LİPAXEL DR 135 MG SERT KAPSÜL

Fibratlar veya ketoprofen ile tedavi sırasında geliştiği bilinen fotoallerjik veya fototoksik reaksiyonlar Diyaliz hastaları da dahil olmak üzere ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar Primer biliyer siroz ve açıklanamayan inatçı karaciğer fonksiyon bozukluğu içeren aktif karaciğer hastalığı olan hastalar Önceden mevcut olan safra kesesi hastalığı olan hastalar Emziren anneler Şiddetli hipertrigliseridemiye bağlı olarak gelişen akut pankreatit dışındaki kronik veya akut pankreatitler Etkin madde kolin fenofibrata ya da fenofibrik aside veya sıralanan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Karaciğer testlerindeki artışlar, çift kör çalışmalarda hastaların %1.6'sında fenofibrat tedavisinin kesilmesine neden olan en sık görülen istenmeyen etki olmuştur. Fenofibrat genellikle iyi tolere edilir. Fenofibrat tedavisi sırasında en yaygın bildirilen istenmeyen etkiler sindirim ile ilgili, mide veya bağırsak bozukluklarıdır. Plasebo kontrollü klinik araştırmalar (n = 2344) sırasında aşağıda sıklıklarıyla belirtilen istenmeyen etkiler gözlemlenmiştir. Kan ve lenf sistemi hastalıkları Seyrek: Hemoglobin ve lökosit sayısında azalma Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: Hipersensitivite Sinir sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Baş ağrısı Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan: Tromboembolizm (pulmoner embolizm, derin ven trombozu)* Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Yaygın: Solunum bozukluğu, rinit Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Sindirim sistemi ile ilgili belirti ve bulgular (karın ağrısı, bulantı, kusma, ishal, gaz) Yaygın olmayan: Pankreatit* Hepato-bilier hastalıklar Yaygın: Transaminaz düzeylerinde yükselme (4.4’e bakınız) Yaygın olmayan: Safra taşları oluşumu (4.4’e bakınız) Seyrek: Hepatit Deri ve derialtı doku hastalıkları Yaygın olmayan: Kutanöz hipersensitivite (örn. döküntü, kaşıntı, ürtiker)** Seyrek: Alopesi, fotosensitivite reaksiyonları Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları Yaygın: Sırt ağrısı Yaygın olmayan: Kas hastalıkları (örn. kas ağrısı, miyozit, kas krampları ve güçsüzlük Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: Cinsel işlev bozukluğu Araştırmalar Yaygın: Yüksek AST ve ALT seviyeleri, yüksek kreatin fosfokinaz seviyeleri, Kan homosistein seviyesinde artış ** Yaygın olmayan: Kan kreatininde artış Seyrek: Kan üre seviyesinde artış * Tip 2 Diabetes Mellituslu 9795 hasta ile gerçekleştirilen ve randomize, plasebo kontrollü bir çalışma olan FIELD çalışmasında, fenofibrat alan hastalarda plasebo alan hastalara göre pankreatit vakalarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlemlenmiştir (%0,5'e karşı %0,8; p = 0.031). Yine aynı çalışmada fenofibrat ile pulmoner embolizm görülme sıklığında istatistiksel olarak anlamlı bir artış (fenofibrat grubundaki %1,1'e karşı plasebo grubunda %0,7; p = 0,022) ve derin ven trombozlarında istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir artış (fenofibrat ile %1,4'e hasta] karşı plasebo ile %1,0 hasta]; p = 0,074) rapor edilmiştir. **FIELD çalışmasında, fenofibrat ile tedavi edilen hastalarda kan homosistein seviyesindeki ortalama artış 6.5 mikromol/L olarak gözlenmiş ve fenofibrat tedavisinin kesilmesiyle normale dönmüştür. Venöz trombotik olay riskindeki artış, artmış homosistein düzeyi ile ilişkili olabilir. Bu durumun klinik açıdan önemi belli değildir. Klinik araştırmalar sırasında bildirilen bu olaylara ek olarak, fenofibratın pazarlama sonrası kullanımı sırasında spontan olarak aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir. Mevcut verilerden kesin bir sıklık tahmin edilememektedir; bu nedenle "bilinmeyen" olarak sınıflandırılmıştır. -Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar: İntersitisyel akciğer hastalığı -Hepato-biliyer hastalıklar: Sarılık, kolelitiazis komplikasyonları (örn., kolesistit, kolanjit, biliyer kolik) -Vertigo -Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları: Rabdomiyoliz -Deri ve deri altı doku hastalıkları: Şiddetli deri reaksiyonları (örn. Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz) -Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Yorgunluk Plasebo kontrol kolu içermeyen klinik çalışmalara göre, aşağıdaki advers olaylar sadece kolin fenofibrat alan hastaların ≥% 3’ünde rapor edilmiştir: Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş dönmesi Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Yaygın: Nazofarenjit, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: İshal, dispepsi Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları Yaygın: Artralji, miyalji, ekstremite ağrısı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Ağrı Pazarlama sonrası dönemde fenofibrat ile bildirilen advers olaylar Bu olaylar belirsiz büyüklükte bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden dolayı sıklığını tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Kan ve lenf sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Anemi Endokrin hastalıklar Bilinmiyor: Pankreatit Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Bilinmiyor: İntersitisyel akciğer hastalığı Hepato-bilier hastalıklar Bilinmiyor: Hepatit, siroz Deri ve derialtı doku hastalıkları Bilinmiyor: Fotosensitivite reaksiyonları* Kas-iskelet sistemi ve bağ doku hastalıkları Bilinmiyor: Rabdomiyoliz, kas spazmları Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği dahil böbrek yetmezliği Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Bilinmiyor: Asteni Araştırmalar Bilinmiyor: Ciddi derecede düşük HDL kolesterol seviyesi *Fenofibrat tedavisine başlandıktan birkaç gün veya aylar sonrasında ortaya çıkmıştır. Bu vakaların bazılarında, hastalarda önceden ketoprofene karşı fotosensitivite reaksiyonu geliştiği rapor edilmiştir.

Tedavisine başlamadan önce, anormal lipid düzeylerini belirlemek için laboratuvar çalışmaları yapılmalıdır. Her türlü uygun girişim; diyet, egzersiz, obez hastalarda kilo kaybı gibi ilaç içermeyen yöntemler ile serum lipidlerini kontrol etmek için ve diabetes mellitus ve hipotiroidi gibi tıbbi sorunların kontrolü için yapılmalıdır. Hipertrigliseridemiyi şiddetlendiren (beta-blokör, tiyazid, östrojenler) olarak bilinen tedaviler durdurulmalı ya da mümkünse değiştirilmelidir ve trigliserid düşürücü ilaç tedavisine başlamadan önce aşırı alkol alımı dikkate alınmalıdır. Lipid düzenleyici ilaçlar kullanıldığında diyetin öneminin azalmadığı hastalara bildirilmelidir. İlaç tedavisi yüksek şilomikron ve plazma trigliserit seviyesine sahip olan hastalarda endike değildir, ancak normal çok düşük dansiteli lipoprotein (VLDL) seviyelerine sahip hastalarda endikedir. Mortalite ve koroner kalp hastalığı morbidite Kolin fenofibratın koroner kalp hastalığı morbiditesine, mortalitesine ve kardiyovasküler olmayan mortaliteye etkisi belirlenmemiştir. Kolin fenofibrat ile fenofibrat, klofibrat ve gemfibrozil arasındaki benzerlikler nedeniyle, fibrat içeren bu ilaçlarla yapılan ve aşağıda açıklanan geniş ölçekli, randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmalardaki bulgular kolin fenofibrat için de kabul edilebilir. Diyabette Kardiyovasküler Riski Kontrol Etme Eylemi Lipid (ACCORD Lipid) çalışması, statinle birlikte fenofibrat tedavisi de alan Tip 2 Diyabetli 5518 hastada yapılan randomize, plasebo kontrollü bir klinik çalışmadır. Ortalama takip süresi 4.7 yıl olan çalışmada, fenofibrat ve statin kombinasyonuyla, tek başına statin tedavisine göre, non-fatal miyokard infarktüsü, non-fatal inme ve kardiyovasküler hastalık ölümlerinden oluşan ve çalışmada primer (birincil) sonlanım noktası olarak belirlenen Majör Advers Kardiyovasküler Olaylarda (MACE) istatistiksel olarak anlamlı olmayan % 8’lik bir rölatif risk azalması sağlanmıştır. Cinsiyete dayanan bir alt grup analizinde, kombinasyon tedavisi alan erkeklerde sadece statin tedavisi alan erkeklere göre MACE risk oranı 0.82 (95% CI 0.69-0.99), kombinasyon tedavisi alan kadınlarda sadece statin tedavisi alan kadınlara göre MACE risk oranı 1.38 (95% CI 0.98-1.94) (etkileşim p=0.01) olarak bulunmuştur. Bu alt grup analizindeki bulguların klinik önemi belirsizdir. Diyabette Fenofibrat Müdahalesi ve Olay Azaltılması (FIELD) çalışması, fenofibrat ile tedavi edilen 9795 Tip 2 Diyabet hastalarının katıldığı, 5 yıl süren randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Fenofibrat tedavisi ile birincil sonlanım noktası olarak belirlenen koroner kalp hastalığı olaylarında anlamlı olmayan % 11’lik bir göreceli azalma (risk oranı 0.89, %95 CI 0.75-1.05, p = 0.16) ve ikincil sonlanım noktası olarak belirlenen toplam kardiyovasküler hastalık olaylarında ise anlamlı düzeyde % 11’lik bir azalma sağlanmıştır (HR 0.89, p = 0.04). Plaseboyla karşılaştırıldığında fenofibrat ile toplam ve koroner kalp hastalığına bağlı ölümlerde sırasıyla % 11 (HR 1.11, p = 0.18) ve % 19 (HR 1.19, p = 0.22) oranında bir artış görülmüştür. Bu artışlar istatistiksel olarak anlamlı değildir. Miyokard infarktüsü geçiren ve sonrasında 5 yıl süreyle klofibrat tedavisi alan hastalarla yapılan geniş ölçekli Koroner İlaç Projesi çalışmasında, klofibrat grubundaki ve plasebo grubundaki ölüm sıklığı arasında bir farklılık görülmemiştir. Bununla birlikte her iki grupta ameliyat gerektiren kolelitiazis ve kolesistit görülme sıklığı arasında bir fark görülmüştür. (%3,0’a karşı %1.8). Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından yürütülen bir çalışmada, herhangi bir koroner arter hastalığı olmadığı bilinen 5000 denek, 5 yıl boyunca plasebo veya klofibrat ile tedavi edilmiş ve bu kişiler tedavi süresince ve fazladan bir yıl daha yakından takip edilmişlerdir. Her iki grupta yaşa göre düzeltilmiş tüm nedenli ölüm oranları karşılaştırıldığında, klofibrat grubunda plasebo grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha fazla ölüm oranı tespit edilmiştir. (% 5.70’e karşı % 3.96, p = < 0.01). Klofibrat grubundaki fazla ölüm oranı; malignite, post-kolesistektomi komplikasyonları ve pankreatit gibi kardiyovasküler kaynaklı olmayan nedenlerin % 33 artışıyla gerçekleşmiştir. Bu veriler, Koroner İlaç Projesindeki klofibratla tedavi edilen hastalarda görülen daha yüksek safra kesesi hastalığı riskini de doğrulamaktadır. Helsinki Kalp Çalışması, koroner arter hastalığı öyküsü olmayan orta yaşlı erkeklerde yapılan geniş ölçekli (N = 4081) bir klinik çalışmadır. Bu çalışmada denekler, 5 yıl boyunca plasebo veya gemfibrozil almış ve sonrasında 3.5 yıl açık etiketli olarak takip edilmişlerdir. Gemfibrozil grubundaki toplam mortalite, sayısal olarak plasebo grubundan daha yüksek olmasına rağmen, istatistiksel olarak anlamlı düzeye ulaşmamıştır; (p=0.19, göreceli risk için %95 güven aralığı G:P 0.91-1.64). Her ne kadar gemfibrozil grubunda kanserden ölüm oranı daha yüksek gibi görülse de (p = 0.11), bazal hücreli karsinom hariç, yeni kanser tanısı koyma sıklığı her iki grupta da eşit bulunmuştur. Çalışmanın sınırlı boyutu nedeniyle, herhangi bir nedenden kaynaklanan rölatif ölüm riskinin, WHO çalışmasındaki 9 yıllık takip verilerinde görülen rölatif riskten farklı olduğu gösterilememiştir (Rölatif Risk / RR= 1.29). Helsinki Kalp Çalışmasının diğer bileşeni olan ikincil önleme çalışmasına, bilinen veya şüpheli koroner kalp hastalığı olması nedeniyle birincil önleme çalışmasına alınmayan orta yaşlı erkekler dâhil edilmiştir. Çalışmada denekler 5 yıl süreyle gemfibrozil veya plasebo almışlardır. Gemfibrozil grubunda kardiyak ölümlerin görülme sıklığı daha yüksek olmasına rağmen, bu yükseklik istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (risk oranı %2.2, %95 güven aralığı: 0.94-5.05). İskelet kası Fibratlar, miyozit veya miyopati rsikini artırır ve rabdomiyaliz ile ilişkilidir. Yaşlı hastalarda ve diyabeti, böbrek yetmezliği veya hipotroidizmi olan hastalarda ciddi kas toksisitesi riski artmış gibi görünmektedir. Yaygın kas ağrısı, kas hassasiyeti veya kas zayıflığı olan veya kreatin fosfokinaz (CPK) düzeylerinde belirgin derecede yükselme görülen her hastada miyopati gelişimi göz önünde tutulmalıdır. Hastalar, özellikle halsizlik ve ateşte mevcutsa, açıklanamayan kas ağrılarını, kas hassasiyetini veya kas zayıflığını derhal bildirmelidir. Bu semptomları bildiren hastalarda CPK düzeyleri değerlendirilmeli, belirgin CPK yüksekliğinde veya miyopati veya miyozitten şüphe edildiğinde veya tanısı konulduğunda tedavisi hemen kesilmelidir. Gözlemsel çalışmalardan elde edilen veriler, fibratların bir statinle birlikte kullanıldığında rabdomiyoliz riskini artırdığını göstermektedir. Fenofibratların kolşisinle birlikte kullanımında, rabdomiyoliz de dâhil olmak üzere, miyopati vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle, fenofibratları kolşisinle birlikte reçete ederken dikkatli olunmalıdır. Hepatotoksisite 12 haftalık, çift kör, kontrollü, üç kolin fenofibrat çalışmasının havuzlanmış analizinde ardışık iki ölçüm sonucunda ALT ve AST değerleri, diğer lipid düzenleyici ilaçlar olmadan günde 135 mg fenofibrat ve plasebo verilen hastalarda sırasıyla % 1.9 ve % 0.2 sinde normal üst sınırın yaklaşık 3 katına kadar artmıştır. Fenofibrat ile yapılan 10 farklı plasebo kontrollü çalışmanın birleştirilmiş analizine göre, ALT normal üst limitinin 3 katından daha fazla artış görülen hasta oranı fenofibrat grubunda % 5.3, plasebo grubunda ise % 1.1 olmuştur. Fenofibrat tedavisiyle gözlemlenen transaminaz artış insidansı, dozla ilişkili olabilir. Hipertrigliseridemidli hastalarda fenofibrat ile yapılan 8 haftalık bir doz aralığı çalışmasında, günde tek doz 90-135 mg fenofibrik asite eşdeğer dozlarda kolin fenofibrat alan hastaların % 13’ünde, ALT veya AST normal üst limitinin 3 katı ve daha fazlası artış görülmüştür. Günde tek doz 45 mg fenofibrik asite eşdeğer veya daha az dozlarda kolin fenofibrat kullanan veya plasebo alan hastalarda ise bu oran % 0 olmuştur. ile tedavi başlangıcında ve tedavi süresince serum ALT (SGPT) dahil olmak üzere temel karaciğer fonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir. Enzim düzeylerinin normal üst limitin 3 katından fazla artması ve bu düzeylerde kalması durumunda tedavi kesilmelidir. Pazarlama sonrası dönemde, kolin fenofibrat ile karaciğer nakli ve ilaca bağlı karaciğer hasarı (İBKH) rapor edilmiştir. İBKH, tedavinin ilk birkaç haftasında veya birkaç aylık tedaviden sonra rapor edilmiş ve bazı vakalarda kolin fenofibrat tedavisinin kesilmesiyle geri dönmüştür. İBKH hastalarında koyu renkli idrar, anormal dışkı, sarılık, halsizlik, karın ağrısı, kas ağrısı, kilo kaybı, kaşıntı ve mide bulantısı gibi belirti ve semptomlar görülmüştür. Birçok hastada eşzamanlı olarak total bilirubin, serum alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) değerlerinde yükselmeler görülmüştür. İBKH hepatosellüler, kronik aktif ve kolestatik hepatit olarak karakterize edilmiştir ve kronik aktif hepatit ile ilişkili siroz gelişmiştir. Klinik çalışmalarda, günlük 135 mg’lık dozda kolin fenofibrat, serum AST veya ALT'de artışlarla ilişkilendirilmiştir. Fenofibrat tedavisi ile gözlenen transaminazlardaki artışların insidansı doza bağlı olabilir Kolin fenofibrat, primer biliyer siroz ve açıklanamayan kalıcı karaciğer fonksiyon anormallikleri de dahil olmak üzere aktif karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir ile tedavi süresince başlangıçta ve periyodik olarak serum ALT, AST ve total bilirubin dahil olmak üzere hastanın karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Karaciğer hasarı belirti veya semptomları gelişirse veya yüksek enzim seviyeleri devam ederse (ALT veya AST normalin üst sınırının 3 katı veya bilirubin yükselmesi eşlik ediyorsa) sonlandırılmalıdır. Karaciğer hasarı için başka bir neden yoksa bu hastalarda kolin fenofibrat yeniden başlanmamalıdır. Serum kreatin düzeyleri Fenofibrat alan hastaların yanı sıra kolin fenofibrat alan hastalarda serum kreatininde geriye döndürülebilir yükselmeler bildirilmiştir…