KOSELUGO 25 MG SERT KAPSÜL (60 ADET)

Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (SVEF) azalması Pivotal klinik çalışmada pediyatrik hastaların %26'sında ejeksiyon fraksiyonunda asemptomatik düşüşler bildirilmiştir. Bu advers reaksiyonların başlangıcına kadar geçen medyan süre 232 gün idi. Genişletilmiş erişim programına katılan pediyatrik hastalarda selumetinib ile ilişkili SVEF azalması ile ilgili az sayıda ciddi rapor bildirilmiştir. Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu öyküsü olan veya kurumsal ANS'nin altında bir başlangıç SVEF'i olan pediyatrik hastalar üzerinde çalışma yapılmamıştır. SVEF, başlangıç değerlerini belirlemek için tedaviye başlamadan önce ekokardiyogram ile değerlendirilmelidir. Selumetinib tedavisine başlamadan önce, hastaların ejeksiyon fraksiyonu kurumsal ANS’nin üzerinde olmalıdır. Tedavi sırasında SVEF, yaklaşık 3 aylık aralıklarla veya klinik olarak endike olduğu takdirde daha sık aralıklarla değerlendirilmelidir. SVEF'deki azalma, tedaviye ara verilmesi, dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi ile yönetilebilir. Oküler toksisite Hastalara yeni gelişen görme bozukluklarını bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Selumetinib alan pediyatrik hastalarda bulanık görmeye dair advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Birden fazla tümör tipi olan, selumetinib monoterapisi ve diğer anti-kanser ajanlarla kombinasyon halinde tedavi gören yetişkin hastalarda ve selumetinib monoterapisi alan pilositik astrositomlu tek bir pediyatrik hastada izole RPED, SSR ve RVO vakaları gözlemlenmiştir. Klinik uygulamaya uygun olarak tedaviye başlamadan önce ve herhangi bir zamanda bir hasta yeni görme bozuklukları bildirdiğinde oftalmolojik bir değerlendirme önerilmektedir. Görme keskinliğinde azalma olmayan RPED veya SSR tanısı alan hastalarda, iyileşmeye kadar her 3 haftada bir oftalmik değerlendirme yapılmalıdır. RPED veya SSR tanısı konulursa ve görme keskinliği etkilenirse, iyileşme oluncaya kadar selumetinib tedavisine ara verilmeli ve tedaviye devam edileceği zaman doz azaltılmalıdır. RVO tanısı konulursa, selumetinib tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir. Karaciğer laboratuvar anormallikleri Selumetinib ile karaciğer laboratuvar anormallikleri, özellikle AST ve ALT yükselmeleri, ortaya çıkabilir. Karaciğer laboratuvar değerleri, selumetinib başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca en az ayda bir kez ve sonrasında klinik olarak endike olduğu şekilde izlenmelidir. Karaciğer laboratuvar anormallikleri; doza ara verilmesi, azaltılması veya tedavinin kesilmesi ile yönetilmelidir. Deri ve deri altı bozuklukları Pivotal klinik çalışmada deri döküntüsü (makülopapüler döküntü ve akneiform döküntü dahil), paronişi ve saçta değişiklikler çok yaygın olarak bildirilmiştir. Küçük çocuklarda (3-11 yaş) kuru cilt, saç rengi değişiklikleri, paronişi ve makülo-papüler döküntüler daha sık görülürken, ergenlik sonrası çocuklarda (12-16 yaş) akneiform döküntüler daha sık görülmüştür. E vitamini takviyesi Hastalara herhangi bir E vitamini takviyesi almamaları önerilmelidir. Yardımcı madde olarak, 36 mg E vitamini, D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 süksinat (TPGS) içerir. Yüksek dozda E vitamini, eşzamanlı antikoagülan veya antiplatelet ilaçları (ör., varfarin veya asetilsalisilik asit) alan hastalarda kanama riskini artırabilir. Antikoagülan veya antiplatelet tıbbi ürünlerin doz ayarlamalarının ne zaman gerekli olduğunu saptamak için uluslararası normalleştirilmiş oran veya protrombin zamanı da dahil olmak üzere antikoagülan değerlendirmeleri daha sık yapılmalıdır. Boğulma riski Selumetinib, bütün olarak yutulması gereken bir kapsül olarak mevcuttur. Bazı hastalar, özellikle 6 yaşından küçük çocuklar, gelişimsel, anatomik veya psikolojik nedenlerden dolayı kapsül formülasyonu nedeniyle boğulma riskiyle karşıya kalabilir. Bu nedenle selumetinib, kapsülü bütün olarak yutamayan veya yutmak istemeyen hastalara uygulanmamalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar Doğum kontrolü kullanmayan, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmemektedir. Potasyum içeriği Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (39 mg)’dan daha az potasyum ihtiva eder; yani aslında “potasyum içermez”.

Pediyatrik havuzda (N = 74; pivotal SPRINT Faz II Katman 1 veri setinden 50 hasta ve destekleyici SPRINT Faz I veri setinden 24 hastadan oluşur), herhangi bir derecede en yaygın advers reaksiyonlar (insidans ≥%45); kusma (%86), ishal (%81), kan kreatin fosfokinaz artışı (%77), bulantı (%77), kuru cilt (%65), pireksi (%61), akneiform dermatit (%61), astenik olaylar (%59), paronişi (%57), stomatit (%55), hemoglobin azalması (%54), akneiform olmayan döküntüler (%53), hipoalbüminemi (%51) ve aspartat aminotransferaz (%51) artışı olmuştur. Hastaların sırasıyla %82 ve %39'unda advers olaylara bağlı doz kesintileri ve azaltımları bildirilmiştir. Selumetinib tedavisinde doz değişikliğine (doza ara verilmesine veya dozun azaltılmasına) yol açan en sık bildirilen ADR’ler kusma (%32), paronişi (%23), bulantı (%19), ishal (%15) ve pireksi (%11) olmuştur. Hastaların %12'sinde advers olaylara bağlı kalıcı tedavi sonlandırılması bildirilmiştir. Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir: ishal (%3), anemi (%3), pireksi (%3), kan kreatin fosfokinaz enzimi (CPK) artışı (%3), kan kreatinin artışı (%1), periferik ödem (%1) ve kusma (%1). Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Tablo 5, ameliyat edilemeyen PN'si olan NF1'li pediyatrik popülasyonda ve yetişkin hastalarda tanımlanan advers reaksiyonları göstermektedir (Tablo 5'in dipnotuna bakınız). Sıklık, pediyatrik havuzdan (N = 74; pivotal SPRINT Faz II Katman 1 veri setinden 50 hasta ve destekleyici SPRINT Faz I veri setinden 24 hastadan oluşur) belirlenmiştir. Advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler) MedDRA sistem organ sınıfı (SOC) tarafından düzenlenir. Her SOC'de, tercihli terimler sıklığı azaltılarak ve ardından ciddiyeti azaltılarak düzenlenir. Tablo 5. Pediyatrik havuzda (pivotal SPRINT Faz II Katman 1 ve destekleyici SPRINT Faz I) ve yetişkin hastalarda (N = 347) tanımlanmış diğer klinik çalışmalarda bildirilen advers ilaç reaksiyonları†† MedDRA SOC MedDRA Terimi Genel Sıklık (Tüm CTCAE dereceleri) NF1 pediyatrik havuzu‡ (N = 74) CTCAE Derece 3 ve Üzeri sıklık† NF1 pediyatrik havuzu‡ (N = 74) Göz hastalıkları Bulanık görme ^ Çok yaygın (%15) -Retinal pigment epitel dekolmanı (RPED)/ Santral seröz retinopati (SSR)* †† Yaygın olmayan (%0,6) -Retinal ven oklüzyonu (RVO)* †† Yaygın olmayan (%0,3) -Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Nefes darlığı (dispne)* Yaygın (%8) -Gastrointestinal hastalıklar Kusma^ Çok yaygın (%86) Yaygın (%9) İshal^ Çok yaygın (%81) Çok yaygın (%15) Mide bulantısı^ Çok yaygın (%77) Yaygın (%3) Stomatit^ Çok yaygın (%55) Yaygın (%1) Ağız kuruluğu Yaygın (%5) -Deri ve deri altı doku hastalıkları Kuru cilt Çok yaygın (%65) Yaygın (%1) Akneiform dermatit ^ Çok yaygın (%61) Yaygın (%4) Paronişi^ Çok yaygın (%57) Çok yaygın (%14) Döküntüler (akneiform olmayan) ^ * Çok yaygın (%53) Yaygın (%3) Saçta değişiklikler^ * Çok yaygın (%39) -Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Pireksi Çok yaygın (%61) Yaygın (%8) Astenik olaylar* Çok yaygın (%59) -Periferik ödem* Çok yaygın (%31) -Yüz ödemi* Yaygın (%8) -Araştırmalar Kan CPK artışı^ Çok yaygın (%77) Yaygın (%9) Hemoglobin azalması* Çok yaygın (%54) Yaygın (%3) Hipoalbüminemi Çok yaygın (%51) AST artışı Çok yaygın (%51) Yaygın (%1) ALT artışı Çok yaygın (%39) Yaygın (%3) Kan kreatinin artışı Çok yaygın (%32) Yaygın (%1) Ejeksiyon fraksiyonu azalması^ Çok yaygın (%28) Yaygın (%1) Kan basıncı artışı* Çok yaygın (%18) -Ulusal Kanser Enstitüsü CTCAE versiyon 4.03'e göre CPK = kreatin fosfokinaz; AST = aspartat aminotransferaz; ALT = alanin aminotransferaz ^ Seçilen advers reaksiyonların açıklamasına bakınız. † Bir CTCAE Derece 4 kan CPK artışı olayı ve bir CTCAE Derece 4 kan kreatin artışı olayı hariç, tüm reaksiyonlar CTCAE Derece 3 olmuştur. Hiçbir hasta ölmemiştir. †† Birden fazla tümör tipi olan, selumetinib (günde iki kez 75 mg) ile tedavi gören yetişkin hastalarda (N = 347) diğer klinik çalışma deneyimlerinden ADR'ler tanımlanmıştır. Bu ADR'ler, ameliyat edilemeyen PN'si olan NF1'li pediyatrik popülasyonda bildirilmemiştir. ‡ Pediyatrik havuz (N = 74) yüzdesi en yakın ondalık sayıya yuvarlanır. *Tercih edilen terimlerin (PT) gruplandırılmasına göre ADR'ler: Astenik olaylar: asteni, yorgunluk SSR/RPED: Makula retinal pigment epitelinin dekolmanı, koryoretinopati Nefes darlığı: eforda nefes darlığı, nefes darlığı, istirahatte nefes darlığı Yüz ödemi: yüz ödemi, periorbital ödem Hemoglobin azalması: anemi, hemoglobin azalması Saçta değişiklikler: alopesi, saç rengi değişimi Kan basıncı artışı: kan basıncı artışı, hipertansiyon Periferik ödem: periferik ödem, ödem, lokalize ödem, periferik şişlik Döküntüler (akneiform olmayan): kaşıntılı döküntü, makulo-papüler döküntü, papüler döküntü, döküntü, eritematöz döküntü, maküler döküntü RVO: retina vasküler bozukluğu, retina ven oklüzyonu, retina ven trombozu Seçilen advers reaksiyonların açıklaması Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (SVEF) azalması SPRINT, Faz II Katman 1'de, 13 (%26) hastada SVEF azalması (PT: ejeksiyon fraksiyonunda azalma) bildirilmiştir; tüm olgular Derece 2, asemptomatik idi ve tedavinin kesilmesine yol açmamıştır; bir (%2) olgu dozun ara verilmesine ve ardından azaltılmasına yol açmıştır. 13 hastanın 11'i iyileşmiş ve 2 hasta için sonuç bildirilmemiştir. LVEF azalmasının ilk ortaya çıkmasına kadar geçen medyan süre 232 gün idi (medyan süre 252 gün). SVEF azalması advers reaksiyonlarının çoğu, başlangıca göre azalma (%10 ve %10’dan fazla azalma) olarak bildirilmiştir, ancak normal aralıkta kaldığı kabul edilmiştir. Başlangıçta kurumsal ANS'den daha düşük LVEF'si olan hastalar pivotal çalışmaya dahil edilmemiştir. Ek olarak, genişletilmiş bir erişim programına katılan pediyatrik hastalarda selumetinib ile ilişkili az sayıda ciddi SVEF azalması olgusu bildirilmiştir. LVEF azalmasının klinik tedavisi için. Oküler toksisite SPRINT, Faz II Katman 1'de, 7 (%14) hastada Derece 1 ve 2 bulanık görme advers reaksiyonları bildirilmiştir. İki hastada doza ara vermek gerekmiştir. Tüm advers reaksiyonlar doz azaltılmadan tedavi edilmiştir. Yeni görme bozukluklarının klinik tedavisi için. Ek olarak, harici sponsorlu bir pediyatrik çalışmada optik yolu tutan pilositik astrositom için selumetinib monoterapisi (günde iki kez 25 mg/m2) alan bir pediyatrik hastada tek bir RPED olayı bildirilmiştir. Paronişi SPRINT, Faz II Katman 1'de 28 (%56) hastada paronişi bildirilmiştir, maksimum dereceli paronişi advers reaksiyonunun ilk başlangıcına kadar geçen medyan süre 423 gün ve advers reaksiyonların medyan süresi 51 gün idi. Bu advers reaksiyonların çoğu Derece 1 veya 2 idi ve destekleyici veya semptomatik tedavi ve/veya doz değişikliği ile tedavi edilmiştir. Derece 3 veya daha büyük olay, 4 (%8) hastada meydana gelmiştir. On (maksimum Derece 3 advers reaksiyonu olan 3 ve maksimum Derece 2 advers reaksiyonu olan 7) hastada paronişi advers reaksiyonları için selumetinib dozuna ara verilmiştir, bunlardan 5'inde doza ara verilmiş ve ardından doz azaltılmıştır (2 hastada ikinci kez dozu azaltmak gerekmiştir). Bir hastada (%2) olay nedeniyle tedavi kesilmiştir. Kan kreatin fosfokinaz (CPK) artışı SPRINT Faz II Katman 1'deki hastaların 39'unda (%78) kan CPK artışı advers reaksiyonları meydana gelmiştir. Maksimum dereceli CPK artışının ilk başlangıcına kadar geçen medyan süre 112 gün ve advers reaksiyonların medyan süresi 153 gün idi. Advers reaksiyonların çoğu Derece 1 idi ve selumetinib dozunda herhangi bir değişiklik olmadan iyileşmiştir. Derece 3 ve daha büyük advers reaksiyonlar 3 (%6) hastada meydana gelmiştir. Bir Derece 4 advers reaksiyon, tedaviye ara verilmesine ve ardından dozun azaltılmasına neden olmuştur. Gastrointestinal toksisiteler SPRINT, Faz II Katman 1'de kusma (43 hasta %86, medyan süre 3 gün), ishal (37 hasta %74, medyan süre 6 gün), bulantı (36 hasta %72, medyan süre 15 gün) ve stomatit (26 hasta %52, medyan süre 27 gün) en sık bildirilen gastrointestinal (GI) reaksiyonlar idi. Bu olguların çoğu Derece 1 veya 2 idi ve herhangi birinde doza ara verilmesine veya azaltılmasına gerek olmamıştır. İshal (8 hasta, %16), bulantı (2 hasta, %4) ve kusma (4 hasta, %8) için Derece 3 advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Bir hasta için ishal, dozun azaltılmasına ve ardından kesilmesine yol açmıştır. Bulantı, kusma veya stomatit advers reaksiyonları için dozun azaltılması veya kesilmesi gerekmemiştir. Cilt toksisiteleri SPRINT, Faz II Katman 1'de 28 (%56) hastada akneiform dermatit gözlemlenmiştir (başlangıca kadar geçen medyan süre 43 gün; maksimum CTCAE derece olay için medyan süre 202 gün). Bu olguların çoğu Derece 1 veya 2 olup ergenlik sonrası hastalarda (12 yaşından büyük) gözlemlenmiş ve herhangi bir doz kesintisi veya azaltılması gerekmemiştir. 3 (%6) hastada Derece 3 advers reaksiyon bildirilmiştir. Pivotal çalışmada 27 (%54) hastada diğer (akneiform olmayan) döküntüler gözlemlendi ve ağırlıklı olarak Derece 1 veya 2 idi. Saçta değişiklikler SPRINT, Faz II Katman 1'de hastaların 16'sı (%32) saçta değişiklikler yaşamıştır (12 hastada (%24) saç renginde açılma ve 12 hastada (%24) saç incelmesi olarak bildirilmiştir); 8 hastada (%16) tedavi sırasında hem alopesi hem de saç rengi değişiklikleri bildirilmiştir. Tüm olgular Derece 1 idi ve herhangi bir doz kesintisine veya azaltılmasına gerek olmamıştır.