LENVAPEM 10 MG SERT KAPSÜL (30 ADET)

Diferansiye Tiroid Karsinomu (DTC); radyoaktif iyota (RAI) refrakter olup, RAI sonrası radyolojik progresyon gösteren lokal ileri veya metastatik evre, diferensiye (papiller/foliküler/Hürthle hücreli) tiroid karsinomu (DTC) tedavisinde monoterapi olarak endikedir. Progresyon sonrası kombinasyon veya monoterapi olarak kullanılamaz. Hepatosellüler Karsinom (HSK), daha önce sistemik tedavi almamış, lokal tedavi yöntemlerinin uygun olmadığı ve fonksiyonel karaciğer rezervinin Child Pugh A evresinde olduğu klinik ve laboratuvar bulgularıyla belirtilen, lokal ileri veya metastatik hepatosellüler kanserli olguların tedavisinde endikedir. Endometriyal Karsinom (EC); pembrolizumab ile kombinasyon halinde, adjuvan veya neoadjuvan platin bazlı tedaviden sonraki 12 ay içinde hastalığı progresyon göstermiş olan ve küratif cerrahi ya da radyoterapiye uygun olmayan ileri evre, tekrarlayan veya metastatik mikrosatellit stabil (MMR proficient) endometriyal karsinom (EC) tedavisinde endikedir. Karsinosarkom alt tipinde kullanılamaz.; pembrolizumab ile kombinasyon halinde, adjuvan veya neoadjuvan platin bazlı tedaviden sonraki 12 aydan sonra hastalığı progresyon göstermiş olan ve küratif cerrahi ya da radyoterapiye uygun olmayan ve ilave bir basamak kemoterapi almış ileri evre, tekrarlayan veya metastatik mikrosatellit stabil (MMR proficient) endometriyal karsinom (EC) tedavisinde endikedir. Karsinosarkom alt tipinde kullanılamaz.

Hipertansiyon Lenvatinib ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tedavi sürecinin erken dönemlerinde ortaya çıkan hipertansiyon bildirilmiştir. Kan basıncı (KB), tedavisinden önce kapsamlı bir şekilde kontrol edilmeli ve hastaların hipertansif olduklarının bilinmesi durumunda, hastalara tedavisinden önce en az 1 hafta boyunca stabil dozda anti-hipertansif tedavi uygulanmalıdır. Aort diseksiyonu dahil olmak üzere yeterli düzeyde kontrol altına alınamayan hipertansiyon ile ilişkili ciddi komplikasyonlar bildirilmiştir. Hipertansiyonun erken saptanması ve etkili bir şekilde yönetilmesi, tedavisine ara verilmesi ya da doz azaltma ihtiyacının en aza indirilmesi açısından önemlidir. Kan basıncının (KB) yükseldiği doğrulanır doğrulanmaz antihipertansif ajanlara başlanmalıdır. tedavisine başlandıktan 1 hafta sonra, daha sonra ilk 2 ay boyunca 2 haftada bir kez ve sonrasında aylık olarak KB izlemi yapılmalıdır. Antihipertansif tedavi seçimi hastanın klinik durumuna göre kişiye özel hale getirilmeli ve standart tıbbi uygulamalara uygun olmalıdır. Önceden normotansif olan gönüllülerde KB'nin yükseldiği gözlemlendiğinde anti-hipertansif ilaç sınıfından bir ilaçla monoterapiye başlanmalıdır. Halihazırda anti-hipertansif bir tıbbi ürün kullanmakta olan hastalar için, uygun olması halinde, mevcut ajanın dozu arttırılabilir ya da farklı bir antihipertansif ilaç sınıfından bir veya daha fazla ajan eklenmelidir. Gerekli durumlarda, hipertansiyon Tablo 5'te önerildiği şekilde yönetilir. Tablo 5: Önerilen Hipertansiyon Yönetimi Kan Basıncı (KB) Düzeyi Önerilen İşlem ≥140 mmHg ila <160 mmHg arası sistolik KB veya ≥90 mmHg ila <100 mmHg arası diyastolik KB Lenvatinibe devam edilir ve halihazırda alınmıyorsa anti-hipertansif tedaviye başlanır VEYA Lenvatinibe devam edilir ve mevcut antihipertansif tedavinin dozu arttırılır veya ek antihipertansif tedaviye başlanır Optimum anti-hipertansif tedaviye rağmen ≥160 mmHg sistolik KB veya ≥100 mmHg diyastolik KB 1. tedavisi durdurulur 2. Sistolik KB ≤150 mmHg, diyastolik KB ≤95 mmHg olduğunda ve hasta en az 48 saat boyunca stabil dozda anti-hipertansif tedavi aldığında, lenvatinibe daha düşük bir doz düzeyinde devam edilir. Yaşamı tehdit edici sonuçlar (malign hipertansiyon, nörolojik defisit veya hipertansif kriz) Acil müdahale endikedir. tedavisi durdurulur ve uygun tıbbi müdahale yapılır Anevrizmalar ve arter diseksiyonları Hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda VEGF yolağı inhibitörlerinin kullanılması, anevrizmaların ve/veya arteriyel diseksiyonların oluşumuna katkıda bulunabilir. tedavisine başlamadan önce, hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri bulunan hastalarda bu risk dikkatle değerlendirilmelidir. Proteinüri Lenvatinib ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tedavi sürecinin erken dönemlerinde ortaya çıkan proteinüri bildirilmiştir. İdrar proteini düzenli olarak izlenmelidir. İdrar ölçüm çubuğu ile proteinürinin ≥2+ olarak saptanması halinde doza ara verilmesi, dozun ayarlanması veya tedavinin durdurulması gerekebilir. Lenvatinib kullanan hastalarda nefrotik sendrom olguları bildirilmiştir. Nefrotik sendrom söz konusu olduğunda tedavisi durdurulmalıdır. Hepatotoksisite DTC'de, Lenvatinib ile tedavi edilen hastalarda en yaygın olarak bildirilen karaciğer ile ilişkili advers reaksiyonlar alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve kandaki bilirubin düzeylerinde görülen artışları içermiştir. Lenvatinib ile tedavi edilen DTC hastalarında karaciğer yetmezliği ve akut hepatit (<1%;.8, Seçilen advers reaksiyonların tanımı) bildirilmiştir. Karaciğer yetmezliği olguları genellikle progresif metastatik karaciğer hastalığı olan hastalarda bildirilmiştir. REFLECT araştırmasında Lenvatinib ile tedavi edilen HSK hastalarında, hepatik ensefalopati ve karaciğer fonksiyon yetmezliği dahil olmak üzere karaciğer ile ilişkili advers reaksiyonlar (ölümcül reaksiyonlar dahil), sorafenib ile tedavi edilen hastalara kıyasla daha yüksek bir sıklıkta bildirilmiştir. Başlangıçta daha şiddetli karaciğer disfonksiyonu ve/veya daha yüksek karaciğer tümör yükü olan hastalarda, hepatik ensefalopati ve karaciğer yetmezliği gelişme riski daha yüksek olmuştur. Hepatik ensefalopati ayrıca 75 yaş ve üzeri hastalarda daha sık meydana gelmiştir. Karaciğer yetmezliği olaylarının yaklaşık olarak yarısı ve hepatik ensefalopati olaylarının üçte biri hastalık progresyonu görülen hastalarda bildirilmiştir. Orta şiddetli karaciğer disfonksiyonu (Child Pugh B) olan HSK hastalarındaki veriler sınırlıdır ve mevcut durumda şiddetli karaciğer disfonksiyonu (Child Pugh C) olan HSK hastalarıyla ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır. Lenvatinib esas olarak karaciğer metabolizması yoluyla elimine edildiğinden, orta ila şiddetli düzeyde karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda maruziyet düzeyinde artış beklenir. EC'de, pembrolizumab ile kombinasyon halinde Lenvatinib ile tedavi edilen hastalarda en yaygın olarak bildirilen karaciğer ile ilişkili advers reaksiyonlar alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde görülen artışları içermiştir. Lenvatinib ve pembrolizumab ile tedavi edilen EC hastalarında karaciğer yetmezliği ve hepatit (<1%;.8) bildirilmiştir. Hafif veya orta şiddetli karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda genel güvenliliğin yakından izlenmesi önerilir (ayrıca.2 ve 5.2). Karaciğer fonksiyon testleri tedaviye başlanmadan önce, daha sonra ilk 2 ay boyunca 2 haftada bir kez, sonrasında ise ayda bir kez izlenmelidir. HSK hastaları hepatik ensefalopati dahil olmak üzere kötüleşen karaciğer fonksiyonları açısından izlenmelidir. Hepatotoksisite durumunda doza ara verilmesi, dozun ayarlanması ya da tedavinin durdurulması gerekebilir. Böbrek yetmezliği ve böbrek disfonksiyonu Lenvatinib ile tedavi edilen hastalarda böbrek disfonksiyonu ve böbrek yetmezliği bildirilmiştir. Tanımlanan primer risk faktörü gastrointestinal toksisite kaynaklı dehidrasyon ve/veya hipovolemi olmuştur. Böbrek disfonksiyonu veya böbrek yetmezliği gelişme riskinin azaltılması için gastrointestinal toksisite aktif olarak yönetilmelidir. Doza ara verilmesi, dozun ayarlanması ya da tedavinin durdurulması gerekebilir. Hastalarda şiddetli böbrek disfonksiyonu olması halinde başlangıç dozu ayarlanmalıdır. Diyare Lenvatinib ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tedavi sürecinin erken dönemlerinde ortaya çıkan diyare sıklıkla bildirilmiştir. Dehidrasyonu önlemek için diyareye karşı derhal tıbbi tedavi uygulanmalıdır. Tıbbi tedaviye rağmen Derece 4 diyarenin devam etmesi halinde tedavisi durdurulmalıdır. Kardiyak disfonksiyon Lenvatinib ile tedavi edilen hastalarda kardiyak disfonksiyon (<%1) ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda azalma bildirilmiştir. Doza ara verilmesi, dozun ayarlanması ya da tedavinin durdurulması gerekebileceğinden, hastalar kardiyak dekompansasyonun klinik belirti ve bulguları açısından izlenmelidir. Posterior Reversibl Ensefalopati Sendromu (PRES) / Posterior Reversibl Lökoensefalopati Sendromu (RPLS) Lenvatinib ile tedavi edilen hastalarda RPLS olarak da bilinen PRES (<%1;.8, Seçilen advers reaksiyonların tanımı) bildirilmiştir. PRES; baş ağrısı, nöbet, letarji, konfüzyon, mental fonksiyon değişikliği, körlük ve diğer görsel ya da nörolojik sorunlarla ortaya çıkabilen nörolojik bir hastalıktır. Hafif ila şiddetli düzeyde hipertansiyon meydana gelebilir. PRES tanısının doğrulanması için manyetik rezonans görüntüleme gereklidir. Kan basıncının kontrol altında tutulması için gerekli önlemler alınmalıdır. PRES bulguları veya belirtileri olan hastalarda doza ara verilmesi, dozun ayarlanması ya da tedavinin durdurulması gerekebilir. Arteriyel tromboembolizmler Lenvatinib ile tedavi edilen hastalarda arteriyel tromboembolizmler (serebrovasküler olay, geçici iskemik atak ve miyokard enfarktüsü) bildirilmiştir. Lenvatinib önceki 6 ay içinde arteriyel tromboembolizm meydana gelen hastalarda araştırılmamıştır; dolayısıyla, bu hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Tedaviye, hastaların bireysel yarar/risk değerlendirmelerine göre karar verilmelidir. Arteriyel trombotik olay sonrasında tedavisi durdurulmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavisi sırasında ve tedavi sonlandırıldıktan sonra bir ay boyunca yüksek etkili kontraseptifler kullanmalıdır. Lenvatinib’in oral kontraseptiflerle birlikte kullanıldığında tromboembolik olay riskini arttırıp arttırmadığı henüz bilinmemektedir. Hemoraji Klinik araştırmalarda ölümcül hemorajik olaylar dahil olmak üzere tümör ile ilişkili ciddi kanamalar meydana gelmiş ve bu olaylar pazarlama sonrası deneyimlerde de bildirilmiştir. Pazarlama sonrası gözetim döneminde, ciddi ve ölümcül karotid arter hemorajileri, anaplastik tiroid karsinomlu (ATC) hastalarda DTC veya diğer tümör tipleri olan hastalara kıyasla daha sık görülmüştür. tedavisini takiben gerçekleşen tümör küçülmesi/nekrozuyla ilişkili olası şiddetli hemoraji riski nedeniyle, majör kan damarlarının (ör. karotid arter) tümör invazyonu/infiltrasyon derecesi göz önünde bulundurulmalıdır. Bazı kanama olguları, tümör küçülmesine ve fistül oluşumuna (ör. trakeoözofageal fistüller) sekonder olarak meydana gelmiştir. Beyin metastazları olan veya olmayan bazı hastalarda ölümcül intrakraniyal hemoraji olguları bildirilmiştir. Beyin dışındaki bölgelerde de kanama (ör. trake, batın içi, akciğer) meydana gelmiştir. Bir HSK hastasında ölümcül karaciğer tümörü hemorajisi bildirilmiştir. Karaciğer sirozu olan hastalarda tedavisine başlamadan önce bakım standardına göre özofageal varisler için tarama yapılmalı ve daha sonra tedavi uygulanmalıdır. Kanama durumunda doza ara verilmesi, dozun ayarlanması ya da tedavinin durdurulması gerekebilir. Gastrointestinal perforasyon ve fistül oluşumu Lenvatinib ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon ya da fistüller bildirilmiştir…

DTC DTC için en sık bildirilen advers reaksiyonlar (hastaların ≥%30'unda meydana gelen) hipertansiyon (%68,6), diyare (%62,8), iştahta azalma (%51,5), kilo kaybı (%49,1), yorgunluk (%45,8), mide bulantısı (%44,5), proteinüri (%36,9), stomatit (%35,8), kusma (%34,5), disfoni (%34,1), baş ağrısı (%34,1) ve palmar plantar eritrodizestezi sendromu (PPE) (%32,7) olmuştur. Hipertansiyon ve proteinüri Lenvatinib tedavisinin erken dönemlerinde meydana gelme eğilimindedir. Tedavi boyunca meydana gelen diyare ve zaman içinde kümülatif olarak görülme eğiliminde olan kilo kaybı dışındaki Derece 3 ila 4 advers reaksiyonların çoğu tedavinin ilk 6 ayında meydana gelmiştir. En önemli ciddi advers reaksiyonlar böbrek yetmezliği ve disfonksiyonu (%2,4), arteriyel tromboembolizm (%3,9), kalp yetmezliği (%0,7), intrakraniyal tümör hemorajisi (%0,7), PRES / RPLS (%0,2), karaciğer yetmezliği (%0,2) ve arteriyel tromboembolizmler (serebrovasküler olay (%1,1), geçici iskemik atak (%0,7) ve miyokard enfarktüsü (%0,9)) olmuştur. RAI tedavisine refrakter olan 452 DTC hastasında, hastaların sırasıyla %63,1'inde ve %19,5'inde advers reaksiyonlara karşı alınan önlemler dozun azaltılması ve tedavinin durdurulması olmuştur. Doz azaltımına neden olan en yaygın advers reaksiyonlar (hastaların %≥5'inde meydana gelen) hipertansiyon, proteinüri, diyare, yorgunluk, PPE, kilo kaybı ve iştahta azalma olarak belirlenmiştir. Lenvatinib tedavisinin kesilmesine neden olan en yaygın advers reaksiyonlar proteinüri, asteni, hipertansiyon, serebrovasküler olay, diyare ve pulmoner emboli olmuştur. HSK HSK için en sık bildirilen advers reaksiyonlar (hastaların %≥30'unda meydana gelen) hipertansiyon (%44), diyare (%38,1), iştahta azalma (%34,9), yorgunluk (%30,6) ve kilo kaybı (%30,4) olmuştur. En önemli ciddi advers reaksiyonlar karaciğer yetmezliği (%2,8), hepatik ensefalopati (%4,6), özofageal varis hemorajisi (%1,4), serebral hemoraji (%0,6); miyokard enfarktüsü (%0,8), serebral enfarktüs (%0,4) ve serebrovasküler olay (%0,4) dahil olmak üzere arteriyel tromboembolik olaylar (%2) ve böbrek yetmezliği/disfonksiyonu (%1,4) olarak belirlenmiştir. HSK hastalarında, enfeksiyon, sepsis veya bakteriyel peritonit ile ilişkili olmayan nötrofil sayısında azalma insidansının daha yüksek olduğu saptanmıştır (diğer HSK dışı tümör tiplerindekine kıyasla (%1,4) Lenvatinib tedavisiyle %8,7). HSK'si olan 496 hastada, hastaların sırasıyla %62,3'ünde ve %20,2'sinde advers reaksiyonlara karşı alınan önlemler doz değişiklikleri (doza ara verilmesi veya dozun azaltılması) ve tedavinin durdurulması olmuştur. Doz değişikliklerine neden olan en yaygın advers reaksiyonlar (hastaların %≥5'inde meydana gelen) iştahta azalma, diyare, proteinüri, hipertansiyon, yorgunluk, PPE ve trombosit sayısında azalma olarak belirlenmiştir. Lenvatinib tedavisinin kesilmesine neden olan en yaygın advers reaksiyonlar hepatik ensefalopati, yorgunluk, kandaki bilirubin düzeyinde artış, proteinüri ve karaciğer yetmezliği olmuştur. EC EC için Lenvatinibin pembrolizumab ile kombinasyon halinde kullanıldığında sergilediği güvenlilik profili, günde bir kez 20 mg Lenvatinib ve 3 haftada bir kez 200 mg pembrolizumab alan 530 ileri evre EC hastasında değerlendirilmiştir. En yaygın olarak görülen (hastaların ≥%20'sinde meydana gelen) advers reaksiyonlar hipertansiyon (%63), diyare (%57), hipotiroidizm (%56), mide bulantısı (%51), iştahta azalma (%47), kusma (%39), yorgunluk (%38), kilo kaybı (%35), artralji (%33), proteinüri (%29), konstipasyon (%27), baş ağrısı (%27), idrar yolu enfeksiyonu (%27), disfoni (%25), abdominal ağrı (%23), asteni (%23), palmar plantar eritrodizestezi sendromu (%23), stomatit (%23), anemi (%22) ve hipomagnezemi (%20) olmuştur. En yaygın olarak görülen (hastaların ≥%5'inde meydana gelen) şiddetli (Derece≥3) advers reaksiyonlar ise hipertansiyon (%37,2), kilo kaybı (%9,1), diyare (%8,1), lipaz artışı (%7,7), iştahta azalma (%6,4), asteni (%6), yorgunluk (%6), hipokalemi (%5,7), anemi (%5,3) ve proteinüri (%5,1) olarak belirlenmiştir. Advers reaksiyon nedeniyle hastaların %30,6'sında Lenvatinib tedavisi ve %15,3'ünde hem Lenvatinib hem de pembrolizumab tedavisi kesilmiştir. Lenvatinib tedavisinin kesilmesine neden olan en yaygın (hastaların %≥1'inde meydana gelen) advers reaksiyonlar hipertansiyon (%1,9), diyare (%1,3), asteni (%1,3), iştahta azalma (%1,3), proteinüri (%1,3) ve kilo kaybı (%1,1) olmuştur. Advers reaksiyon nedeniyle hastaların %63,2'sinde Lenvatinib tedavisine ara verilmiştir. Advers reaksiyon nedeniyle hastaların %34,3'ünde Lenvatinib ve pembrolizumab dozuna ara verilmiştir. Lenvatinib tedavisine ara verilmesine neden olan en yaygın (hastaların %≥5'inde meydana gelen) advers reaksiyonlar hipertansiyon (%12,6), diyare (%11,5), proteinüri (%7,2), kusma (%7), yorgunluk (%5,7) ve iştahta azalma (%5,7) olmuştur. Advers reaksiyonlar nedeniyle hastaların %67'sinde Lenvatinib dozu azaltılmıştır. Lenvatinib dozunun azaltılmasıyla sonuçlanan en yaygın (hastaların ≥%5'inde meydana gelen) advers reaksiyonlar hipertansiyon (%16,2), diyare (%12,5), palmar plantar eritrodizestezi sendromu (%9,1), yorgunluk (%8,7), proteinüri (%7,7), iştahta azalma (%6,6), mide bulantısı (%5,5), asteni (%5,1) ve kilo kaybı (%5,1) olmuştur. Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi Monoterapi olarak Lenvatinibin güvenlilik profili 452 DTC hastasından ve 496 HSK hastasından elde edilen verilere dayanmaktadır, böylece DTC ve HSK hastalarında yalnızca yaygın olan advers ilaç reaksiyonlarının karakterize edilmesi mümkün olmuştur. Bu bölümde sunulan advers reaksiyonlar hem DTC hem de HSK hastalarından elde edilen güvenlilik verilerine dayanmaktadır. Lenvatinibin kombinasyon tedavisi olarak uygulandığında sergilediği güvenlilik profili, pembrolizumab ile kombinasyon halinde Lenvatinib ile tedavi edilen 530 EC hastasından elde edilen verilere dayanmaktadır. DTC, HSK ve EC klinik araştırmalarında gözlemlenen ve Lenvatinibin pazarlama sonrası kullanımı sırasında bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 6'da listelenmiştir. Advers reaksiyonların sıklık kategorisi, bireysel popülasyonlardan elde edilen en konservatif sıklık tahminlerini temsil etmektedir. Tek başına verilen Lenvatinib veya kombinasyon tedavisi bileşenleri ile meydana geldiği bilinen advers reaksiyonlar, kombinasyon tedavisinin incelendiği klinik çalışmalarda bildirilmemiş olsa da, bu tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde uygulanan tedavi sırasında da meydana gelebilir. Lenvatinibin kombinasyon tedavisi olarak kullanıldığında sergilediği güvenliliğe dair ek bilgiler ve ilgili kombinasyon tedavisi bileşeni (pembrolizumab) için KÜB'e başvurunuz. Sıklık düzeyleri, olarak tanımlanmaktadır…