LİNAZEP PLUS 2,5 MG/1000 MG FİLM KAPLI TABLET, 60 ADET

Etkin maddelere veya listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı hipersensitivite Herhangi bir akut metabolik asidoz tipi (laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz gibi) Diyabetik pre-koma Şiddetli renal yetmezlik (GFR<30 mL/dk) Renal fonksiyonları değiştirme potansiyeli olan akut durumlar (örneğin; dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok) Sayfa 4 Doku hipoksisine yol açabilecek hastalıklar (özellikle akut hastalık ya da kötüleşen kronik hastalık), örneğin; dekompanse kalp yetmezliği, solunum yetmezliği, yeni geçirilmiş miyokardiyal infarktüs, şok gibi hastalıklar Hepatik yetmezlik, akut alkol intoksikasyonu, alkolizm (bk.).

Genel, Tip 1 diyabeti olan hastalarda kullanılmamalıdır. Hipoglisemi Linagliptin, metformin yanında bir insülin salgılatıcı oral antidiyabetik tedavisine eklendiğinde, hipoglisemi insidansı plaseboya göre artmıştır. İnsülin salgılatıcı oral antidiyabetiklerin ve insülinin hipoglisemiye yol açtığı bilinmektedir. Bu nedenle, bir insülin salgılatıcı oral antidiyabetik ve/veya insülin ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. insülin salgılatıcı oral antidiyabetik veya insülin dozunun azaltılması düşünülebilir (bk.). Hipoglisemi, tek başına linagliptin, tek başına metformin veya linagliptin+metformin kombinasyonu ile tanımlanan bir advers reaksiyon değildir. Klinik çalışmalarda, hipoglisemi insidans oranları, linagliptin+metformin veya tek başına metformin kullanan hastalarda benzer şekilde düşük bulunmuştur. Laktik asidoz Laktik asidoz, en sık şekilde, renal fonksiyonların akut kötüleşmesi, kardiyorespiratuvar hastalık veya sepsis durumlarında ortaya çıkan, çok seyrek görülen, ancak ciddi bir metabolik komplikasyondur. Renal fonksiyonların akut olarak kötüleşmesi halinde metformin birikir ve laktik asidoz riski oluşur. Dehidratasyon (ağır diyare veya kusma, ateş veya sıvı alımının azalması) durumunda geçici olarak kesilmeli ve doktora başvurulmalıdır. Metformin kullanan hastalarda, renal fonksiyonları akut olarak bozabilecek ilaçlarla (antihipertansifler, diüretikler ve NSAİ ilaçlar) tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır. Laktik asidoz için diğer risk faktörleri; iyi kontrol edilmeyen diyabet, ketozis, uzun süreli açlık, aşırı alkol tüketimi, hepatik yetmezlik ve hipoksi ile ilişkili herhangi bir durum ve laktik asidoza yol açabilecek ilaçların eş zamanlı kullanımıdır (bk. 4.5). Hastalar ve/veya hastaya bakan kişiler, laktik asidoz riski ile ilgili bilgilendirilmelidir. Laktik asidoz, asidotik dispne, abdominal ağrı, kas krampları, asteni ve hipotermiyi takiben ortaya çıkan koma ile karakterizedir. Şüpheli semptomların ortaya çıkması halinde hasta, metformin almayı durdurmalı ve derhal hastaneye başvurmalıdır. Diagnostik laboratuvar bulguları, kan pH’sinde düşme (<7,35), plazma laktat düzeylerinin 5 mmol/L’nin üzerinde olması, anyon gap değerinde ve laktat/piruvat oranlarında yükselmedir. İyotlu kontrast madde uygulanması İyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, kontrasta bağlı nefropatiye ve bunun sonucunda metformin birikmesine sebep olabilir ve laktik asidoz riskini artırabilir. Bu nedenle, görüntülemeden önce veya görüntüleme sırasında kesilmeli ve aradan en az Sayfa 5 48 saat geçinceye kadar tekrar başlanmamalıdır. Ancak renal fonksiyonlar yeniden değerlendirilip stabil olduğu saptanmışsa tekrar kullanılmaya başlanabilir (bk. 4.5). Renal fonksiyonlar GFR, tedavinin başlamasından önce ve sonrasında düzenli olarak izlenmelidir (bk.). Metformin GFR<30 mL/dk olan hastalarda kontrendikedir ve renal fonksiyonları değiştiren koşulların varlığında tedaviye geçici olarak ara verilmelidir (bk.). Kardiyak fonksiyon Kalp yetmezliği olan hastalarda daha fazla hipoksi ve böbrek yetmezliği riski vardır. Stabil kronik kalp yetmezliği olan hastalarda kalp ve böbrek fonksiyonları düzenli olarak izlenerek kullanılabilir. Akut ve stabil olmayan kalp yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bk.). Cerrahi, metformin hidroklorür içerdiğinden, genel, spinal veya epidural anestezi uygulanarak yapılacak cerrahi sırasında tedavisi kesilmelidir. tedavisine, operasyondan en az 48 saat sonra veya oral beslenmenin yeniden başlanmasından ve sadece renal fonksiyonların yeniden değerlendirilmesi sonucunda stabil olarak saptanmasından sonra tekrar başlanabilir. Yaşlı hastalar 80 yaşında ve daha yaşlı hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır (bk.). Daha önce kontrol altında olan Tip 2 diyabetli hastaların klinik durumunda değişiklik, metformin içerdiğinden, ile daha önce iyi bir şekilde kontrol altında olan Tip 2 diyabetli bir hastada laboratuvar değerlerinde anormallikler veya klinik hastalık (özellikle şüpheli ve iyi tanımlanamayan hastalık) gelişirse, hasta derhal ketoasidoz veya laktik asidoz bulguları açısından değerlendirilmelidir. Değerlendirmede, serum elektrolitleri ve ketonlar, kan glukoz ve eğer endike ise, kan pH değeri, laktat, piruvat ve metformin düzeyleri incelenmelidir. Herhangi bir formda asidoz ortaya çıkarsa, tedavisi derhal durdurulmalı ve diğer uygun düzeltici önlemler başlatılmalıdır. Akut pankreatit DPP-4 inhibitörlerinin kullanımı akut pankreatit riski ile ilişkilendirilmiştir. Linagliptin için pazarlama sonrası deneyimlerde, akut pankreatit advers reaksiyon vakaları spontan olarak bildirilmiştir. Hastalar, akut pankreatitin karakteristik semptomları konusunda bilgilendirilmelidir. Pankreatitten şüpheleniliyorsa, kesilmelidir. Şayet akut pankreatit doğrulanırsa tedavisine tekrar başlanmamalıdır. Pankreatit öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Artralji DPP-4 inhibitörü alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomların başlama zamanı bir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da ortadan kalktığı ve Sayfa 6 hastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde semptomların tekrar meydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarak düşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır. Büllöz Pemfigoid DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları pazarlama sonrasında raporlanmıştır. Birçok vakada ilaç bırakıldığında ve sistemik/ topikal immünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. kullanırken ciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır. Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse derhal bırakılmalı ve uygun tanı ve tedavi için hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

Erişkin Tip 2 diabetes mellitus hastalarının tedavisinde: tek başına linagliptin veya metformin maksimal dozuna rağmen veya halen linagliptin ve metformin kombinasyonu tedavisi altında iken diyet ve egzersiz yapan hastalarda glisemik kontrol sağlanamadığı durumlarda endikedir. Metformin ve bir insülin salgılatıcı oral antidiyabetiklerin tolere edilebilecek maksimum dozları ile yeterli kontrol sağlanamayan erişkin hastalarda, diyet ve egzersize ek tedavi olarak bir insülin salgılatıcı oral antidiyabetik ile kombine şekilde (yani üçlü kombinasyon tedavisi) kullanılmak üzere endikedir. Tek başına insülin ve metforminin yeterli glisemik kontrol sağlayamadığı erişkin hastalarda, glisemik kontrolü sağlamak amacıyla, diyet ve egzersize ek olarak insülin ile kombine tedavi şeklinde (yani üçlü kombinasyon tedavisi) uygulanmak üzere endikedir.

Etkin maddelere veya listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı hipersensitivite Herhangi bir akut metabolik asidoz tipi (laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz gibi) Diyabetik pre-koma Şiddetli renal yetmezlik (GFR<30 mL/dk) Renal fonksiyonları değiştirme potansiyeli olan akut durumlar (örneğin; dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok) Sayfa 4 Doku hipoksisine yol açabilecek hastalıklar (özellikle akut hastalık ya da kötüleşen kronik hastalık), örneğin; dekompanse kalp yetmezliği, solunum yetmezliği, yeni geçirilmiş miyokardiyal infarktüs, şok gibi hastalıklar Hepatik yetmezlik, akut alkol intoksikasyonu, alkolizm (bk.).

Genel, Tip 1 diyabeti olan hastalarda kullanılmamalıdır. Hipoglisemi Linagliptin, metformin yanında bir insülin salgılatıcı oral antidiyabetik tedavisine eklendiğinde, hipoglisemi insidansı plaseboya göre artmıştır. İnsülin salgılatıcı oral antidiyabetiklerin ve insülinin hipoglisemiye yol açtığı bilinmektedir. Bu nedenle, bir insülin salgılatıcı oral antidiyabetik ve/veya insülin ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. insülin salgılatıcı oral antidiyabetik veya insülin dozunun azaltılması düşünülebilir (bk.). Hipoglisemi, tek başına linagliptin, tek başına metformin veya linagliptin+metformin kombinasyonu ile tanımlanan bir advers reaksiyon değildir. Klinik çalışmalarda, hipoglisemi insidans oranları, linagliptin+metformin veya tek başına metformin kullanan hastalarda benzer şekilde düşük bulunmuştur. Laktik asidoz Laktik asidoz, en sık şekilde, renal fonksiyonların akut kötüleşmesi, kardiyorespiratuvar hastalık veya sepsis durumlarında ortaya çıkan, çok seyrek görülen, ancak ciddi bir metabolik komplikasyondur. Renal fonksiyonların akut olarak kötüleşmesi halinde metformin birikir ve laktik asidoz riski oluşur. Dehidratasyon (ağır diyare veya kusma, ateş veya sıvı alımının azalması) durumunda geçici olarak kesilmeli ve doktora başvurulmalıdır. Metformin kullanan hastalarda, renal fonksiyonları akut olarak bozabilecek ilaçlarla (antihipertansifler, diüretikler ve NSAİ ilaçlar) tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır. Laktik asidoz için diğer risk faktörleri; iyi kontrol edilmeyen diyabet, ketozis, uzun süreli açlık, aşırı alkol tüketimi, hepatik yetmezlik ve hipoksi ile ilişkili herhangi bir durum ve laktik asidoza yol açabilecek ilaçların eş zamanlı kullanımıdır (bk. 4.5). Hastalar ve/veya hastaya bakan kişiler, laktik asidoz riski ile ilgili bilgilendirilmelidir. Laktik asidoz, asidotik dispne, abdominal ağrı, kas krampları, asteni ve hipotermiyi takiben ortaya çıkan koma ile karakterizedir. Şüpheli semptomların ortaya çıkması halinde hasta, metformin almayı durdurmalı ve derhal hastaneye başvurmalıdır. Diagnostik laboratuvar bulguları, kan pH’sinde düşme (<7,35), plazma laktat düzeylerinin 5 mmol/L’nin üzerinde olması, anyon gap değerinde ve laktat/piruvat oranlarında yükselmedir. İyotlu kontrast madde uygulanması İyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, kontrasta bağlı nefropatiye ve bunun sonucunda metformin birikmesine sebep olabilir ve laktik asidoz riskini artırabilir. Bu nedenle, görüntülemeden önce veya görüntüleme sırasında kesilmeli ve aradan en az Sayfa 5 48 saat geçinceye kadar tekrar başlanmamalıdır. Ancak renal fonksiyonlar yeniden değerlendirilip stabil olduğu saptanmışsa tekrar kullanılmaya başlanabilir (bk. 4.5). Renal fonksiyonlar GFR, tedavinin başlamasından önce ve sonrasında düzenli olarak izlenmelidir (bk.). Metformin GFR<30 mL/dk olan hastalarda kontrendikedir ve renal fonksiyonları değiştiren koşulların varlığında tedaviye geçici olarak ara verilmelidir (bk.). Kardiyak fonksiyon Kalp yetmezliği olan hastalarda daha fazla hipoksi ve böbrek yetmezliği riski vardır. Stabil kronik kalp yetmezliği olan hastalarda kalp ve böbrek fonksiyonları düzenli olarak izlenerek kullanılabilir. Akut ve stabil olmayan kalp yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bk.). Cerrahi, metformin hidroklorür içerdiğinden, genel, spinal veya epidural anestezi uygulanarak yapılacak cerrahi sırasında tedavisi kesilmelidir. tedavisine, operasyondan en az 48 saat sonra veya oral beslenmenin yeniden başlanmasından ve sadece renal fonksiyonların yeniden değerlendirilmesi sonucunda stabil olarak saptanmasından sonra tekrar başlanabilir. Yaşlı hastalar 80 yaşında ve daha yaşlı hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır (bk.). Daha önce kontrol altında olan Tip 2 diyabetli hastaların klinik durumunda değişiklik, metformin içerdiğinden, ile daha önce iyi bir şekilde kontrol altında olan Tip 2 diyabetli bir hastada laboratuvar değerlerinde anormallikler veya klinik hastalık (özellikle şüpheli ve iyi tanımlanamayan hastalık) gelişirse, hasta derhal ketoasidoz veya laktik asidoz bulguları açısından değerlendirilmelidir. Değerlendirmede, serum elektrolitleri ve ketonlar, kan glukoz ve eğer endike ise, kan pH değeri, laktat, piruvat ve metformin düzeyleri incelenmelidir. Herhangi bir formda asidoz ortaya çıkarsa, tedavisi derhal durdurulmalı ve diğer uygun düzeltici önlemler başlatılmalıdır. Akut pankreatit DPP-4 inhibitörlerinin kullanımı akut pankreatit riski ile ilişkilendirilmiştir. Linagliptin için pazarlama sonrası deneyimlerde, akut pankreatit advers reaksiyon vakaları spontan olarak bildirilmiştir. Hastalar, akut pankreatitin karakteristik semptomları konusunda bilgilendirilmelidir. Pankreatitten şüpheleniliyorsa, kesilmelidir. Şayet akut pankreatit doğrulanırsa tedavisine tekrar başlanmamalıdır. Pankreatit öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Artralji DPP-4 inhibitörü alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomların başlama zamanı bir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da ortadan kalktığı ve Sayfa 6 hastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde semptomların tekrar meydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarak düşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır. Büllöz Pemfigoid DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları pazarlama sonrasında raporlanmıştır. Birçok vakada ilaç bırakıldığında ve sistemik/ topikal immünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. kullanırken ciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır. Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse derhal bırakılmalı ve uygun tanı ve tedavi için hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

Sabit doz kombinasyonu Linagliptin+metformin ile en sık bildirilen istenmeyen etki diyaredir (%1,6) ve bu oran metformin+plasebo ile karşılaştırılabilir düzeydedir (% 2,4). Sülfonilüre ile birlikte kullanıldığında, hipoglisemi görülebilir (10 hastada ≥1 vaka). Advers reaksiyonların tablolu özeti Tek başına linagliptin/metformin 2,5 mg-1000 mg film kaplı tablet veya kullanılmakta olan diğer antidiyabetik tedavilere ekleme tedavisi olarak linagliptin/metformin 2,5 mg-1000 mg film kaplı tablet ile yürütülen tüm klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar, aşağıda, sistem organ sınıflamasına göre sunulmuştur. Tablo 2: Tüm tek başına veya kullanılmakta olan diğer antidiyabetik tedavilere ekleme tedavisi olarak linagliptin+metformin verilen hastalarla (sıklıklar, plasebo kontrollü çalışmaların havuzlanmış analizinden tanımlanmıştır) yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde bildirilen advers reaksiyonlar Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon Tedavi rejimine göre advers reaksiyonlar linagliptin + metformin Tedavi rejimine göre advers reaksiyonlar linagliptin+ metformin+ sülfonilüre Tedavi rejimine göre advers reaksiyonlar linagliptin + metformin+ insülin*** Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Nazofarenjit Bağışıklık sistemi Hipersensitivite (ör. bronşiyal hiperaktivite) Yaygın olmayan Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Öksürük Gastrointestinal hastalıklar İştahta azalma Yaygın olmayan Bilinmiyor Sayfa 11 Diyare Yaygın olmayan Bulantı Yaygın olmayan Yaygın Pankreatit Bilinmiyor Yaygın olmayan Kusma Yaygın olmayan Bilinmiyor Konstipasyon Yaygın olmayan Hepatobiliyer hastalıklar Karaciğer fonksiyon bozuklukları Yaygın olmayan Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipoglisemi Çok yaygın Deri ve deri altı doku hastalıkları Anjiyoödem* Seyrek Ürtiker* Seyrek Döküntü* Yaygın olmayan Prurit Yaygın olmayan Büllöz Pemfigoid* Bilinmiyor Araştırmalar Kan amilaz düzeyinde yükselme Yaygın olmayan Bilinmiyor Lipaz yükselme** Yaygın * Pazarlama sonrası deneyime dayanır (arka planı sülfonilüre SU, insülin +/ oral antidiyabetikler olan linagliptin+metformin plasebo kontrollü çalışmaları dahil) **Klinik araştırmalardaki, >3xULN düzeyindeki lipaz yükselmesi gözlemlerine dayanır. ***Sıklık 549 hastadan oluşan havuzlanmış bir veri grubundan hesaplanmıştır. Her bir komponentle ilgili ek bilgiler Her bir etkin madde ile bildirilmiş olan advers reaksiyonlar, linagliptin/metformin 2,5 mg-1000 mg film kaplı tablet ile yürütülen klinik çalışmalarda bu ilaçla gözlenmemiş bile olsa, potansiyel advers reaksiyonlar olabilir. Metformin ile bilinen ancak linagliptin/metformin 2,5 mg-1000 mg film kaplı tablet alan hastalarda bildirilmeyen advers etkiler Tablo 3’te sunulmuştur. Tablo 3: Metformin* monoterapisi alan hastalarda bildirilen ve linagliptin/metformin 2,5 mg1000 mg film kaplı tablet alan hastalarda bildirilmeyen advers reaksiyonlar Sayfa 12 Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon Tedavi rejimine göre advers reaksiyonlar Metformin monoterapisi Metabolizma ve beslenme hastalıkları Laktik asidoz Çok seyrek Vitamin B12 eksikliği Çok seyrek Sinir sistemi hastalıkları Tat bozuklukları Yaygın Gastrointestinal hastalıklar Abdominal ağrı Çok yaygın Hepatobilier hastalıklar Hepatit Çok seyrek Deri ve deri altı doku hastalıkları Deri reaksiyonları (eritem, ürtiker gibi) Çok seyrek *Ek bilgi için bk. metformin KÜB Seçilmiş advers reaksiyonların açıklanması Hipoglisemi Bir çalışmada linagliptin, metformin+sülfonilüreye ekleme tedavisi olarak verilmiştir. Linagliptin ve metformin bir sülfonilüre ile eş zamanlı olarak kullanıldığında en sık bildirilen advers olay hipoglisemidir (linagliptin+metformin+sülfonilüre %23,9 ve plasebo+metformin+sülfonilüre %16). Linagliptin ve metformin insülinle kombine olarak kullanıldığında en sık bildirilen advers olay hipoglisemidir. Ancak, plasebo ve metforminin insülinle kombine kullanımı halinde benzer sıklıkta ortaya çıkar (linagliptin+metformin+insülin %29,5 ve plasebo+metformin+insülin grubu %30,9) ve şiddetli vakaların sıklığı düşüktür (%1,5 ve %0,9). Diğer advers reaksiyonlar Bulantı, kusma, diyare, iştah azalması (Tablo 2) ve karın ağrısı (Tablo 3) gibi gastrointestinal bozukluklar, en sık olarak, linagliptin/metformin 2,5 mg-1000 mg film kaplı tablet veya metformin hidroklorür tedavisinin başlangıç aşamalarında görülür ve çoğu vakada kendiliğinden geçer. Bir önlem olarak, linagliptin/metformin 2,5 mg-1000 mg film kaplı tabletin günde iki kez yemekle birlikte veya yemekten sonra alınması önerilir. Dozun yavaş artırılması da gastrointestinal tolerabiliteyi arttırabilir. Metformin ile uzun süreli tedavi, vitamin B12 absorbsiyonunda azalma ile ilişkilidir (Tablo 3). Bu durum nadiren klinik olarak anlamlı vitamin B12 eksikliğine (örneğin, megaloblastik anemi) yol açabilir.