LEUSENOX 2 MG/ML IV İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KONSANTRE, 10 ADET

Yetişkin hastalarda, Pro-Miyelositik Lösemi/Retinoik-Asit-Reseptör-alfa (PML/RAR-alfa) geni varlığı ve/veya t (15; 17) translokasyon varlığı ile remisyon indüksiyonu ve konsolidasyon için endikedir. Akut promiyelositik lösemi tanısı konmuş olan 18 yaş ve üzerindeki yeni tanı konmuş düşük ila orta riskli (Lökosit sayısı ≤ 10 × 103/μl) hastalarda all-trans retinoik asit ile kombine ya da monoterapi olarak kullanımda endikedir. Önceden retinoid ve kemoterapötik ajan içeren tedaviye yanıt vermeyen veya nüks gelişen akut promiyelositik lösemi olgularının tedavisinde endikedir. karşı diğer akut miyelojen lösemi alt tiplerinin yanıt oranı incelenmemiştir.

Klinik olarak stabil olmayan APL hastaları özellikle risk altındadır ve bu durum hem hematolojik, hepatik, renal ve koagülasyon parametre testlerinin daha sık olmasını, hem de elektrolit ile glisemi düzeylerinin gözlenmesinin daha sık olmasını gerektirir. Lökosit Aktivasyon Sendromu (APL Farklılaşma Sendromu): ile tedavi gören, relaps/ refrakter durumda, APL hastalarının % 27’si; lökositoz ile birlikte görülen veya görülmeyen plevral veya perikardiyal efüzyonlar, pulmoner infiltratlar, kilo alma, dispne ve ateş ile karakterize olan APL farklılaşma sendromu veya retinoik-asit-akut promiyelositik lösemi (RA-APL) diye isimlendirilen sendroma benzer semptomlar geçirmiştir. Bu sendrom öldürücü olabilir. Yeni tanı konmuş ve ve all-trans-retinoik asit (ATRA) ile tedavi edilen APL hastalarının % 19’unda, 5 şiddetli olgu dahil olmak üzere APL farklılaşma sendromu gözlenmiştir. Sendromu işaret eden ilk belirtilerde (açıklanamayan ateş, nefes darlığı ve/veya kilo alma, anormal göğüs oskültatuar bulguları veya radyografik anormallikler), lökosit sayısına bakılmaksızın tedavisi geçici olarak durdurulmalı ve hemen yüksek dozda steroid (günde iki defa, intravenöz olarak 10 mg deksametazon) başlanmalıdır ve en az 3 gün boyunca veya daha uzun süre, belirti ile semptomlar gidinceye kadar devam edilmelidir. Klinik olarak gerekçelendirildiği/gerekli görüldüğü takdirde, eşzamanlı diüretik tedavisi de tavsiye edilir. Hastaların büyük çoğunluğunda, APL farklılaşma sendromu tedavisi sırasında tedavisinin sonlandırılması gerekmemektedir. Belirti ve semptomlar hafifledikten sonra tedavisi ilk 7 gün sırasında önceki dozun % 50’sinde devam ettirilebilir. Bunun ardından, önceki toksisitenin kötüleşmemesi durumunda yeniden tam dozajda devam ettirilebilir. Semptomların yeniden ortaya çıkması durumunda önceki dozaja düşürülmelidir. Yeni tanı konmuş APL hastalarında, indüksiyon tedavisi sırasında APL farklılaşma sendromu gelişimini önlemek için, uygulamasının ilk gününden indüksiyon tedavisinin son gününe kadar prednizon (indüksiyon tedavisi boyunca günde 0,5 mg/kg vücut ağırlığı) uygulanabilir. dolayı oluşan lökosit aktivasyon sendromunun tedavisi sırasında, steroidlerin ve kemoterapinin birlikte uygulanması ile ilgili bir deneyim olmadığından, steroidler ile yapılan tedaviye kemoterapinin eklenmesi önerilmez. Pazarlama sonrası deneyimler, diğer tipte maligniteler görülen hastalarda benzer bir sendromun oluşabileceğini göstermektedir. Elektrokardiyogram (EKG) Anormallikleri Arsenik trioksit, QT aralığının uzamasına ve tam atriyoventriküler bloğa neden olabilir. QT uzaması, ölümcül olabilen torsade de pointes-tipi ventriküler aritmiye yol açabilir. Antrasiklinler ile yapılan önceki tedavi, QT uzama riskini artırabilir. Torsade de pointes riski; QT uzamasının büyüklüğü, Sınıf Ia ve III antiaritmikler (ör. kinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid), antipsikotikler (ör. tiyoridazin), antidepressanlar (ör. amitriptilin), bazı makrolitler (ör. eritromisin), bazı antihistaminikler (ör. terfenadin ve astemizol), bazı kinolon antibiyotikleri (ör. sparfloksasin) ve QT aralığını uzatan diğer bazı ilaçlar (ör. sisaprid) gibi QT aralığını uzatan tıbbi ilaçların birlikte uygulanması, Torsade de pointes öyküsü, QT aralık uzamasının önceden var olması, konjestif kalp yetmezliği, amfoterisin B, potasyum tüketici diüretiklerin uygulanması ve hipokalemi veya hipomagnezemiye yol açan diğer durumlar ile ilişkilidir. Klinik çalışmalarda, relaps/ refrakter durumda, ile tedavi gören hastaların % 40’ı, 500 milisaniyeden büyük en az bir düzeltilmiş QT (QTc) aralık uzaması tecrübe etmişlerdir. QTc uzaması; infüzyonundan sonra 1 ile 5 hafta arasında gözlemiş ve infüzyonundan sonraki 8 haftanın sonunda esas değerine dönmüştür. Bir hasta (amfoterisin B de dahil olmak üzere; birlikte birçok tıbbi ürün alan), relaps APL için arsenik trioksit ile indüksiyon tedavisi sırasında, asemptomatik torsade de pointes geçirmiştir. Yeni tanı konmuş APL hastalarının % 15,6’sında, ATRA ile kombinasyon halinde arsenik trioksit kullanımında QTc uzaması gözlenmiştir. Yeni tanı konmuş bir hastada indüksiyon tedavisinin 3. gününde şiddetli QTc uzaması ve elektrolit anormallikleri görüldüğü için indüksiyon tedavisi sonlandırılmıştır. EKG ve Elektrolit Gözlem Önerileri ile tedaviye başlamadan önce, 12-lead EKG uygulanmalı ve serum elektrolitleri (potasyum, kalsiyum ve magnezyum) ile kreatinin değerlendirilmelidir; önceden bulunan elektrolit anormallikleri düzeltilmeli ve eğer mümkünse, QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünler kesilmelidir. Torsade de pointes risk faktörüne veya QTc uzaması risk faktörüne sahip hastalar, sürekli kardiyak gözlem (EKG) ile gözlenmelidir. 500 milisaniye’den daha büyük QTc’ler için düzeltici ölçümler tamamlanmış olmalı ve kullanılması düşünülmeden önce seri EKG’ler ile QTc’ler yeniden değerlendirilmelidir. ile tedavi sırasında potasyum konsantrasyonları 4 mEq/L’den yüksek olmalı ve magnezyum konsantrasyonları 1,8 mg/dL’nin üzerinde olmalıdır. Mutlak QT aralık değeri 500 milisaniye’den daha büyük bir değere ulaşan hastalar, yeniden değerlendirilmeli ve bir arada bulunan risk faktörlerini düzeltmek için acil önlemler alınmalı; eğer risk faktörleri varsa, tedavisinin sürdürülüp sürdürülmeyeceği risk/yarar açısından değerlendirilmelidir. Eğer senkop, hızlı veya düzensiz kalp atışları gelişirse; hasta hastaneye yatırılmalı ve sürekli gözlenmelidir, serum elektrolitleri değerlendirilmeli ve tedavisi; QTc aralığı 460 milisaniye altına gerileyinceye, elektrolit anormallikleri düzelinceye ve senkop, düzensiz kalp atışları düzelinceye kadar geçici olarak kesilmelidir. İyileşmenin sağlanmasının ardından tedavi, önceki günlük dozun % 50’si ile devam ettirilmelidir. Tedaviye azaltılmış dozda yeniden başlanmasından sonraki 7 gün içinde QTc uzaması tekrarlamadığı takdirde, tedavisi ikinci bir hafta boyunca 0,11 mg/kg vücut ağırlığı dozda uygulanabilir. Herhangi bir uzama olmazsa, günlük doz orijinal dozun % 100’üne kadar geri yükseltilebilir. İnfüzyon sırasında, QTc aralığı üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur. Elektrokardiyogramlar haftada iki defa yapılmalı ve indüksiyon ile konsolidasyon sırasında klinik olarak stabil olmayan hastalar için daha sık olarak yapılmalıdır. Hepatoksisite (derece 3 veya daha şiddetli) Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının % 63,2’sinde, ATRA ile kombinasyon halinde kullanıldığı indüksiyon veya konsolidasyon tedavisi sırasında derece 3 veya 4 hepatik toksik etkiler gelişmiştir. Ancak, toksik etkiler, ATRA’ya veya ikisine birden ara verildiğinde ortadan kalkmıştır. Ulusal Kanser Enstitüsü Ortak Toksisite Kriterlerine göre derece 3 veya daha şiddetli hepatoksisite görüldüğü takdirde, tedavisi planlanan tedavi sonundan önce durdurulmalıdır. Bilirubin ve/veya SGOT ve/veya alkali fosfataz düzeyleri normal üst limitin 4 katının altına düşer düşmez, tedavisi ilk 7 gün boyunca önceki dozun % 50’sinde uygulanmalıdır. Bunun ardından, önceki toksisitenin kötüleşmemesi durumunda yeniden tam dozajda devam ettirilmelidir. Hepatotoksisite tekrar ortaya çıktığında, kalıcı olarak kesilmelidir. Dozun ertelenmesi ve modifikasyonu Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri’ne göre derecesi 3 veya daha büyük ve tedavisi ile ilişkili olabileceği düşünülen toksisite gözlenmesi durumunda, planlanmış olan tedavi bitiminden önceki herhangi bir anda; ile tedaviye kısa süreliğine ara verilmelidir. Laboratuvar Testleri: Hastanın hematolojik, hepatik, renal ve koagülasyon parametre testleri yanında elektrolit ve glisemi düzeyleri, haftada en az iki kere gözlenmelidir. Klinik olarak stabil olmayan hastalarda ise daha sık olmak üzere; indüksiyon fazı boyunca ve konsolidasyon fazı sırasında haftada en az bir kez gözlenmelidir. Böbrek yetmezliği olan hastalar Bütün böbrek yetmezliği olan gruplarda veri olmadığı için; böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılırken dikkat edilmesi önerilmektedir. Eğer doz ayarlaması gerekliyse; ciddi böbrek yetmezliği olan hastalardaki deneyimler, bunu belirlemek için yeterli değildir. Diyaliz hastalarında kullanımı araştırılmamıştır. Karaciğer yetmezliği olan hastalar: Bütün karaciğer yetmezliği olan gruplarda veri olmadığı için; karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılırken dikkat edilmesi önerilmektedir. Eğer doz ayarlaması gerekliyse; ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalardaki deneyimler, bunu belirlemek için yeterli değildir. Yaşlı hastalar Yaşlı popülasyonda kullanımı üzerine sınırlı sayıda klinik veri bulunmaktadır. Bu hastalarda dikkat edilmesi gerekir. Hiperlökositoz ile tedavi, bazı relaps/ refrakter APL hastalarda hiperlökositoz oluşması (≥10 × 103/μL) ile ilişkilendirilebilir. Başlangıçtaki beyaz kan hücre sayısı (WBC) ile hiperlökositoz gelişimi arasında bir ilişki görülmediği gibi, esas WBC sayısı ve pik WBC sayısı arasında bir ilişki de görülmemektedir. Hiperlökositoz asla ek bir kemoterapi ile tedavi edilmez ve tedavisine devam edilerek çözülür. Konsolidasyon sırasında WBC sayısı, indüksiyon tedavisi sırasındaki kadar yüksek olmayıp, < 10 × 103/μL’dir. Konsolidasyon sırasında sadece bir hastada WBC sayısı 22 × 103/μL olmuştur. Yirmi relaps/ refrakter APL hasta (% 50) lökositoz geçirmiştir; fakat tüm hastalarda WBC sayısı, kemik iliği remisyonuna kadar azalmış veya normale dönmüştür ve sitotoksik kemoterapi veya lökoferez gerekmemiştir. Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarında, indüksiyon tedavisi sırasında 74 hastanın 35’inde (% 47) lökositoz gelişmiştir. Ancak bütün olguların yönetimi hidroksiüre tedavisi ile başarıyla gerçekleşmiştir. Tedavinin başlatılmasından sonra sürekli lökositoz gelişen hastalara hidroksiüre verilmelidir. Hidroksiüre, lökosit sayısını <10 × 103/μl düzeyinde tutacak şekilde belirli bir dozda devam ettirilmeli ve bunun ardından azaltılarak kesilmelidir. Tablo 1…

En sık bildirilen reaksiyonlar; hiperglisemi, hipokalemi, nötropeni ve alanin amino transferaz (ALT)’da artıştır. Hematolojik değerlendirmelerde belirtildiği üzere, relaps/ refrakter APL hastalarının % 50’sinde lökositoz oluşmuştur. Ciddi advers reaksiyonlar yaygın (% 1-10) olup, relaps/ refrakter popülasyon için beklenmedik bir durum değildir. Arsenik trioksit ile ilişkili bu advers reaksiyonlar arasında şunlar bulunmaktadır: APL farklılaşma sendromu, lökositoz, uzamış QT aralığı (4, 1 tanesi torsade de pointes’li), atriyal fibrilasyon/ atriyal flutter, hiperglisemi ve hemoraji, enfeksiyonlar, ağrı, diyare, bulantı ile ilişkili bir çeşit ciddi advers reaksiyonlar. Genelde, tedaviye bağlı olarak meydana gelen advers reaksiyonlar zamanla azalma eğilimindedir; bu, relaps/ refrakter APL hastalarında altta yatan hastalığın düzelmesiyle ilişkili olabilir. Hastalar konsalidasyon ve idame tedavisinde, indüksiyondakine nazaran, daha az toksisite ile tolere etme eğilimindedirler. Bu, muhtemelen, tedavi kürünün başlangıcında kontrol edilemeyen hastalık sürecinin yan etkilerinin ve semptomlar ile ölümü kontrol etmek için gerekli çok sayıda ilacın birlikte kullanımının çelişmesine bağlıdır. Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarında all-trans retinoik asit (ATRA) + kemoterapi ile ATRA + arsenik trioksitin karşılaştırıldığı çok merkezli bir faz 3 noninferiorite çalışmasında (Çalışma APL0406;.1), arsenik trioksit ile tedavi edilen hastalarda hepatik toksisite, trombositopeni, nötropeni ve QTc uzamasını içeren ciddi advers reaksiyonlar gözlenmiştir. Advers reaksiyonların listelenmiş özeti Aşağıdaki istenmeyen etkiler, yeni tanı konmuş hastaların dahil edildiği APL0406 çalışmasında veya refrakter/relaps APL’si olan hastaların dahil edildiği klinik çalışmalarda ve/veya pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiştir. İstenmeyen etkiler, sistem organ ve sıklığı terim sitemi olan MedDRA ile ve refrakter/relaps APL’si olan 52 hastada Arsenik trioksit klinik çalışmaları boyunca elde edilen sıklıklara göre aşağıda Tablo 2’de listelenmiştir. Her bir sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Tüm dereceler Derece≥3 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Herpes zoster Yaygın Bilinmiyor Sepsis Bilinmiyor Pnömoni Bilinmiyor Kan ve lenf sistemi hastalıkları Febril nötropeni Yaygın Lökositoz Yaygın Nötropeni Yaygın Pansitopeni Yaygın Trombositopeni Yaygın Anemi Yaygın Bilinmiyor Lökopeni Bilinmiyor Lenfopeni Bilinmiyor Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperglisemi Çok yaygın Çok yaygın Hipokalemi Çok yaygın Çok yaygın Hipomagnezemi Çok yaygın Hipernatremi Yaygın Ketoasidozis Yaygın Hipermagnezemi Yaygın Bilinmiyor Dehidratasyon Bilinmiyor Sıvı retansiyonu Bilinmiyor Psikiyatrik hastalıklar Konfüzyonel durum Bilinmiyor Sinir Sistemi hastalıkları Parestezi Çok yaygın Sersemlik hissi Çok yaygın Bilinmiyor Baş ağrısı Çok yaygın Bilinmiyor Konvülsiyon Ensefalopati, Wernicke ensefalopati Yaygın Bilinmiyor Göz hastalıkları Bulanık görme Yaygın Bilinmiyor Kardiyak hastalıklar Taşikardi Çok yaygın Perikardiyal efüzyon Yaygın Ventriküler ekstrasistol Yaygın Bilinmiyor Kalp yetmezliği Bilinmiyor Ventriküler taşikardi Bilinmiyor Vasküler hastalıklar Vaskülit Yaygın Hipotansiyon Yaygın Bilinmiyor Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar Diferansiyasyon sendromu Çok yaygın Çok yaygın Dispne Çok yaygın Hipoksi Yaygın Plevral efüzyon Yaygın Plöritik ağrı Yaygın Pulmoner alveoler hemoraji Yaygın Pnömonit Bilinmiyor Gastrointestinal hastalıklar Diyare Çok yaygın Kusma Çok yaygın Bilinmiyor Bulantı Çok yaygın Bilinmiyor Abdominal ağrı Yaygın Deri ve deri-altı doku hastalıkları Prürit (kaşıntı) Çok yaygın Bilinmiyor Kızarıklık Çok yaygın Bilinmiyor Eritem Yaygın Yüzde ödem Yaygın Bilinmiyor Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları Miyalji Çok yaygın Artralji Yaygın Kemik ağrısı Yaygın Böbrek ve idrar hastalıkları Böbrek yetmezliği Yaygın Bilinmiyor Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Pireksi (ateş) Çok yaygın Ağrı Çok yaygın Yorgunluk Çok yaygın Bilinmiyor Ödem Çok yaygın Bilinmiyor Göğüs ağrısı Yaygın Titreme Yaygın Bilinmiyor Araştırmalar Artmış alanin aminotransferaz (ALT) Çok yaygın Artmış aspartat aminotransferaz (AST) Çok yaygın Elektrokardiyogram QT uzaması Çok yaygın Hiperbilirubinemi Yaygın Artmış kan kreatinin Yaygın Bilinmiyor Kiloda artış Yaygın Bilinmiyor Artmış gama-glutamiltransferaz (GGT)* Bilinmiyor* Bilinmiyor* *CALGB çalışması C9710’da kontrol kolunda hiç kimsede bulunmamasına karşı, Arsenik trioksit konsolidasyon döngüsü (döngü 1 ve döngü 2) alan 200 hastanın haricinde, GGT’si artmış derece ≥3 olan 2 vaka bildirilmiştir. Seçili advers reaksiyonların açıklaması Farklılaşma sendromu Arsenik trioksit tedavisi sırasında APL çalışmalarındaki relaps durumunda 52 hastanın 14’ünde, lökositozlu veya lökositoz olmadan; ateş, dispne, kilo alma, pulmoner infiltrat ve plevral ya da perikardiyal efüzyonlarla karakterize APL farklılaşma sendromunun bir veya daha fazla semptomu vardır. İndüksiyon sırasında 27 hastada lökositoz (WBC ≥10 × 103/μL) vardır ve bunlardan 4’ünün değeri 100.000/μL’nin üzerindedir. Çalışmada başlangıç beyaz kan hücre sayısı (WBC), lökositoz gelişimi ile ilişkili değildir ve konsolidasyon tedavisi sırasında WBC sayısı indüksiyondaki kadar yüksek değildir. Bu çalışmalarda, lökositoz kemoterapötik tıbbi ürünler ile tedavi edilmemiştir. Beyaz kan hücre sayısını düşürmek için kullanılan tıbbi ürünler, zaman lökositozla ilgili toksisiteyi alevlendirmekte olup; etkili bir standart yaklaşım kanıtlanmamıştır. WBC sayısını düşürmek için kemoterapötik tıbbi ürünler ile tedaviyi takiben; insani amaçlı ilaca erken erişim programındaki bir hasta, lökositoza bağlı olan serebral infarkttan ölmüştür. Sadece seçilen vakalarda müdahale edilerek, yaklaşımın gözlem şeklinde olması önerilmektedir. Yeni tanı konmuş, düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının % 19’unda, 5 şiddetli olgu dahil olmak üzere APL farklılaşma sendromu gözlenmiştir. Hemoraji ile ilgili Dissemine (Yaygın) İntravasküler Koagülasyon (DIC) nedeniyle pivotal çalışmalardaki relaps durumda mortalite olup; literatürde bildirilen erken ölümle örtüşmektedir. Pazarlama sonrası deneyimde, Arsenik trioksit ile tedavi edilen APL haricindeki malignitelerde de retinoik asit sendromu gibi bir farklılaşma sendromu rapor edilmiştir. QT aralığı uzaması Arsenik trioksit QT aralığı uzamasına neden olabilir. QT uzaması, öldürücü olabilen torsade de pointes-tipi ventriküler aritmiye yol açabilir. Torsade de pointes riski; QT uzamasının derecesi, QT uzatan tıbbi ürünlerle birlikte kullanılması, torsade de pointes öyküsü olanlar, önceden QT aralığı uzaması olanlar, konjestif kalp yetmezliği, potasyum atıcı diüretiklerin kullanılması veya hipokalemi ya da hipomagnezemiye neden olan diğer koşullar ile ilişkilidir. Relaps APL’nin arsenik trioksit ile indüksiyon tedavisi sırasında, bir hastada (amfoterisin B de dahil olmak üzere; birlikte birçok tıbbi ürün kullanan) asemptomatik torsade de pointes gelişmiştir. QT uzamasına dair başka kanıt olmasa da, bu kişi konsolidasyona tabi tutulmuştur. Yeni tanı konmuş, düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının % 15,6’sında QTc uzaması gözlenmiştir. Bir hastada indüksiyon tedavisinin 3. gününde şiddetli QTc uzaması ve elektrolit anormallikleri görüldüğü için indüksiyon tedavisi sonlandırılmıştır. Periferal nöropati Parestezi/disestezi ile karakterize olan periferal nöropati yaygındır ve ortamdaki arseniğin iyi bilinen bir etkisidir. Sadece relaps/ refrakter APL’si olan hastalardan sadece ikisi bu yan etkiden dolayı tedaviyi bırakmış ve bunlardan biri, bir sonraki protokolde, ilave Arsenik trioksit almaya devam etmiştir. Relaps/ refrakter APL hastaların % 44’ü nöropati ile ilişkilendirilebilen semptomlar geliştirmiştir; bunların çoğu, hafif-orta dereceli ve Arsenik trioksit tedavisinin kesilmesine bağlı olarak geri dönüşümlü olmuştur. Hepatoksisite (derece 3-4) Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının % 63,2’sinde, Arsenik trioksitin ATRA ile kombinasyon halinde kullanıldığı indüksiyon veya konsolidasyon tedavisi sırasında derece 3 veya 4 hepatik toksik etkiler gelişmiştir. Ancak, toksik etkiler Arsenik trioksite, ATRA’ya veya ikisine birden ara verildiğinde ortadan kalkmıştır. Hematolojik ve gastrointestinal toksisite Yeni tanı konmuş, düşük ila orta risk altındaki APL hastalarında, gastrointestinal toksisite, derece 3-4 nötropeni ve derece 3 veya 4 trombositopeni meydana gelmiş; ancak bunlar ATRA ile kombinasyon halinde Arsenik trioksit ile tedavi edilen hastalarda ATRA + kemoterapi ile tedavi edilenlere kıyasla 2,2 kat daha az sıklıkta görülmüştür.