olmuştur. Lorlatinib alan hastaların %7,4'ünde ciddi yan etkiler bildirilmiştir. En sık görülen ciddi advers reaksiyonlar, bilişsel etkiler ve pnömonidir. Lorlatinib alan hastaların %20’sinde advers reaksiyonlara bağlı olarak doz azaltılmıştır. Dozun azaltılmasına en sık neden olan advers reaksiyonlar ödem ve periferik nöropatidir. Lorlatinib alan hastaların %3,2’si gelişen advers reaksiyonlara bağlı olarak tedaviyi bırakmıştır. Tedavinin kesin olarak bırakılmasına en sık neden olan advers reaksiyonlar bilişsel etkiler, periferik nöropati, pnömoni ve psikotik etkilerdir. Advers reaksiyonların tablo listesi Tablo 2 Çalışma A’da (N=327) ve CROWN çalışmasında (N=149) ileri evre KHDAK nedeniyle günde bir kez 100 mg lorlatinib ile tedavi edilen 476 erişkin hastada oluşan advers reaksiyonları sunmaktadır. Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına uygun olarak listelenmiştir. Her bir sıklık gruplandırması içinde istenmeyen etkiler azalan tıbbi ciddiyet sırasına göre verilmiştir. Tablo 2.Advers reaksiyonlar Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon Sıklık Tüm dereceler % Derece 3-4 % Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi Çok yaygın Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperkolesterolemiᵃ Çok yaygın Hipertrigliseridemiᵇ Çok yaygın Hiperglisemi Yaygın Psikiyatrik hastalıklar Duygudurum üzerindeki etkilerᶜ Çok yaygın Psikotik etkilerᵈ Yaygın Zihinsel durum değişiklikleri Yaygın Sinir sistemi hastalıkları Bilişsel etkilerᵉ Çok yaygın Periferik nöropatiᶠ Çok yaygın Baş ağrısı Çok yaygın Konuşma üzerinde etkilerᶢ Yaygın Göz hastalıkları Görme bozukluklarıʰ Çok yaygın Vasküler hastalıkları Hipertansiyon Çok yaygın Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Pnömonitᶦ Yaygın Gastrointestinal hastalıkları İshal Çok yaygın Bulantı Çok yaygın Kabızlık Çok yaygın Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntüʲ Çok yaygın Böbrek ve idrar yolu hastalıkları proteinüri Yaygın Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Artalji Çok yaygın Miyaljiᵏ Çok yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Ödemˡ Çok yaygın Fatigueᵐ Çok yaygın Araştırmalar Kilo artışı Çok yaygın Lipaz artışı Çok yaygın Amilaz artışı Çok yaygın Elektrokardiyogram PR uzaması Yaygın olmayan Aynı tıbbi kavram ya da durumu temsil eden advers reaksiyonlar birlikte gruplandırılmıştır ve yukarıdaki tabloda tek bir advers reaksiyon olarak bildirilmiştir. Çalışmalarda halen bildirilen ve ilgili advers reaksiyona katkıda bulunan terimler aşağıdaki listede belirtildiği şekilde parantez içinde belirtilmiştir. ᵃ Hiperkolesterolemi (kan kolesterol seviyesinde artış, hiperkolesterolemi dahil). ᵇ Hipertrigliseridemi (kan trigliseridlerinde artış, hipertrigliseridemi dahil). ᶜ Duygudurum etkileri (duygulanım bozukluğu, duygusal değişkenlik, saldırganlık, ajitasyon, öfke, anksiyete, Tip I bipolar bozukluk, depresif duygudurum, depresyon, depresif semptom, öforik duygudurum, sinirlilik, mani, duygudurum değişikliği, duygudurum dalgalanmaları, panik atak, kişilik değişikliği, stres dahil). ᵈ Psikotik etkiler (işitsel halüsinasyonlar, halüsinasyon, görsel halüsinasyonlar dahil). ᵉ Bilişsel etkiler (SOC sinir sistemi bozuklukları olaylarını kapsar: amnezi, bilişsel bozukluk, demans, dikkat bozukluğu, hafıza bozukluğu, mental bozukluk; ve aynı zamanda SOC psikiyatrik bozukluk olaylarını da kapsar: dikkat bozukluğu, hiperaktivite bozukluğu, konfüzyon durumu, deliryum, yönelim bozukluğu, okuma bozukluğu). Bu etkiler içinde SOC sinir sistemi bozuklukları terimleri SOC psikiyatrik bozukluk terimlerinde daha sık olarak bildirilmiştir. ᶠ Periferik nöropati (yanma duygusu, disestezi, karıncalanma, yürüyüş bozukluğu, hipoestezi, motor işlev bozukluğu, kas güçsüzlüğü, nöralji, nöropati, periferik nörotoksisite, parestezi, periferik motor nöropati, periferik duysal nöropati, peroneal sinir felci, duysal bozukluk dahil). ᶢ Konuşma etkileri (dizartri, yavaş konuşma, konuşma bozukluğu). ʰ Görme bozukluğu (çift görme, ışıktan rahatsız olma, ışık çakmaları, bulanık görme, görme keskinliğinin azalması, görme kaybı, uçuşan cisimler görme). ͥ Pnömonit (interstisyel akciğer hastalığı, akciğer opasitesi, pnömonit dahil). ʲ Döküntü (akneiform dermatit, makülopapüler döküntü, kaşıntılı döküntü, döküntü dahil). ᵏ Miyalji (kas iskelet ağrısı, kas ağrısı dahil). ˡ Ödem (genel ödem, periferik ödem, periferik şişlik, şişlik dahil). ᵐ Fatigue (asteni, bitkinlik dahil). Seçili advers reaksiyonların tanımı Hiperkolesterolemi/ hipertrigliseridemi Serum kolesterol ya da trigliserid seviyelerinde artış advers reaksiyonları hastaların sırasıyla %81,1’inde ve %67,2’sinde bildirilmiştir. Bunlardan hafif ya da orta şiddette hiperkolesterolemi ya da hipertrigliseridemi advers reaksiyonları hastaların sırasıyla %62,8’inde ve %47,9’unda gelişmiştir. Hem hiperkolesterolemi hem de hipertrigliseridemi için başlangıca kadar geçen medyan süre 15 gün olmuştur (hiperkolesterolemi aralığı: 1 784 gün; hipertrigliseridemi aralığı: 1-796 gün). Hiperkolesteroleminin ve hipertrigliserideminin medyan süresi sırasıyla 451 ve 427 gün olmuştur. Merkezi sinir sistemi etkileri Başlıca MSS advers reaksiyonları bilişsel etkiler (%27,7), duygudurum etkileri (%21), konuşma etkileri (%8,2) ve psikotik etkiler (%6,5) olup genellikle hafif, geçici olmuş ve dozun geç verilmesi ya da doz azaltılması ile spontan olarak düzelmiştir. Herhangi bir derecedeki en sık bilişsel etki bellek bozukluğudur (%11,3) ve en sık Derece 3 ya da 4 reaksiyonlar konfüzyon durumu ve bilişsel bozukluktur (sırasıyla %1,7 ve %0,8). Herhangi bir derecedeki en sık duygudurum etkisi anksiyete (%6,5) ve en sık görülen Derece 3 ve 4 reaksiyonları sinirlilik ve depresyondur (sırasıyla %0,8 ve %0,4). Konuşma üzerinde tüm derecelerde en sık etki dizartri (%4) olurken Derece 3 ve 4 reaksiyonlar dizartri, yavaş konuşma ve konuşma bozukluğudur (her biri %0,2). Tüm derecelerde en sık psikotik etki halüsinasyon (%3,7) olurken Derece 3 ve 4 reaksiyonlar halüsinasyon, işitsel halüsinasyon ve görsel halüsinasyondur (her biri %0,3). Bilişsel, duygudurum, konuşma ve psikotik etkilerinin ortaya çıkmasına kadar geçen medyan süre sırasıyla 109, 43, 49 ve 23 gündür. Bilişsel, duygudurum ve konuşma etkilerinin medyan süresi sırasıyla 223, 143, 147 ve 74 gündür. Hipertansiyon Çalışma A ve CROWN çalışmasında (B7461006) hastaların %13'ünde hipertansiyon yan etkisi bildirilmiştir. Bu hastaların %6,9'unda hafif veya orta dereceli hipertansiyon advers reaksiyonu meydana gelmiştir. Hipertansiyon başlangıcına kadar geçen medyan süre 208 gündür (aralık: 1 ile 1028 gün). Hipertansiyon medyan süresi 219 gündür. Hiperglisemi Çalışma A ve CROWN çalışmasında (B7461006) hastaların %9,2'sinde hiperglisemi yan etkisi bildirilmiştir. Bu hastaların %6,1'inde hafif veya orta derecede hiperglisemi advers reaksiyonu meydana gelmiştir. Hiperglisemi başlangıcına kadar geçen medyan süre 145 gündür (aralık: 1 ile 1058 gün). Hiperglisemi medyan süresi 113 gündür.