LEMTRADA 12 MG /1.2 ML İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KONSANTRE, 1 ADET

Hastalığı aktif olmayan veya mevcut tedavide stabil olan hastalarda önerilmemektedir. ile tedavi edilen hastalara Kullanma Talimatı, Hasta Uyarı Kartı ve Hasta Kılavuzu verilmelidir. Tedaviden önce, hastalar yararlar ve riskler açısından ve tedavinin başlangıcından ikinci tedavi kürünün son infüzyonundan en az 48 ay sonrasına kadar izleme dönemine katılmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. İlave bir kür uygulanmışsa, güvenlilik takibi son infüzyondan en az 48 ay sonrasına kadar devam etmelidir. Otoimmünite Tedavi, otoantikor oluşumu ile sonuçlanabilir ve hayatı tehdit edici olabilen otoimmün aracılı hastalıkların riskinde artışa yol açabilir. Bildirilen otoimmün rahatsızlıklar, tiroid hastalıkları, immün trombositopenik purpura (ITP), nefropatiler (örn; antiglomerüler bazal membran hastalığı), otoimmün hepatit (OİH) kazanılmış hemofili A, trombotik trombositopenik purpura, sarkoidoz ve otoimmün ensefalit içerir. Pazarlama sonrası deneyimde, tedavisi sonrası çoklu otoimmün bozukluları gelişen hastalar gözlenmiştir. Otoimmüniteye ilişkin bir durumu ortaya çıkması durumunda, hastalar diğer otoimmün aracılı hastalıklar açısından değerlendirilmelidir. Hastalar ve uzmanlarda, 48 aylık izlem periyodundan sonra, geç başlayan otoimmün bozukluklarının potansiyeline ilişkin farkındalık sağlanmalıdır. Kazanılmış Hemofili A Hem klinik çalışma hem de pazarlama sonrası deneyimde kazanılmış hemofili A (anti-faktör VIII antikorları) vakaları bildirilmiştir. Hematüri, epistaksis, gastrointestinal veya diğer tipte kanamalar oluşabilse bile, hastalarda tipik olarak spontan subkütanöz hematomlar ve yaygın morarma gelişir. Bu tip semptomlar gelişen tüm hastalarda aPTT’yi içeren bir koagülopati paneli temin edilmelidir. Uzun süreli aPTT durumunda hasta bir hematoloğa sevk edilmelidir. Hastalar kazanılmış hemofili A’nın belirti ve semptomlarına ilişkin eğitilmeli ve bu semptomları herhangi biri gözlemlendiğinde derhal tıbbi yardım alınmalıdır. Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası kullanım sırasında ölümcül bir vaka da dahil olmak üzere, TTP gelişimi rapor edilmiştir. TTP, acil değerlendirme ve hızlı tedavi gerektiren ciddi bir durumdur ve son infüzyonundan birkaç ay sonra gelişebilir. TTP, trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi, nörolojik semptomlar, ateş ve böbrek yetmezliği ile karakterize edilebilir. Otoimmün Ensefalit ile tedavi edilen hastalarda otoimmün ensefalit vakaları bildirilmiştir. Otoimmün ensefalit, genellikle yeni başlangıçlı fokal nörolojik bulgular ve nöbetlerle birlikte, subakut başlangıçlı (aylar içinde hızlı ilerleyen) hafıza bozukluğu, mental durum değişikliği veya psikiyatrik semptomlar ile karakterizedir. Otoimmün ensefalit şüphesi olan hastalarda beyin görüntüleme (MRI), tanıyı doğrulama ve alternatif etiyolojileri dışlamak için uygun biyobelirteçler (örn; nöral otoantikorlar) EEG, lomber ponksiyon ve serolojik testler yapılmalıdır. İmmün Trompositopenik Purpura (ITP) MS üzerinde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda tedavi edilen 12 hastada (%1) ciddi ITP olayı gözlenmiştir (yıllık oran olarak 4,7 vaka/1000 hasta yılına karşılık gelmektedir). Medyan 6,1 yıllık izlem süresi (maksimum 12 yıl) boyunca ilave 12 ciddi ITP olayı daha gözlenmiştir (kümülatif yıllık oran 2,8 vaka/1000 hasta yılı). Bir hasta, aylık kan taraması gerekliliği uygulaması öncesinde zamanında fark edilmemiş ITP geliştirmiştir ve hasta intraserebral hemoraji nedeniyle ölmüştür. Olayların %79,5’inde ITP başlangıcı ilk maruziyetten sonraki 4 yıl içinde gerçekleşmiştir. Bununla beraber, bazı olaylarda ITP yıllar sonra ortaya çıkmıştır. ITP semptomları arasında kolay morarma, peteşi, spontan mukokütanöz kanama (örn; epistaksis, hemoptizi), menstrüel kanamanın normalden fazla ya da düzensiz olması bulunmaktadır ama semptomlar bunlarla sınırlı değildir. Hemoptizi aynı zamanda anti-GBM hastalığına işaret ediyor olabilir (aşağıya bakınız) ve uygun bir ayırıcı tanı yapılmalıdır. Hastalara yaşayabilecekleri semptomlara dikkat etmeleri ve endişeleri olması durumunda acil tıbbi yardım istemeleri hatırlatılmalıdır. Tedavi başlamadan önce ve son infüzyondan en az 48 ay sonrasına kadar ayda bir diferansiyel tam kan sayımı yapılmalıdır. Bu süre sonunda, testler ITP'ye işaret eden klinik bulgulara göre yapılmalıdır. Eğer ITP'den kuşkulanılıyorsa, derhal tam kan sayımı yapılmalıdır. Eğer ITP başlangıcı doğrulanırsa, hastanın derhal bir uzmana sevk edilmesi dahil, hemen uygun tıbbi müdahale başlatılmalıdır. MS klinik çalışmalarından elde edilen veriler, kan sayımı koşullarının ve ITP belirtileri ve semptomlarına ilişkin eğitimin ITP'nin erken teşhis ve tedavi edilebilmesini sağladığını, çoğu vakanın birinci basamak tedavilere yanıt verdiğini göstermiştir. Nefropati MS üzerinde yapılan klinik çalışmalarda medyan 6,1 yıllık izlem dönemi (maksimum 12 yıl) boyunca 6 hastada (%0,4), antiglomerüler bazal membran (anti-GBM) hastalığı dahil, nefropati gözlenmiş ve genellikle son uygulamasından sonraki 39 ay içinde gerçekleşmiştir. Klinik çalışmalarda, 2 anti-GBM hastalığı vakası olmuştur. Her iki vaka da ciddidir, klinik ve laboratuvar izleme sayesinde erken belirlenmiştir ve tedaviden sonra pozitif sonuçlanmıştır. Nefropatilerin klinik göstergeleri arasında serum kreatinin artışı, hematüri, ve/veya proteinüri olabilir. Klinik çalışmalarda gözlenmese de, anti-GBM hastalığında hemoptizi olarak ortaya çıkan alveolar hemoraji gerçekleşebilir. Hemoptizi ITP veya kazanılmış hemofili A hastalığına işaret ediyor da olabilir (yukarıya bakınız) ve uygun biçimde ayırıcı tanı yürütülmelidir. Hastalara yaşayabilecekleri semptomlara dikkat etmeleri ve endişeleri olması durumunda acil tıbbi yardım istemeleri hatırlatılmalıdır. Anti-GBM hastalığı, hızla tedavi edilmezse diyaliz ve/veya nakil gerektiren böbrek yetmezliğine yol açabilir ve hiç tedavi edilmezse ölümcül olabilir. Tedavi başlamadan önce ve tedavinin başlangıcından son infüzyondan en az 48 ay sonrasına kadar ayda bir serum kreatinin düzeylerine bakılmalıdır. Tedavi başlamadan önce ve tedavinin başlangıcından son infüzyondan en az 48 ay sonrasına kadar ayda bir mikroskobik idrar tahlili yapılmalıdır. Serum kreatinininde başlangıca göre klinik açıdan önemli düzeyde değişim, açıklanamayan hematüri ve/veya proteinüri gözlenirse, hastanın derhal bir uzmana sevk edilmesi dahil, nefropatiler açısından gecikmeden ilave inceleme yapılmalıdır. Nefropatilerin erken teşhis ve tedavisi kötü sonuçların riskini azaltabilir. Bu süre sonunda, testler nefropatiye işaret eden klinik bulgulara göre yapılmalıdır. Tiroid hastalıkları -İlk maruziyetinden itibaren medyan 6,1 yıllık izlem süresi (maksimum 12 yıl) olan MS klinik çalışmalarında 12 mg ile tedavi edilen hastaların %36,8’inde otoimmün tiroid hastalıkları da dahil olmak üzere tiroid endokrin hastalıkları gözlenmiştir. Tiroid vakalarının insidansı, hem hem de interferon beta 1a (IFNB-1a) tedavi gruplarında tiroid hastalığı öyküsü olan hastalarda daha yüksek olmuştur. Gözlenen otoimmün tiroid hastalıklar hipertiroidizm ve hipotiroidizmi içermektedir. Çoğu vaka hafif ila orta derecede şiddetlidir. Hastaların %4,4’ünde ciddi endokrin vakaları gerçekleşmiştir ve Basedow hastalığı (diğer adıyla Graves hastalığı), hipertiroidizm, hipotiroidizm, otoimmün tiroid ve guatr 1’den fazla hastada görülmüştür. Çoğu tiroid vakası geleneksel tedaviye cevap vermiştir ama bazı hastalara cerrahi müdahale yapılması gerekmiştir.Pazarlama sonrası deneyimde, biyopsi ile kanıtlanmış otoimmün hepatit gelişen bazı hastalarda daha önce otoimmün tiroid hastalıkları gelişmişti. Tedavi başlatılmadan önce ve tedavi başlangıcından son infüzyondan 48 ay sonrasına kadar her üç ayda bir tiroid uyarıcı hormon (TSH) düzeyleri gibi tiroid fonksiyon testleri yapılmalıdır. Bu dönemden sonra, testler tiroid fonksiyon bozukluğuna işaret eden klinik bulgulara göre veya hamilelik durumunda yapılmalıdır. Tiroid hastalığı, gebe kadınlarda özellikle risk teşkil etmektedir. Klinik çalışmalarda, başlangıçta anti-TPO antikoru negatif olan hastaların %38’inde gelişen tiroid olayı ile karşılaştırıldığında, başlangıçta anti-tiroid peroksidaz (anti-TPO) antikorları pozitif olan hastaların % 74’ünde bir tiroid olayı gelişmiştir. Tedaviden sonra tiroid olayı görülen hastaların büyük bölümünde (yaklaşık %80), başlangıçta anti-TPO antikoru negatiftir. Bu yüzden, tedavi öncesi anti-TPO antikoru durumu ne olursa olsun, hastalar advers tiroid reaksiyonu geliştirebilir ve yukarıda açıklanan tüm periyodik testler yapılmalıdır. Sitopeni MS klinik çalışmalarında, nadiren nötropeni, hemolitik anemi ve pansitopeni gibi şüpheli otoimmün sitopeniler bildirilmiştir. Nötropeni dahil, sitopenileri izlemek içi tam kan sayımı sonuçları alınmalıdır. Eğer sitopeni olduğu teyit edilirse, hastanın bir uzmana sevk edilmesi dahil, derhal uygun tıbbi müdahale yapılmalıdır. Otoimmün hepatit ve hepatik hasar ile tedavi edilen hastalarda otoimmün hepatit (ölümcül vakalar ve karaciğer nakli gerektiren vakalar dahil) ve enfeksiyonlarla ilgili hepatik hasar vakaları bildirilmiştir. İlk tedavi öncesinde ve son infüzyondan en az 48 ay sonrasına kadar aylık olarak karaciğer fonksiyon testleri gerçekleştirilmelidir. Hastalar otoimmün hepatit, hepatik hasar riski ve ilgili semptomlar hakkında bilgilendirilmelidir. Hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH) Pazarlama sonrası kullanımda, ile tedavi edilen hastalarda HLH (ölümcül vakalar dahil) bildirilmiştir. HLH ekstrem sistemik inflamasyonun klinik belirti ve semptomları ile karakterize, patolojik immün aktivasyonunun hayatı tehdit edici bir sendromudur. HLH ateş, hepatomegali ve sitopeni ile karakterizedir. Erken teşhis ve tedavi edilmediği takdirde yüksek ölüm oranları ile ilişkilidir. Semptomların, tedavinin başlangıcını takiben birkaç ay ila dört yıl içerisinde olduğu bildirilmiştir. Hastalar HLH’nin semptomları ve başlangıcı zamanı ile ilgili bilgilendirilmelidir…

En sık görülen advers reaksiyonlar (hastaların en az %20’sinde), döküntü, baş ağrısı, yüksek ateş ve solunum yolu enfeksiyonları olmuştur. Advers reaksiyonların tablosal listesi Aşağıdaki tablo, klinik çalışmalardaki mevcut tüm izleme periyodu boyunca 12 mg ile tedavi edilen hastalardan toplanan güvenlilik verisine dayanmaktadır. Advers reaksiyonlar, Düzenleyici Faaliyetler İçin Tıp Sözlüğü (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı (SOC) ve Tercih Edilen Terimlere (PT) göre listelenmiştir. Her bir sıklık grubunda, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla verilmiştir. Tablo 1: Çalışma 1, 2, 3 ve 4’te 12 mg doz ile tedavi edilen hastalarda ve pazarlama sonrası deneyimde görülen advers reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfı Enfeksiyon ve enfestasyonlar Üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, herpes virüs enfeksiyonu,1 Herpes zoster enfeksiyonları, alt solunum yolu enfeksiyonları, gastroenterit, oral kandidiyazis, vulvovajinal kandidiyazis, influenza, kulak enfeksiyonu, pnömoni, vajinal enfeksiyon, diş enfeksiyonu Onikomikoz, jinjivit, fungal deri enfeksiyonu, tonsilit, akut sinüzit, selülit, tüberküloz, sitomegalovirüs enfeksiyonu Listeriosis / Listeria Meningitis, Epstein-Barr virüs (EBV) enfeksiyonu (reaktivasyon dahil) Neoplaz-ma Benign, malign ve tanımlanmmış (kistler ve polipler dahil) neoplaz-malar Deride papilloma Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lenfopeni, nötropeni dahil lökopeni Lenfadenopati, immün trombositopenik purpura, trombositopeni, anemi hematokritte düşüş, lökositoz Pansitopeni, hemolitik anemi, kazanılmış hemofili A Hemofagositik lenfohistiyosit oz (HLH), Trombotik Trombositopenik purpura (TTP) Bağışıklık sistemi hastalıkları Sitokin salıverilme sendromu*, anafilaksi dahil hipersensitivite * Sarkoidoz Endokrin hastalıklar Basedow hastalığı, Subakut tiroidit dahil otoimmün hipertiroidizm, hipotiroidizm tiroidit, guatr, anti-tiroid antikoru pozitif Metabolizma ve beslenme hastalıkları İştahta azalma Psikiyatrik hastalıklar Uykusuzluk*, anksiyete, depresyon Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı* MS relapsı, baş dönmesi*, hipoestezi, parestezi, titreme, tat alma bozukluğu*, migren* Duyu bozukluğu, hiperestezi, gerilim tipi başağrısı Otoimmün ensefalit Hemorajik inme**, servikosefalik arter diseksiyonu ** Göz hastalıkları Konjunktivit, endokrin oftalmopati, bulanık görme Diplopi Kulak ve iç kulak hastalıkları Vertigo Kulak ağrısı Kardiyak hastalıklar Taşikardi* Bradikardi*, palpitasyonlar* Atriyal fibrilasyon* Miyokard iskemisi**, miyokard enfarktüsü* * Vasküler hastalıklar Yüzde kızarıklık* Hipotansiyon*, hipertansiyon* Solunumve göğüs bozuklukları, mediastinal hastalıklar Dispne*, öksürük, epistaksi, hıçkırık, orofarengeal ağrı, astım Boğaz darlığı*, boğaz iritasyonu, pnömonit Pulmoner alveolar hemoraji** Gastrointestin al hastalıklar Bulantı* Karın ağrısı, kusma, ishal, dispepsi*, stomatit Kabızlık, gastroözofaji yal reflü hastalığı, diş eti kanaması, ağız kuruluğu, yutma güçlüğü, gastrointestinal rahatsızlık, hematokezi Hepato-bilier hastalıklar Aspartat aminotransferaz artışı, alanin aminotransferaz artışı Akalkülöz kolesistit dahil kolesistit ve akut akalkülöz kolesistit Otoimmün hepatit, Hepatit (EBV enfeksiyonu ile ilişkili) Deri ve deri altı doku hastalıkları Ürtiker*, döküntü*, kaşıntı *, yaygın döküntü* Eritem*, ekimoz, alopesi, hiperhidroz, akne, deri lezyonu, dermatit Kabarcık, sulu kabarcık, gece terlemesi, yüzde şişme, egzema, vitiligo Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Miyalji, kaslarda zayıflık, artralji, sırt ağrısı, ekstremite ağrısı, kas spazmı, boyun ağrısı, kasiskelet sistemi ağrısı, Kas-iskelet sistemi tutulması, kol veya bacaklarda rahatsızlık Erişkin Başlangıçlı Still Hastalığı (AOSD) Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Proteinüri, hematüri Nefrolitiyaz, ketonüri, anti-GBM hastalığı dahil nefropati Üreme sistemi ve meme hastalıkları Menoraji, düzensiz menstrüasyon Servikal displazi, amenore Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yüksek ateş*, halsizlik*, ürperti* Göğüste rahatsızlık hissi*, ağrı*, periferik ödem, asteni, influenza benzeri hastalık, keyifsizlik, infüzyon bölgesinde ağrı Araştırmalar Kan kreatininde artış Kilo kaybı, kilo artışı, kırmızı kan hücre sayısında düşüş, bakteriyel test pozitif, kan şekeri değerinde artış, ortalama hücre hacminde artış Yaralanma, zehirlenme ve yöntem ile ilgili komplikasyonlar Kontüzyon, infüzyon bağlantılı reaksiyon 1Herpes virüs enfeksiyonlarına dahil olanlar: Oral herpes, Herpes simplex, Genital Herpes, Herpes virüs enfeksiyonu, Genital herpes simplex, Herpes dermatit, Oftalmik herpes simplex, Herpes simplex seroloji pozitif 2Herpes zoster enfeksiyonlarına dahil olanlar: Herpes zoster, Yaygın kütanöz herpes zoster, Oftalmik herpes zoster, Oftalmik Herpes, Nörolojik herpes Zoster enfeksiyonu, Herpes zoster menenjit Seçili advers reaksiyonların açıklaması Tablo 1’de (*) işareti ile tanımlanmış olan reaksiyonlar arasında İnfüzyonla İlişkili Reaksiyonlar olarak bildirilen advers reaksiyonlar da bulunmaktadır. Tablo 1’de (**) işareti ile tanımlanmış olan reaksiyonlar arasında pazarlama sonrası izlemde gözlemlenen advers reaksiyonlar da bulunmaktadır. Bu vakaların çoğunda reaksiyonların başlangıcı, tedavi kürünün herhangi bir dozunda, infüzyonununu takiben 1-3 gün içerisinde gerçekleşmiştir. Nötropeni infüzyonunu takiben 2 ay içerisinde şiddetli (ölümcül dahil) nötropeni vakaları bildirilmiştir. Uzun dönem izlemede güvenlilik profili Mevcut tüm izleme periyodu boyunca, ilave tedavi kürü alan hastaları da içeren tedavi grubunda gözlenen yan etki tipleri, aktif kontrollü çalışmalardaki hastalarla kıyaslandığında, ciddiyeti ve şiddeti de dahil olmak üzere benzer olmuştur. 1. kürdeki IAR’ların insidansı takip eden kürlere göre daha yüksek olmuştur. Kontrollü klinik çalışmalardan devam eden ve başlangıç 2 tedavi küründen sonra ilave bir almayan hastalarda yan etkilerin çoğunun oranı (kişi-yıl başına vaka) 1. ve 2. yıllarla kıyaslandığında benzer olmuştur ya da 3-6. yıl içinde düşmüştür. Tiroid yan etkilerinin oranı üçüncü yılda en yüksek olmuştur ve sonrasında düşmüştür.

Yüksek derecede aktif Relaps Remitting Multipl Sklerozu (RRMS) olan yetişkinlerde hastalık modifiye edici tekli tedavi olarak aşağıdaki hasta gruplarında endikedir: En az iki hastalık modifiye edici tedavi ile tam ve uygun bir tedavi kürü almasına rağmen yüksek derecede aktif hastalığı olanlar 2 veya daha fazla kısıtlayıcı relaps ile tanımlı hızla gelişen Relaps Remitting Multipl Sklerozu olan ve beyin MR görüntülemesinde 1 veya daha fazla gadolinyum tutan lezyonu olan veya bir önceki MR görüntülemesi ile karşılaştırıldığında T2 lezyon yükünde belirgin bir artış olan hastalar.

Etkin maddeye veya listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık İnsan İmmün yetmezlik Virüsü (HIV) enfeksiyonu Ciddi aktif enfeksiyonu olan hastalarda tam bir iyileşme sağlanana kadar Kontrol edilemeyen hipertansiyonu bulunan hastalar Servikosefalik arter diseksiyonu öyküsü olan hastalar İnme öyküsü olan hastalar Anjina pektoris veya miyokard enfarktüsü öyküsü olan hastalar Bilinen koagülopatisi olan veya antiplatelet veya antikoagülan tedavisi almakta olan hastalar Eşzamanlı olarak başka otoimmün hastalıkları (MS’e ilave olarak) bulunan hastalar.

Hastalığı aktif olmayan veya mevcut tedavide stabil olan hastalarda önerilmemektedir. ile tedavi edilen hastalara Kullanma Talimatı, Hasta Uyarı Kartı ve Hasta Kılavuzu verilmelidir. Tedaviden önce, hastalar yararlar ve riskler açısından ve tedavinin başlangıcından ikinci tedavi kürünün son infüzyonundan en az 48 ay sonrasına kadar izleme dönemine katılmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. İlave bir kür uygulanmışsa, güvenlilik takibi son infüzyondan en az 48 ay sonrasına kadar devam etmelidir. Otoimmünite Tedavi, otoantikor oluşumu ile sonuçlanabilir ve hayatı tehdit edici olabilen otoimmün aracılı hastalıkların riskinde artışa yol açabilir. Bildirilen otoimmün rahatsızlıklar, tiroid hastalıkları, immün trombositopenik purpura (ITP), nefropatiler (örn; antiglomerüler bazal membran hastalığı), otoimmün hepatit (OİH) kazanılmış hemofili A, trombotik trombositopenik purpura, sarkoidoz ve otoimmün ensefalit içerir. Pazarlama sonrası deneyimde, tedavisi sonrası çoklu otoimmün bozukluları gelişen hastalar gözlenmiştir. Otoimmüniteye ilişkin bir durumu ortaya çıkması durumunda, hastalar diğer otoimmün aracılı hastalıklar açısından değerlendirilmelidir. Hastalar ve uzmanlarda, 48 aylık izlem periyodundan sonra, geç başlayan otoimmün bozukluklarının potansiyeline ilişkin farkındalık sağlanmalıdır. Kazanılmış Hemofili A Hem klinik çalışma hem de pazarlama sonrası deneyimde kazanılmış hemofili A (anti-faktör VIII antikorları) vakaları bildirilmiştir. Hematüri, epistaksis, gastrointestinal veya diğer tipte kanamalar oluşabilse bile, hastalarda tipik olarak spontan subkütanöz hematomlar ve yaygın morarma gelişir. Bu tip semptomlar gelişen tüm hastalarda aPTT’yi içeren bir koagülopati paneli temin edilmelidir. Uzun süreli aPTT durumunda hasta bir hematoloğa sevk edilmelidir. Hastalar kazanılmış hemofili A’nın belirti ve semptomlarına ilişkin eğitilmeli ve bu semptomları herhangi biri gözlemlendiğinde derhal tıbbi yardım alınmalıdır. Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası kullanım sırasında ölümcül bir vaka da dahil olmak üzere, TTP gelişimi rapor edilmiştir. TTP, acil değerlendirme ve hızlı tedavi gerektiren ciddi bir durumdur ve son infüzyonundan birkaç ay sonra gelişebilir. TTP, trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi, nörolojik semptomlar, ateş ve böbrek yetmezliği ile karakterize edilebilir. Otoimmün Ensefalit ile tedavi edilen hastalarda otoimmün ensefalit vakaları bildirilmiştir. Otoimmün ensefalit, genellikle yeni başlangıçlı fokal nörolojik bulgular ve nöbetlerle birlikte, subakut başlangıçlı (aylar içinde hızlı ilerleyen) hafıza bozukluğu, mental durum değişikliği veya psikiyatrik semptomlar ile karakterizedir. Otoimmün ensefalit şüphesi olan hastalarda beyin görüntüleme (MRI), tanıyı doğrulama ve alternatif etiyolojileri dışlamak için uygun biyobelirteçler (örn; nöral otoantikorlar) EEG, lomber ponksiyon ve serolojik testler yapılmalıdır. İmmün Trompositopenik Purpura (ITP) MS üzerinde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda tedavi edilen 12 hastada (%1) ciddi ITP olayı gözlenmiştir (yıllık oran olarak 4,7 vaka/1000 hasta yılına karşılık gelmektedir). Medyan 6,1 yıllık izlem süresi (maksimum 12 yıl) boyunca ilave 12 ciddi ITP olayı daha gözlenmiştir (kümülatif yıllık oran 2,8 vaka/1000 hasta yılı). Bir hasta, aylık kan taraması gerekliliği uygulaması öncesinde zamanında fark edilmemiş ITP geliştirmiştir ve hasta intraserebral hemoraji nedeniyle ölmüştür. Olayların %79,5’inde ITP başlangıcı ilk maruziyetten sonraki 4 yıl içinde gerçekleşmiştir. Bununla beraber, bazı olaylarda ITP yıllar sonra ortaya çıkmıştır. ITP semptomları arasında kolay morarma, peteşi, spontan mukokütanöz kanama (örn; epistaksis, hemoptizi), menstrüel kanamanın normalden fazla ya da düzensiz olması bulunmaktadır ama semptomlar bunlarla sınırlı değildir. Hemoptizi aynı zamanda anti-GBM hastalığına işaret ediyor olabilir (aşağıya bakınız) ve uygun bir ayırıcı tanı yapılmalıdır. Hastalara yaşayabilecekleri semptomlara dikkat etmeleri ve endişeleri olması durumunda acil tıbbi yardım istemeleri hatırlatılmalıdır. Tedavi başlamadan önce ve son infüzyondan en az 48 ay sonrasına kadar ayda bir diferansiyel tam kan sayımı yapılmalıdır. Bu süre sonunda, testler ITP'ye işaret eden klinik bulgulara göre yapılmalıdır. Eğer ITP'den kuşkulanılıyorsa, derhal tam kan sayımı yapılmalıdır. Eğer ITP başlangıcı doğrulanırsa, hastanın derhal bir uzmana sevk edilmesi dahil, hemen uygun tıbbi müdahale başlatılmalıdır. MS klinik çalışmalarından elde edilen veriler, kan sayımı koşullarının ve ITP belirtileri ve semptomlarına ilişkin eğitimin ITP'nin erken teşhis ve tedavi edilebilmesini sağladığını, çoğu vakanın birinci basamak tedavilere yanıt verdiğini göstermiştir. Nefropati MS üzerinde yapılan klinik çalışmalarda medyan 6,1 yıllık izlem dönemi (maksimum 12 yıl) boyunca 6 hastada (%0,4), antiglomerüler bazal membran (anti-GBM) hastalığı dahil, nefropati gözlenmiş ve genellikle son uygulamasından sonraki 39 ay içinde gerçekleşmiştir. Klinik çalışmalarda, 2 anti-GBM hastalığı vakası olmuştur. Her iki vaka da ciddidir, klinik ve laboratuvar izleme sayesinde erken belirlenmiştir ve tedaviden sonra pozitif sonuçlanmıştır. Nefropatilerin klinik göstergeleri arasında serum kreatinin artışı, hematüri, ve/veya proteinüri olabilir. Klinik çalışmalarda gözlenmese de, anti-GBM hastalığında hemoptizi olarak ortaya çıkan alveolar hemoraji gerçekleşebilir. Hemoptizi ITP veya kazanılmış hemofili A hastalığına işaret ediyor da olabilir (yukarıya bakınız) ve uygun biçimde ayırıcı tanı yürütülmelidir. Hastalara yaşayabilecekleri semptomlara dikkat etmeleri ve endişeleri olması durumunda acil tıbbi yardım istemeleri hatırlatılmalıdır. Anti-GBM hastalığı, hızla tedavi edilmezse diyaliz ve/veya nakil gerektiren böbrek yetmezliğine yol açabilir ve hiç tedavi edilmezse ölümcül olabilir. Tedavi başlamadan önce ve tedavinin başlangıcından son infüzyondan en az 48 ay sonrasına kadar ayda bir serum kreatinin düzeylerine bakılmalıdır. Tedavi başlamadan önce ve tedavinin başlangıcından son infüzyondan en az 48 ay sonrasına kadar ayda bir mikroskobik idrar tahlili yapılmalıdır. Serum kreatinininde başlangıca göre klinik açıdan önemli düzeyde değişim, açıklanamayan hematüri ve/veya proteinüri gözlenirse, hastanın derhal bir uzmana sevk edilmesi dahil, nefropatiler açısından gecikmeden ilave inceleme yapılmalıdır. Nefropatilerin erken teşhis ve tedavisi kötü sonuçların riskini azaltabilir. Bu süre sonunda, testler nefropatiye işaret eden klinik bulgulara göre yapılmalıdır. Tiroid hastalıkları -İlk maruziyetinden itibaren medyan 6,1 yıllık izlem süresi (maksimum 12 yıl) olan MS klinik çalışmalarında 12 mg ile tedavi edilen hastaların %36,8’inde otoimmün tiroid hastalıkları da dahil olmak üzere tiroid endokrin hastalıkları gözlenmiştir. Tiroid vakalarının insidansı, hem hem de interferon beta 1a (IFNB-1a) tedavi gruplarında tiroid hastalığı öyküsü olan hastalarda daha yüksek olmuştur. Gözlenen otoimmün tiroid hastalıklar hipertiroidizm ve hipotiroidizmi içermektedir. Çoğu vaka hafif ila orta derecede şiddetlidir. Hastaların %4,4’ünde ciddi endokrin vakaları gerçekleşmiştir ve Basedow hastalığı (diğer adıyla Graves hastalığı), hipertiroidizm, hipotiroidizm, otoimmün tiroid ve guatr 1’den fazla hastada görülmüştür. Çoğu tiroid vakası geleneksel tedaviye cevap vermiştir ama bazı hastalara cerrahi müdahale yapılması gerekmiştir.Pazarlama sonrası deneyimde, biyopsi ile kanıtlanmış otoimmün hepatit gelişen bazı hastalarda daha önce otoimmün tiroid hastalıkları gelişmişti. Tedavi başlatılmadan önce ve tedavi başlangıcından son infüzyondan 48 ay sonrasına kadar her üç ayda bir tiroid uyarıcı hormon (TSH) düzeyleri gibi tiroid fonksiyon testleri yapılmalıdır. Bu dönemden sonra, testler tiroid fonksiyon bozukluğuna işaret eden klinik bulgulara göre veya hamilelik durumunda yapılmalıdır. Tiroid hastalığı, gebe kadınlarda özellikle risk teşkil etmektedir. Klinik çalışmalarda, başlangıçta anti-TPO antikoru negatif olan hastaların %38’inde gelişen tiroid olayı ile karşılaştırıldığında, başlangıçta anti-tiroid peroksidaz (anti-TPO) antikorları pozitif olan hastaların % 74’ünde bir tiroid olayı gelişmiştir. Tedaviden sonra tiroid olayı görülen hastaların büyük bölümünde (yaklaşık %80), başlangıçta anti-TPO antikoru negatiftir. Bu yüzden, tedavi öncesi anti-TPO antikoru durumu ne olursa olsun, hastalar advers tiroid reaksiyonu geliştirebilir ve yukarıda açıklanan tüm periyodik testler yapılmalıdır. Sitopeni MS klinik çalışmalarında, nadiren nötropeni, hemolitik anemi ve pansitopeni gibi şüpheli otoimmün sitopeniler bildirilmiştir. Nötropeni dahil, sitopenileri izlemek içi tam kan sayımı sonuçları alınmalıdır. Eğer sitopeni olduğu teyit edilirse, hastanın bir uzmana sevk edilmesi dahil, derhal uygun tıbbi müdahale yapılmalıdır. Otoimmün hepatit ve hepatik hasar ile tedavi edilen hastalarda otoimmün hepatit (ölümcül vakalar ve karaciğer nakli gerektiren vakalar dahil) ve enfeksiyonlarla ilgili hepatik hasar vakaları bildirilmiştir. İlk tedavi öncesinde ve son infüzyondan en az 48 ay sonrasına kadar aylık olarak karaciğer fonksiyon testleri gerçekleştirilmelidir. Hastalar otoimmün hepatit, hepatik hasar riski ve ilgili semptomlar hakkında bilgilendirilmelidir. Hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH) Pazarlama sonrası kullanımda, ile tedavi edilen hastalarda HLH (ölümcül vakalar dahil) bildirilmiştir. HLH ekstrem sistemik inflamasyonun klinik belirti ve semptomları ile karakterize, patolojik immün aktivasyonunun hayatı tehdit edici bir sendromudur. HLH ateş, hepatomegali ve sitopeni ile karakterizedir. Erken teşhis ve tedavi edilmediği takdirde yüksek ölüm oranları ile ilişkilidir. Semptomların, tedavinin başlangıcını takiben birkaç ay ila dört yıl içerisinde olduğu bildirilmiştir. Hastalar HLH’nin semptomları ve başlangıcı zamanı ile ilgili bilgilendirilmelidir…

En sık görülen advers reaksiyonlar (hastaların en az %20’sinde), döküntü, baş ağrısı, yüksek ateş ve solunum yolu enfeksiyonları olmuştur. Advers reaksiyonların tablosal listesi Aşağıdaki tablo, klinik çalışmalardaki mevcut tüm izleme periyodu boyunca 12 mg ile tedavi edilen hastalardan toplanan güvenlilik verisine dayanmaktadır. Advers reaksiyonlar, Düzenleyici Faaliyetler İçin Tıp Sözlüğü (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı (SOC) ve Tercih Edilen Terimlere (PT) göre listelenmiştir. Her bir sıklık grubunda, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla verilmiştir. Tablo 1: Çalışma 1, 2, 3 ve 4’te 12 mg doz ile tedavi edilen hastalarda ve pazarlama sonrası deneyimde görülen advers reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfı Enfeksiyon ve enfestasyonlar Üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, herpes virüs enfeksiyonu,1 Herpes zoster enfeksiyonları, alt solunum yolu enfeksiyonları, gastroenterit, oral kandidiyazis, vulvovajinal kandidiyazis, influenza, kulak enfeksiyonu, pnömoni, vajinal enfeksiyon, diş enfeksiyonu Onikomikoz, jinjivit, fungal deri enfeksiyonu, tonsilit, akut sinüzit, selülit, tüberküloz, sitomegalovirüs enfeksiyonu Listeriosis / Listeria Meningitis, Epstein-Barr virüs (EBV) enfeksiyonu (reaktivasyon dahil) Neoplaz-ma Benign, malign ve tanımlanmmış (kistler ve polipler dahil) neoplaz-malar Deride papilloma Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lenfopeni, nötropeni dahil lökopeni Lenfadenopati, immün trombositopenik purpura, trombositopeni, anemi hematokritte düşüş, lökositoz Pansitopeni, hemolitik anemi, kazanılmış hemofili A Hemofagositik lenfohistiyosit oz (HLH), Trombotik Trombositopenik purpura (TTP) Bağışıklık sistemi hastalıkları Sitokin salıverilme sendromu*, anafilaksi dahil hipersensitivite * Sarkoidoz Endokrin hastalıklar Basedow hastalığı, Subakut tiroidit dahil otoimmün hipertiroidizm, hipotiroidizm tiroidit, guatr, anti-tiroid antikoru pozitif Metabolizma ve beslenme hastalıkları İştahta azalma Psikiyatrik hastalıklar Uykusuzluk*, anksiyete, depresyon Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı* MS relapsı, baş dönmesi*, hipoestezi, parestezi, titreme, tat alma bozukluğu*, migren* Duyu bozukluğu, hiperestezi, gerilim tipi başağrısı Otoimmün ensefalit Hemorajik inme**, servikosefalik arter diseksiyonu ** Göz hastalıkları Konjunktivit, endokrin oftalmopati, bulanık görme Diplopi Kulak ve iç kulak hastalıkları Vertigo Kulak ağrısı Kardiyak hastalıklar Taşikardi* Bradikardi*, palpitasyonlar* Atriyal fibrilasyon* Miyokard iskemisi**, miyokard enfarktüsü* * Vasküler hastalıklar Yüzde kızarıklık* Hipotansiyon*, hipertansiyon* Solunumve göğüs bozuklukları, mediastinal hastalıklar Dispne*, öksürük, epistaksi, hıçkırık, orofarengeal ağrı, astım Boğaz darlığı*, boğaz iritasyonu, pnömonit Pulmoner alveolar hemoraji** Gastrointestin al hastalıklar Bulantı* Karın ağrısı, kusma, ishal, dispepsi*, stomatit Kabızlık, gastroözofaji yal reflü hastalığı, diş eti kanaması, ağız kuruluğu, yutma güçlüğü, gastrointestinal rahatsızlık, hematokezi Hepato-bilier hastalıklar Aspartat aminotransferaz artışı, alanin aminotransferaz artışı Akalkülöz kolesistit dahil kolesistit ve akut akalkülöz kolesistit Otoimmün hepatit, Hepatit (EBV enfeksiyonu ile ilişkili) Deri ve deri altı doku hastalıkları Ürtiker*, döküntü*, kaşıntı *, yaygın döküntü* Eritem*, ekimoz, alopesi, hiperhidroz, akne, deri lezyonu, dermatit Kabarcık, sulu kabarcık, gece terlemesi, yüzde şişme, egzema, vitiligo Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Miyalji, kaslarda zayıflık, artralji, sırt ağrısı, ekstremite ağrısı, kas spazmı, boyun ağrısı, kasiskelet sistemi ağrısı, Kas-iskelet sistemi tutulması, kol veya bacaklarda rahatsızlık Erişkin Başlangıçlı Still Hastalığı (AOSD) Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Proteinüri, hematüri Nefrolitiyaz, ketonüri, anti-GBM hastalığı dahil nefropati Üreme sistemi ve meme hastalıkları Menoraji, düzensiz menstrüasyon Servikal displazi, amenore Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yüksek ateş*, halsizlik*, ürperti* Göğüste rahatsızlık hissi*, ağrı*, periferik ödem, asteni, influenza benzeri hastalık, keyifsizlik, infüzyon bölgesinde ağrı Araştırmalar Kan kreatininde artış Kilo kaybı, kilo artışı, kırmızı kan hücre sayısında düşüş, bakteriyel test pozitif, kan şekeri değerinde artış, ortalama hücre hacminde artış Yaralanma, zehirlenme ve yöntem ile ilgili komplikasyonlar Kontüzyon, infüzyon bağlantılı reaksiyon 1Herpes virüs enfeksiyonlarına dahil olanlar: Oral herpes, Herpes simplex, Genital Herpes, Herpes virüs enfeksiyonu, Genital herpes simplex, Herpes dermatit, Oftalmik herpes simplex, Herpes simplex seroloji pozitif 2Herpes zoster enfeksiyonlarına dahil olanlar: Herpes zoster, Yaygın kütanöz herpes zoster, Oftalmik herpes zoster, Oftalmik Herpes, Nörolojik herpes Zoster enfeksiyonu, Herpes zoster menenjit Seçili advers reaksiyonların açıklaması Tablo 1’de (*) işareti ile tanımlanmış olan reaksiyonlar arasında İnfüzyonla İlişkili Reaksiyonlar olarak bildirilen advers reaksiyonlar da bulunmaktadır. Tablo 1’de (**) işareti ile tanımlanmış olan reaksiyonlar arasında pazarlama sonrası izlemde gözlemlenen advers reaksiyonlar da bulunmaktadır. Bu vakaların çoğunda reaksiyonların başlangıcı, tedavi kürünün herhangi bir dozunda, infüzyonununu takiben 1-3 gün içerisinde gerçekleşmiştir. Nötropeni infüzyonunu takiben 2 ay içerisinde şiddetli (ölümcül dahil) nötropeni vakaları bildirilmiştir. Uzun dönem izlemede güvenlilik profili Mevcut tüm izleme periyodu boyunca, ilave tedavi kürü alan hastaları da içeren tedavi grubunda gözlenen yan etki tipleri, aktif kontrollü çalışmalardaki hastalarla kıyaslandığında, ciddiyeti ve şiddeti de dahil olmak üzere benzer olmuştur. 1. kürdeki IAR’ların insidansı takip eden kürlere göre daha yüksek olmuştur. Kontrollü klinik çalışmalardan devam eden ve başlangıç 2 tedavi küründen sonra ilave bir almayan hastalarda yan etkilerin çoğunun oranı (kişi-yıl başına vaka) 1. ve 2. yıllarla kıyaslandığında benzer olmuştur ya da 3-6. yıl içinde düşmüştür. Tiroid yan etkilerinin oranı üçüncü yılda en yüksek olmuştur ve sonrasında düşmüştür.