JEMPERLI 500 MG/10 ML İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇIN KONSANTRE (1 ADET)

Takip Edilebilirlik Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğini sağlamak için hastaya uygulanan ürünün ticari adı ve seri numarası hasta dosyasına mutlaka açıkça kaydedilmelidir. İmmün-ilişkili advers reaksiyonlar Dostarlimab da dahil olmak üzere, programlanmış hücre ölümü proteini-1/programlanmış ölüm-ligandı 1 (PD-1/PD-L1) yolağını bloke eden antikorlarla tedavi edilen hastalarda şiddetli veya ölümcül olabilen immün-ilişkili advers reaksiyonlar ortaya çıkabilir. İmmün-ilişkili advers reaksiyonlar genellikle PD-1/PD-L1 bloke edici antikorlarla tedavi sırasında ortaya çıkarken, semptomlar tedavinin kesilmesinden sonra da ortaya çıkabilir. İmmün-ilişkili advers reaksiyonlar herhangi bir organ veya dokuda meydana gelebilir ve aynı anda birden fazla vücut sistemini etkileyebilir. Bu bölümde sıralanan immün-ilişkili önemli advers reaksiyonlar, immün-ilişkili olası tüm şiddetli ve ölümcül reaksiyonları kapsamamaktadır. PD-1/PD-L1 bloke edici antikorların güvenli kullanımını sağlamak için immün-ilişkili advers reaksiyonların erken belirlenmesi ve kontrol altına alınması gereklidir. Hastalar immün-ilişkili advers reaksiyonların semptomları ve belirtileri açısından izlenmelidir. Karaciğer, böbrek ve tiroid fonksiyon testleri de dahil olmak üzere hematolojik ve klinik kimya, tedavi başlangıcında ve tedavi sırasında belirli aralıklarla değerlendirilmelidir. İmmün-ilişkili olduğundan şüphelenilen advers reaksiyonlar için, uzman konsültasyonu da dahil olmak üzere yeterli değerlendirme sağlanmalıdır. Advers reaksiyonun şiddetine bağlı olarak dostarlimab tedavisi durdurulmalı veya kalıcı olarak sonlandırılmalıdır ve kortikosteroidler (1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri) veya başka uygun tedavi uygulanmalıdır (aşağıya ve bakınız). Derece ≤1'e düzelme olduğunda, kortikosteroid azaltımına yavaş yavaş başlanmalı ve 1 ay veya daha uzun süre devam edilmelidir. İmmün-ilişkili advers reaksiyonları kortikosteroid kullanımı ile kontrol edilemeyen hastalarda yapılan klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı verilere dayanarak diğer sistemik immünosupresanların uygulanması düşünülebilir. Endokrinopatiler için hormon replasman tedavisi gerektiği gibi başlatılmalıdır. Replasman hormonları ile kontrol edilen endokrinopatiler hariç ve Tablo 3'te aksi belirtilmedikçe, tekrarlayan herhangi bir Derece 3 immün-ilişkili advers reaksiyon ve herhangi bir Derece 4 immün-ilişkili advers reaksiyon toksisitesi için dostarlimab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir. İmmün-ilişkili pnömoni Dostarlimab alan hastalarda pnömoni bildirilmiştir. Hastalar pnömoni belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. Şüphelenilen pnömoni, radyografik görüntüleme ile doğrulanmalı ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Hastalar dostarlimab tedavi değişiklikleri ve kortikosteroidlerle tedavi edilmelidir. İmmün-ilişkili kolit Dostarlimab immün-ilişkili kolite neden olabilir. Hastalar kolit belirti ve semptomları açısından izlenmeli ve dostarlimab tedavi değişiklikleri, ishal önleyici ajanlar ve kortikosteroidler ile tedavi edilmelidir. İmmün-ilişkili hepatit Dostarlimab immün-ilişkili hepatite neden olabilir. Hastalar, klinik değerlendirmeye dayalı olarak karaciğer fonksiyonundaki değişiklikler açısından endike olduğu şekilde belirli aralıklarla izlenmeli ve dostarlimab tedavi değişiklikleri ve kortikosteroidlerle tedavi edilmelidir. İmmün-ilişkili endokrinopatiler Dostarlimab alan hastalarda hipotiroidizm, hipertiroidizm, tiroidit, hipofizit, tip 1 diyabet, diyabetik ketoasidoz ve adrenal yetmezlik dahil olmak üzere immün-ilişkili endokrinopatiler bildirilmiştir. Hipotiroidizm ve hipertiroidizm Dostarlimab alan hastalarda immün-ilişkili hipotiroidizm ve hipertiroidizm (tiroidit dahil) meydana gelmiştir ve hipotiroidizm, hipertiroidizmi takip edebilir. Hastalar, tedaviden önce ve tedavi sırasında belirli aralıklarla ve klinik değerlendirmeye göre endike olduğu şekilde anormal tiroid fonksiyon testleri açısından izlenmelidir. İmmün-ilişkili hipotiroidizm ve hipertiroidizm (tiroidit dahil), önerildiği şekilde tedavi edilmelidir. Adrenal yetmezlik Dostarlimab alan hastalarda immün-ilişkili adrenal yetmezlik ortaya çıkmıştır. Hastalar adrenal yetmezliğin klinik belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. Semptomatik adrenal yetmezlik için hastalar önerildiği şekilde tedavi edilmelidir. İmmün-ilişkili nefrit Dostarlimab immün-ilişkili nefrite neden olabilir. Hastalar böbrek fonksiyonundaki değişiklikler açısından izlenmeli ve dostarlimab tedavi değişiklikleri ve kortikosteroidler ile tedavi edilmelidir. İmmün-ilişkili döküntü Pemfigoid de dahil olmak üzere dostarlimab alan hastalarda immün-ilişkili döküntüler bildirilmiştir. Hastalar döküntü belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. Eksfolyatif dermatolojik durumlar önerildiği şekilde tedavi edilmelidir. PD-1 inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (SJS) veya toksik epidermal nekroliz (TEN) olayları bildirilmiştir. Diğer immün uyarıcı antikanser ajanlar ile daha önce yapılan tedavide şiddetli veya hayatı tehdit eden deri advers reaksiyonu yaşayan bir hastada dostarlimab kullanımı düşünülürken dikkatli olunmalıdır. İmmün-ilişkili artralji Dostarlimab alan hastalarda immün-ilişkili artralji bildirilmiştir. Hastalar artraljinin belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. İmmün-ilişkili artralji şüphesi doğrulanmalı ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Hastalar dostarlimab tedavi değişiklikleri ve kortikosteroidlerle tedavi edilmelidir. Diğer immün-ilişkili advers reaksiyonlar Dostarlimabın etki mekanizması göz önüne alındığında, potansiyel olarak ciddi olaylar da dahil olmak üzere (örn. miyozit, miyokardit, ensefalit, demiyelinizan nöropati, sarkoidoz) diğer potansiyel immün-ilişkili advers reaksiyonlar meydana gelebilir. Klinik çalışmalarda monoterapi olarak dostarlimab ile tedavi edilen hastaların %1'inden azında bildirilen klinik olarak anlamlı immün-ilişkili advers reaksiyonlar arasında ensefalit, otoimmün hemolitik anemi, pankreatit, iridosiklit ve üveit yer almaktadır. Hastalar immün-ilişkili advers reaksiyonların belirti ve semptomları açısından izlenmeli ve açıklandığı şekilde tedavi edilmelidir. PD-1 inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası ortamda solid organ nakli reddi bildirilmiştir. Dostarlimab tedavisi, solid organ nakli alıcılarında organ reddi riskini artırabilir. Bu hastalarda olası organ reddi riskine karşı dostarlimab tedavisinin faydası dikkate alınmalıdır. PD-1/PD-L1 bloke edici antikorla tedavi edilmeden önce veya sonra allojenik hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) alan hastalarda ölümcül ve diğer ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Nakil ilişkili komplikasyonlar arasında hiper akut graft-versus-host hastalığı (GvHD), akut GvHD, kronik GvHD, azaltılmış yoğunluklu koşullandırma sonrasında hepatik venookluzif hastalık ve steroid gerektiren febril sendrom (belirlenmiş bir bulaşıcı nedeni olmadan) yer alır. Bu komplikasyonlar, PD-1/PD-L1 blokajı ile allojenik HSCT arasındaki müdahaleci tedaviye rağmen ortaya çıkabilir. Nakil ilişkili komplikasyon belirtileri açısından hastaları yakından takip ediniz ve derhal müdahale ediniz. Allojenik HSCT'den önce veya sonra PD1/PD-L1 bloke edici antikorla tedavinin fayda ve risklerini değerlendiriniz. İnfüzyon-ilişkili reaksiyonlar Dostarlimab şiddetli olabilen infüzyon-ilişkili reaksiyonlara neden olabilir. Şiddetli (Derece 3) veya hayatı tehdit eden (Derece 4) infüzyon-ilişkili reaksiyonlarda, infüzyon durdurulmalı ve tedavi kalıcı olarak kesilmelidir. Klinik çalışmaların dışında tutulan hastalar Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (Eastern Cooperative Oncology Group ECOG) başlangıç performans puanı (PS) ≥2 olan; kontrol edilemeyen merkezi sinir sistemi metastazları veya karsinomatöz menenjit; son 2 yıl içindeki diğer maligniteler; immün yetmezlik veya 7 gün içinde immünsüpresif tedavi almak; aktif HIV, hepatit B veya hepatit C enfeksiyonu; son 2 yıl içinde replasman tedavisi hariç sistemik tedavi gerektiren aktif otoimmün hastalık; interstisyel akciğer hastalığı öyküsü veya 14 gün içinde canlı aşı uygulanmış hastalar GARNET çalışmasına dahil edilmemiştir. Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir; yani esasında "sodyum içermez".

Dostarlimab en yaygın olarak immün-ilişkili advers reaksiyonlarla ilişkilidir. Şiddetli reaksiyonlar da dahil olmak üzere bunların çoğu, uygun tıbbi tedavinin başlatılmasını veya dostarlimabın kesilmesini takiben düzelmiştir (aşağıdaki "Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması" bölümüne bakınız). Monoterapi olarak dostarlimab İleri evre veya nükseden dMMR/MSI-H EK'si olan 153 hasta dahil olmak üzere, GARNET çalışmasında dostarlimab monoterapisi alan EK veya diğer ileri evre solid tümörü olan 605 hastada dostarlimabın güvenliliği değerlendirilmiştir. Hastalar, 4 siklus boyunca her 3 haftada bir 500 mg'lık dozları ve ardından sonraki tüm sikluslar için her 6 haftada bir 1000 mg'lık dozlar almıştır. İleri evre veya nükseden solid tümörü olan hastalarda (N = 605), en sık görülen advers reaksiyonlar anemi (%28,6), ishal (%26), bulantı (%25,8), kusma (%19), artralji (%17), kaşıntı (%14,2), döküntü (%13,2), ateş (%12,4), aspartat aminotransferaz artışı (%11,2) ve hipotiroidizmdir (%11,2). 38 hastada (%6,3) advers reaksiyonlar nedeniyle kalıcı olarak kesilmiştir; bunların çoğu immün-ilişkili olaylardır. Advers reaksiyonlar hastaların %11,2'sinde ciddi olmak üzere en ciddi advers reaksiyonlar immün-ilişkili advers reaksiyonlardır. GARNET çalışmasında (N=153) dMMR/MSI-H EK hastalarına yönelik güvenlilik profili, Tablo 4'te sunulan genel monoterapi popülasyonununkinden farklı değildir. Karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyon halinde dostarlimab RUBY çalışmasında karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyon halinde dostarlimab alan primer ileri evre veya nükseden EK'si olan 241 hastada dostarlimabın güvenliliği değerlendirilmiştir. Hastalara 6 siklus boyunca her 3 haftada bir 500 mg dostarlimab dozu ve ardından sonraki tüm sikluslarda her 6 haftada bir 1000 mg dozları verilmiştir. Primer ileri evre veya nükseden EK'si olan hastalarda (N = 241), en yaygın görülen advers reaksiyonlar, döküntü (%22,8), makülopapüler döküntü (%14,1), hipotiroidizm (%14,1), alanin aminotransferaz artışı (%12,9), aspartat aminotransferaz artışı (%12), ateş (%12) ve kuru cilttir (%10,4). 12 hastada (%5) advers reaksiyonlar nedeniyle kalıcı olarak kesilmiştir; çoğu immün-ilişkili olaylardır. Advers reaksiyonlar hastaların %5,8'inde ciddi olmak üzere en ciddi advers reaksiyonlar immün-ilişkili advers reaksiyonlardır. RUBY çalışmasında dMMR/MSI-H EK hastalarına (N=52) yönelik güvenlilik profili, Tablo 4'te sunulan genel popülasyonunkinden (N=241) farklı değildir. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Dostarlimabın monoterapi olarak veya kemoterapi ile kombinasyon halinde kullanıldığı klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına ve sıklığa göre Tablo 4'te listelenmiştir. Dostarlimab monoterapi sütununda listelenen advers reaksiyonların sıklıkları, medyan 24 haftalık tedavi süresi boyunca dostarlimab monoterapisine maruz kalan GARNET çalışmasında ileri evre veya nükseden solid tümörü olan 605 hastada tanımlanan tüm nedenlere bağlı advers olay sıklığına dayanmaktadır (aralık: 1 hafta ila 229 hafta). Aksi belirtilmediği sürece, kemoterapi ile kombinasyon halinde dostarlimab sütununda listelenen advers reaksiyonların sıklıkları, medyan 43 haftalık tedavi süresi boyunca karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyon halinde dostarlimaba maruz kalan RUBY çalışmasında primer ileri evre veya nükseden EK'si olan 241 hastada belirlenen tüm nedenlere bağlı advers olay sıklığına dayanmaktadır (aralık: 3 ila 151 hafta). Karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyon halinde dostarlimab uygulandığında ek güvenlilik bilgileri için kombinasyon ürünlerine ilişkin ilgili Kısa Ürün Bilgisine bakınız. Monoterapi olarak dostarlimab veya tek başına uygulanan karboplatin veya paklitaksel ile meydana geldiği bilinen advers reaksiyonlar, bu tıbbi ürünler ile kombinasyon halinde tedavi sırasında, bu reaksiyonlar karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyon halinde dostarlimab ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilmemiş olsa bile ortaya çıkabilir. Bu reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığına göre sunulmuştur. Tablo 4 Dostarlimab ile tedavi edilen hastalarda advers reaksiyonlar Monoterapi olarak dostarlimab Kemoterapi ile kombinasyon halinde dostarlimab Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Anemia Endokrin hastalıkları Çok yaygın Hipotiroidizm*b Hipotiroidizme Yaygın Hipertiroidizm*, adrenal yetmezlik* Hipertiroidizm, adrenal yetmezlik Yaygın olmayan Tiroidit*c, hipofizitd Tiroidit Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın olmayan Tip 1 diyabet, diyabetik ketoasidoz Tip 1 diyabet Sinir sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Ensefalit, miyastenia gravis Miyastenik sendromf Göz hastalıkları Yaygın olmayan Üveit g Üveit Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan Miyokardith Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Yaygın Pnömoni*i Pnömoni Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın İshal, bulantı, kusma Yaygın Kolit*j, pankreatitk, gastrit Kolitl Yaygın olmayan Özofajit Pankreatit, immün aracılı gastritf, gastrointestinal vaskülitf Hepato-bilier hastalıklar Yaygın Hepatit*m Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın Döküntü*n, kaşıntı Döküntüo, kuru cilt Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın Artralji* Yaygın Miyalji Yaygın olmayan İmmün aracılı artrit, polimiyalji romatika, immün aracılı miyozit İmmün aracılı artrit, miyozit p Böbrek ve idrar hastalıkları Yaygın olmayan Nefrit*q Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Ateş Ateş Yaygın Üşüme Monoterapi olarak dostarlimab Kemoterapi ile kombinasyon halinde dostarlimab Yaygın olmayan Sistemik inflamatuvar yanıt sendromup Araştırmalar Çok yaygın Transaminazlarda artışr Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı Cerrahi ve tıbbi prosedürler Yaygın İnfüzyon-ilişkili reaksiyon*s * ‘Seçilmiş advers reaksiyonlar ile ilgili açıklamalar’ bölümüne bakınız. a Anemi ve otoimmün hemolitik anemiyi içerir. b Hipotiroidizmi ve otoimmün hipotiroidizmi içerir. c Tiroidit ve otoimmün tiroiditi içerir. d Hipofizit ve lenfositik hipofiziti içerir e Hipotiroidizmi ve immün aracılı hipotiroidizmi içerir f Kombinasyon halinde dostarlimabın devam eden körlenmiş çalışmasından bildirilmiştir; tahmin edilen sıklık kategorisi g Üveit ve iridosiklit içerir. h Kombinasyon halinde dostarlimabın devam eden körlenmiş çalışmasından elde edilen miyokardit (kemoterapi ile kombinasyon) ve immün aracılı miyokarditi içerir; tahmin edilen sıklık kategorisi i Pnömoni, interstisyel akciğer hastalığı ve immün aracılı akciğer hastalığını içerir. j Kolit, enterokolit ve immün aracılı enterokoliti içerir. k Pankreatit ve akut pankreatit içerir. l Kombinasyon halinde dostarlimabın devam eden çalışmasında bildirilen kolit (kemoterapi ile kombinasyon) ve enteriti içerir. m Hepatit, otoimmün hepatit ve hepatik sitolizi içerir. n Döküntü, makülopapüler döküntü, eritem, maküler döküntü, kaşıntılı döküntü, eritematöz döküntü, papüler döküntü, eritema multiforme, cilt toksisitesi, ilaç döküntüsü, toksik cilt döküntüsü, eksfolyatif döküntü ve pemfigoidi içerir. Döküntü ve makülopapüler döküntüyü içerir. p Kombinasyon halinde dostarlimab ile devam eden çalışmada bildirilmiştir. q Nefrit ve tübülointerstisyel nefriti içerir. r Transaminazlarda artışı, alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı ve hipertransaminazemiyi içerir. s İnfüzyon-ilişkili reaksiyon ve aşırı duyarlılığı içerir. Seçilmiş advers reaksiyonların açıklanması Aşağıda açıklanan seçilmiş advers reaksiyonlar, EK’si veya diğer ileri evre solid tümörü olan hastalarda GARNET çalışmasında yer alan 605 hastadan oluşan kombine monoterapi güvenlilik veri tabanındaki dostarlimabın güvenliliğine dayanmaktadır. İmmün-ilişkili advers reaksiyonlar, Derece 2 ve üzeri olaylar olarak tanımlanmıştır; aşağıdaki sıklıklara Derece 1 olaylar dahil değildir. Bu advers reaksiyonlara ilişkin tedavi yönetim rehberleri açıklanmıştır. İmmün-ilişkili advers reaksiyonlar İmmün-ilişkili pnömoni Derece 2 (%1,3), Derece 3 (%0,8) ve Derece 4 (%0,2) pnömoni dahil olmak üzere 14 hastada (%2,3) immün-ilişkili pnömoni meydana gelmiştir. Pnömoni 8 hastada (%1,3) dostarlimabın kesilmesine neden olmuştur. Pnömoni gelişen 11 hastada (%78,6) sistemik kortikosteroidlere (prednizon ≥ 40 mg/gün veya eşdeğeri) ihtiyaç duyulmuştur. 11 hastada (%78,6) pnömoni düzelmiştir. İmmün-ilişkili kolit Derece 2 (%0,7) ve Derece 3 (%0,7) kolit dahil olmak üzere 8 hastada (%1,3) kolit meydana gelmiştir. Kolit hiçbir hastada dostarlimabın kesilmesine neden olmamıştır. 5 hastada (%62,5) sistemik kortikosteroidlere (prednizon ≥ 40 mg/gün veya eşdeğeri) ihtiyaç duyulmuştur. Kolit gelişen 5 hastada (%62,5) kolit düzelmiştir. İmmün-ilişkili hepatit Tamamı Derece 3 olmak üzere 3 hastada (%0,5) hepatit gelişmiştir. 2 hastada (%66,7) sistemik kortikosteroidlere (prednizon ≥ 40 mg/gün veya eşdeğeri) ihtiyaç duyulmuştur. Hepatit, 1 hastada (%0,2) dostarlimabın kesilmesine neden olmuştur ve 3 hastanın 2'sinde düzelmiştir. İmmün aracılı endokrinopatiler Tamamı Derece 2 olmak üzere 46 hastada (%7,6) hipotiroidizm gelişmiştir. Hipotiroidizm, dostarlimabın kesilmesine neden olmamıştır ve 17 hastada (%37) düzelmiştir. Hipertiroidizm, Derece 2 (%2,1) ve Derece 3 (%0,2) dahil olmak üzere 14 hastada (%2,3) meydana gelmiştir. Hipertiroidizm dostarlimabın kesilmesine neden olmamıştır ve 10 hastada (%71,4) düzelmiştir. Tamamı Derece 2 olmak üzere 3 hastada (%0,5) tiroidit gelişmiştir. Tiroidit olaylarının hiçbiri düzelmemiştir; tiroidit nedeni ile dostarlimab kesintisi olmamıştır. Derece 2 (%0,5) ve Derece 3 (%0,7) dahil olmak üzere 7 hastada (%1,2) adrenal yetmezlik meydana gelmiştir. Adrenal yetmezlik nedeniyle 1 hastada (%0,2) dostarlimab kesilmiştir ve 4 hastada (%57,1) düzelmiştir. İmmün aracılı nefrit Tübulointerstisyel nefrit dahil tamamı Derece 2 olmak üzere 3 hastada (%0,5) nefrit meydana gelmiştir.Nefrit yaşayan 2 hastada (%66,7) sistemik kortikosteroidlere (prednizon ≥ 40 mg/gün veya eşdeğeri) ihtiyaç duyulmuştur…

Karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyon halinde, sistemik tedaviye aday, uyumsuzluk onarım eksikliği (dMMR)/mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) olan yeni tanı evre IV veya nüks gelişen endometriyal kanserli (EK) yetişkin hastaların tedavisinde endikedir. Adjuvan tedavi kullanıldıysa bu dönemdeki platin bazlı kemoterapi bitişinden en az 6 ay geçmiş olmalıdır. bu endikasyonda maksimum kullanım süresi 3 yıldır. Monoterapi olarak, nüks veya metastatik dönemde en az bir sıra platin içeren bir tedavi esnasında veya sonrasında progrese olan, uyumsuzluk onarım eksikliği (dMMR)/mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) ileri evre endometriyal kanserli yetişkin hastaların tedavisinde endikedir. bu endikasyondaki maksimum kullanım süresi 2 yıldır.

Takip Edilebilirlik Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğini sağlamak için hastaya uygulanan ürünün ticari adı ve seri numarası hasta dosyasına mutlaka açıkça kaydedilmelidir. İmmün-ilişkili advers reaksiyonlar Dostarlimab da dahil olmak üzere, programlanmış hücre ölümü proteini-1/programlanmış ölüm-ligandı 1 (PD-1/PD-L1) yolağını bloke eden antikorlarla tedavi edilen hastalarda şiddetli veya ölümcül olabilen immün-ilişkili advers reaksiyonlar ortaya çıkabilir. İmmün-ilişkili advers reaksiyonlar genellikle PD-1/PD-L1 bloke edici antikorlarla tedavi sırasında ortaya çıkarken, semptomlar tedavinin kesilmesinden sonra da ortaya çıkabilir. İmmün-ilişkili advers reaksiyonlar herhangi bir organ veya dokuda meydana gelebilir ve aynı anda birden fazla vücut sistemini etkileyebilir. Bu bölümde sıralanan immün-ilişkili önemli advers reaksiyonlar, immün-ilişkili olası tüm şiddetli ve ölümcül reaksiyonları kapsamamaktadır. PD-1/PD-L1 bloke edici antikorların güvenli kullanımını sağlamak için immün-ilişkili advers reaksiyonların erken belirlenmesi ve kontrol altına alınması gereklidir. Hastalar immün-ilişkili advers reaksiyonların semptomları ve belirtileri açısından izlenmelidir. Karaciğer, böbrek ve tiroid fonksiyon testleri de dahil olmak üzere hematolojik ve klinik kimya, tedavi başlangıcında ve tedavi sırasında belirli aralıklarla değerlendirilmelidir. İmmün-ilişkili olduğundan şüphelenilen advers reaksiyonlar için, uzman konsültasyonu da dahil olmak üzere yeterli değerlendirme sağlanmalıdır. Advers reaksiyonun şiddetine bağlı olarak dostarlimab tedavisi durdurulmalı veya kalıcı olarak sonlandırılmalıdır ve kortikosteroidler (1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri) veya başka uygun tedavi uygulanmalıdır (aşağıya ve bakınız). Derece ≤1'e düzelme olduğunda, kortikosteroid azaltımına yavaş yavaş başlanmalı ve 1 ay veya daha uzun süre devam edilmelidir. İmmün-ilişkili advers reaksiyonları kortikosteroid kullanımı ile kontrol edilemeyen hastalarda yapılan klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı verilere dayanarak diğer sistemik immünosupresanların uygulanması düşünülebilir. Endokrinopatiler için hormon replasman tedavisi gerektiği gibi başlatılmalıdır. Replasman hormonları ile kontrol edilen endokrinopatiler hariç ve Tablo 3'te aksi belirtilmedikçe, tekrarlayan herhangi bir Derece 3 immün-ilişkili advers reaksiyon ve herhangi bir Derece 4 immün-ilişkili advers reaksiyon toksisitesi için dostarlimab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir. İmmün-ilişkili pnömoni Dostarlimab alan hastalarda pnömoni bildirilmiştir. Hastalar pnömoni belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. Şüphelenilen pnömoni, radyografik görüntüleme ile doğrulanmalı ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Hastalar dostarlimab tedavi değişiklikleri ve kortikosteroidlerle tedavi edilmelidir. İmmün-ilişkili kolit Dostarlimab immün-ilişkili kolite neden olabilir. Hastalar kolit belirti ve semptomları açısından izlenmeli ve dostarlimab tedavi değişiklikleri, ishal önleyici ajanlar ve kortikosteroidler ile tedavi edilmelidir. İmmün-ilişkili hepatit Dostarlimab immün-ilişkili hepatite neden olabilir. Hastalar, klinik değerlendirmeye dayalı olarak karaciğer fonksiyonundaki değişiklikler açısından endike olduğu şekilde belirli aralıklarla izlenmeli ve dostarlimab tedavi değişiklikleri ve kortikosteroidlerle tedavi edilmelidir. İmmün-ilişkili endokrinopatiler Dostarlimab alan hastalarda hipotiroidizm, hipertiroidizm, tiroidit, hipofizit, tip 1 diyabet, diyabetik ketoasidoz ve adrenal yetmezlik dahil olmak üzere immün-ilişkili endokrinopatiler bildirilmiştir. Hipotiroidizm ve hipertiroidizm Dostarlimab alan hastalarda immün-ilişkili hipotiroidizm ve hipertiroidizm (tiroidit dahil) meydana gelmiştir ve hipotiroidizm, hipertiroidizmi takip edebilir. Hastalar, tedaviden önce ve tedavi sırasında belirli aralıklarla ve klinik değerlendirmeye göre endike olduğu şekilde anormal tiroid fonksiyon testleri açısından izlenmelidir. İmmün-ilişkili hipotiroidizm ve hipertiroidizm (tiroidit dahil), önerildiği şekilde tedavi edilmelidir. Adrenal yetmezlik Dostarlimab alan hastalarda immün-ilişkili adrenal yetmezlik ortaya çıkmıştır. Hastalar adrenal yetmezliğin klinik belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. Semptomatik adrenal yetmezlik için hastalar önerildiği şekilde tedavi edilmelidir. İmmün-ilişkili nefrit Dostarlimab immün-ilişkili nefrite neden olabilir. Hastalar böbrek fonksiyonundaki değişiklikler açısından izlenmeli ve dostarlimab tedavi değişiklikleri ve kortikosteroidler ile tedavi edilmelidir. İmmün-ilişkili döküntü Pemfigoid de dahil olmak üzere dostarlimab alan hastalarda immün-ilişkili döküntüler bildirilmiştir. Hastalar döküntü belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. Eksfolyatif dermatolojik durumlar önerildiği şekilde tedavi edilmelidir. PD-1 inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (SJS) veya toksik epidermal nekroliz (TEN) olayları bildirilmiştir. Diğer immün uyarıcı antikanser ajanlar ile daha önce yapılan tedavide şiddetli veya hayatı tehdit eden deri advers reaksiyonu yaşayan bir hastada dostarlimab kullanımı düşünülürken dikkatli olunmalıdır. İmmün-ilişkili artralji Dostarlimab alan hastalarda immün-ilişkili artralji bildirilmiştir. Hastalar artraljinin belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. İmmün-ilişkili artralji şüphesi doğrulanmalı ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Hastalar dostarlimab tedavi değişiklikleri ve kortikosteroidlerle tedavi edilmelidir. Diğer immün-ilişkili advers reaksiyonlar Dostarlimabın etki mekanizması göz önüne alındığında, potansiyel olarak ciddi olaylar da dahil olmak üzere (örn. miyozit, miyokardit, ensefalit, demiyelinizan nöropati, sarkoidoz) diğer potansiyel immün-ilişkili advers reaksiyonlar meydana gelebilir. Klinik çalışmalarda monoterapi olarak dostarlimab ile tedavi edilen hastaların %1'inden azında bildirilen klinik olarak anlamlı immün-ilişkili advers reaksiyonlar arasında ensefalit, otoimmün hemolitik anemi, pankreatit, iridosiklit ve üveit yer almaktadır. Hastalar immün-ilişkili advers reaksiyonların belirti ve semptomları açısından izlenmeli ve açıklandığı şekilde tedavi edilmelidir. PD-1 inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası ortamda solid organ nakli reddi bildirilmiştir. Dostarlimab tedavisi, solid organ nakli alıcılarında organ reddi riskini artırabilir. Bu hastalarda olası organ reddi riskine karşı dostarlimab tedavisinin faydası dikkate alınmalıdır. PD-1/PD-L1 bloke edici antikorla tedavi edilmeden önce veya sonra allojenik hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) alan hastalarda ölümcül ve diğer ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Nakil ilişkili komplikasyonlar arasında hiper akut graft-versus-host hastalığı (GvHD), akut GvHD, kronik GvHD, azaltılmış yoğunluklu koşullandırma sonrasında hepatik venookluzif hastalık ve steroid gerektiren febril sendrom (belirlenmiş bir bulaşıcı nedeni olmadan) yer alır. Bu komplikasyonlar, PD-1/PD-L1 blokajı ile allojenik HSCT arasındaki müdahaleci tedaviye rağmen ortaya çıkabilir. Nakil ilişkili komplikasyon belirtileri açısından hastaları yakından takip ediniz ve derhal müdahale ediniz. Allojenik HSCT'den önce veya sonra PD1/PD-L1 bloke edici antikorla tedavinin fayda ve risklerini değerlendiriniz. İnfüzyon-ilişkili reaksiyonlar Dostarlimab şiddetli olabilen infüzyon-ilişkili reaksiyonlara neden olabilir. Şiddetli (Derece 3) veya hayatı tehdit eden (Derece 4) infüzyon-ilişkili reaksiyonlarda, infüzyon durdurulmalı ve tedavi kalıcı olarak kesilmelidir. Klinik çalışmaların dışında tutulan hastalar Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (Eastern Cooperative Oncology Group ECOG) başlangıç performans puanı (PS) ≥2 olan; kontrol edilemeyen merkezi sinir sistemi metastazları veya karsinomatöz menenjit; son 2 yıl içindeki diğer maligniteler; immün yetmezlik veya 7 gün içinde immünsüpresif tedavi almak; aktif HIV, hepatit B veya hepatit C enfeksiyonu; son 2 yıl içinde replasman tedavisi hariç sistemik tedavi gerektiren aktif otoimmün hastalık; interstisyel akciğer hastalığı öyküsü veya 14 gün içinde canlı aşı uygulanmış hastalar GARNET çalışmasına dahil edilmemiştir. Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir; yani esasında "sodyum içermez".

Dostarlimab en yaygın olarak immün-ilişkili advers reaksiyonlarla ilişkilidir. Şiddetli reaksiyonlar da dahil olmak üzere bunların çoğu, uygun tıbbi tedavinin başlatılmasını veya dostarlimabın kesilmesini takiben düzelmiştir (aşağıdaki "Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması" bölümüne bakınız). Monoterapi olarak dostarlimab İleri evre veya nükseden dMMR/MSI-H EK'si olan 153 hasta dahil olmak üzere, GARNET çalışmasında dostarlimab monoterapisi alan EK veya diğer ileri evre solid tümörü olan 605 hastada dostarlimabın güvenliliği değerlendirilmiştir. Hastalar, 4 siklus boyunca her 3 haftada bir 500 mg'lık dozları ve ardından sonraki tüm sikluslar için her 6 haftada bir 1000 mg'lık dozlar almıştır. İleri evre veya nükseden solid tümörü olan hastalarda (N = 605), en sık görülen advers reaksiyonlar anemi (%28,6), ishal (%26), bulantı (%25,8), kusma (%19), artralji (%17), kaşıntı (%14,2), döküntü (%13,2), ateş (%12,4), aspartat aminotransferaz artışı (%11,2) ve hipotiroidizmdir (%11,2). 38 hastada (%6,3) advers reaksiyonlar nedeniyle kalıcı olarak kesilmiştir; bunların çoğu immün-ilişkili olaylardır. Advers reaksiyonlar hastaların %11,2'sinde ciddi olmak üzere en ciddi advers reaksiyonlar immün-ilişkili advers reaksiyonlardır. GARNET çalışmasında (N=153) dMMR/MSI-H EK hastalarına yönelik güvenlilik profili, Tablo 4'te sunulan genel monoterapi popülasyonununkinden farklı değildir. Karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyon halinde dostarlimab RUBY çalışmasında karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyon halinde dostarlimab alan primer ileri evre veya nükseden EK'si olan 241 hastada dostarlimabın güvenliliği değerlendirilmiştir. Hastalara 6 siklus boyunca her 3 haftada bir 500 mg dostarlimab dozu ve ardından sonraki tüm sikluslarda her 6 haftada bir 1000 mg dozları verilmiştir. Primer ileri evre veya nükseden EK'si olan hastalarda (N = 241), en yaygın görülen advers reaksiyonlar, döküntü (%22,8), makülopapüler döküntü (%14,1), hipotiroidizm (%14,1), alanin aminotransferaz artışı (%12,9), aspartat aminotransferaz artışı (%12), ateş (%12) ve kuru cilttir (%10,4). 12 hastada (%5) advers reaksiyonlar nedeniyle kalıcı olarak kesilmiştir; çoğu immün-ilişkili olaylardır. Advers reaksiyonlar hastaların %5,8'inde ciddi olmak üzere en ciddi advers reaksiyonlar immün-ilişkili advers reaksiyonlardır. RUBY çalışmasında dMMR/MSI-H EK hastalarına (N=52) yönelik güvenlilik profili, Tablo 4'te sunulan genel popülasyonunkinden (N=241) farklı değildir. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Dostarlimabın monoterapi olarak veya kemoterapi ile kombinasyon halinde kullanıldığı klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına ve sıklığa göre Tablo 4'te listelenmiştir. Dostarlimab monoterapi sütununda listelenen advers reaksiyonların sıklıkları, medyan 24 haftalık tedavi süresi boyunca dostarlimab monoterapisine maruz kalan GARNET çalışmasında ileri evre veya nükseden solid tümörü olan 605 hastada tanımlanan tüm nedenlere bağlı advers olay sıklığına dayanmaktadır (aralık: 1 hafta ila 229 hafta). Aksi belirtilmediği sürece, kemoterapi ile kombinasyon halinde dostarlimab sütununda listelenen advers reaksiyonların sıklıkları, medyan 43 haftalık tedavi süresi boyunca karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyon halinde dostarlimaba maruz kalan RUBY çalışmasında primer ileri evre veya nükseden EK'si olan 241 hastada belirlenen tüm nedenlere bağlı advers olay sıklığına dayanmaktadır (aralık: 3 ila 151 hafta). Karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyon halinde dostarlimab uygulandığında ek güvenlilik bilgileri için kombinasyon ürünlerine ilişkin ilgili Kısa Ürün Bilgisine bakınız. Monoterapi olarak dostarlimab veya tek başına uygulanan karboplatin veya paklitaksel ile meydana geldiği bilinen advers reaksiyonlar, bu tıbbi ürünler ile kombinasyon halinde tedavi sırasında, bu reaksiyonlar karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyon halinde dostarlimab ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilmemiş olsa bile ortaya çıkabilir. Bu reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığına göre sunulmuştur. Tablo 4 Dostarlimab ile tedavi edilen hastalarda advers reaksiyonlar Monoterapi olarak dostarlimab Kemoterapi ile kombinasyon halinde dostarlimab Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Anemia Endokrin hastalıkları Çok yaygın Hipotiroidizm*b Hipotiroidizme Yaygın Hipertiroidizm*, adrenal yetmezlik* Hipertiroidizm, adrenal yetmezlik Yaygın olmayan Tiroidit*c, hipofizitd Tiroidit Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın olmayan Tip 1 diyabet, diyabetik ketoasidoz Tip 1 diyabet Sinir sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Ensefalit, miyastenia gravis Miyastenik sendromf Göz hastalıkları Yaygın olmayan Üveit g Üveit Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan Miyokardith Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Yaygın Pnömoni*i Pnömoni Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın İshal, bulantı, kusma Yaygın Kolit*j, pankreatitk, gastrit Kolitl Yaygın olmayan Özofajit Pankreatit, immün aracılı gastritf, gastrointestinal vaskülitf Hepato-bilier hastalıklar Yaygın Hepatit*m Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın Döküntü*n, kaşıntı Döküntüo, kuru cilt Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın Artralji* Yaygın Miyalji Yaygın olmayan İmmün aracılı artrit, polimiyalji romatika, immün aracılı miyozit İmmün aracılı artrit, miyozit p Böbrek ve idrar hastalıkları Yaygın olmayan Nefrit*q Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Ateş Ateş Yaygın Üşüme Monoterapi olarak dostarlimab Kemoterapi ile kombinasyon halinde dostarlimab Yaygın olmayan Sistemik inflamatuvar yanıt sendromup Araştırmalar Çok yaygın Transaminazlarda artışr Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı Cerrahi ve tıbbi prosedürler Yaygın İnfüzyon-ilişkili reaksiyon*s * ‘Seçilmiş advers reaksiyonlar ile ilgili açıklamalar’ bölümüne bakınız. a Anemi ve otoimmün hemolitik anemiyi içerir. b Hipotiroidizmi ve otoimmün hipotiroidizmi içerir. c Tiroidit ve otoimmün tiroiditi içerir. d Hipofizit ve lenfositik hipofiziti içerir e Hipotiroidizmi ve immün aracılı hipotiroidizmi içerir f Kombinasyon halinde dostarlimabın devam eden körlenmiş çalışmasından bildirilmiştir; tahmin edilen sıklık kategorisi g Üveit ve iridosiklit içerir. h Kombinasyon halinde dostarlimabın devam eden körlenmiş çalışmasından elde edilen miyokardit (kemoterapi ile kombinasyon) ve immün aracılı miyokarditi içerir; tahmin edilen sıklık kategorisi i Pnömoni, interstisyel akciğer hastalığı ve immün aracılı akciğer hastalığını içerir. j Kolit, enterokolit ve immün aracılı enterokoliti içerir. k Pankreatit ve akut pankreatit içerir. l Kombinasyon halinde dostarlimabın devam eden çalışmasında bildirilen kolit (kemoterapi ile kombinasyon) ve enteriti içerir. m Hepatit, otoimmün hepatit ve hepatik sitolizi içerir. n Döküntü, makülopapüler döküntü, eritem, maküler döküntü, kaşıntılı döküntü, eritematöz döküntü, papüler döküntü, eritema multiforme, cilt toksisitesi, ilaç döküntüsü, toksik cilt döküntüsü, eksfolyatif döküntü ve pemfigoidi içerir. Döküntü ve makülopapüler döküntüyü içerir. p Kombinasyon halinde dostarlimab ile devam eden çalışmada bildirilmiştir. q Nefrit ve tübülointerstisyel nefriti içerir. r Transaminazlarda artışı, alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı ve hipertransaminazemiyi içerir. s İnfüzyon-ilişkili reaksiyon ve aşırı duyarlılığı içerir. Seçilmiş advers reaksiyonların açıklanması Aşağıda açıklanan seçilmiş advers reaksiyonlar, EK’si veya diğer ileri evre solid tümörü olan hastalarda GARNET çalışmasında yer alan 605 hastadan oluşan kombine monoterapi güvenlilik veri tabanındaki dostarlimabın güvenliliğine dayanmaktadır. İmmün-ilişkili advers reaksiyonlar, Derece 2 ve üzeri olaylar olarak tanımlanmıştır; aşağıdaki sıklıklara Derece 1 olaylar dahil değildir. Bu advers reaksiyonlara ilişkin tedavi yönetim rehberleri açıklanmıştır. İmmün-ilişkili advers reaksiyonlar İmmün-ilişkili pnömoni Derece 2 (%1,3), Derece 3 (%0,8) ve Derece 4 (%0,2) pnömoni dahil olmak üzere 14 hastada (%2,3) immün-ilişkili pnömoni meydana gelmiştir. Pnömoni 8 hastada (%1,3) dostarlimabın kesilmesine neden olmuştur. Pnömoni gelişen 11 hastada (%78,6) sistemik kortikosteroidlere (prednizon ≥ 40 mg/gün veya eşdeğeri) ihtiyaç duyulmuştur. 11 hastada (%78,6) pnömoni düzelmiştir. İmmün-ilişkili kolit Derece 2 (%0,7) ve Derece 3 (%0,7) kolit dahil olmak üzere 8 hastada (%1,3) kolit meydana gelmiştir. Kolit hiçbir hastada dostarlimabın kesilmesine neden olmamıştır. 5 hastada (%62,5) sistemik kortikosteroidlere (prednizon ≥ 40 mg/gün veya eşdeğeri) ihtiyaç duyulmuştur. Kolit gelişen 5 hastada (%62,5) kolit düzelmiştir. İmmün-ilişkili hepatit Tamamı Derece 3 olmak üzere 3 hastada (%0,5) hepatit gelişmiştir. 2 hastada (%66,7) sistemik kortikosteroidlere (prednizon ≥ 40 mg/gün veya eşdeğeri) ihtiyaç duyulmuştur. Hepatit, 1 hastada (%0,2) dostarlimabın kesilmesine neden olmuştur ve 3 hastanın 2'sinde düzelmiştir. İmmün aracılı endokrinopatiler Tamamı Derece 2 olmak üzere 46 hastada (%7,6) hipotiroidizm gelişmiştir. Hipotiroidizm, dostarlimabın kesilmesine neden olmamıştır ve 17 hastada (%37) düzelmiştir. Hipertiroidizm, Derece 2 (%2,1) ve Derece 3 (%0,2) dahil olmak üzere 14 hastada (%2,3) meydana gelmiştir. Hipertiroidizm dostarlimabın kesilmesine neden olmamıştır ve 10 hastada (%71,4) düzelmiştir. Tamamı Derece 2 olmak üzere 3 hastada (%0,5) tiroidit gelişmiştir. Tiroidit olaylarının hiçbiri düzelmemiştir; tiroidit nedeni ile dostarlimab kesintisi olmamıştır. Derece 2 (%0,5) ve Derece 3 (%0,7) dahil olmak üzere 7 hastada (%1,2) adrenal yetmezlik meydana gelmiştir. Adrenal yetmezlik nedeniyle 1 hastada (%0,2) dostarlimab kesilmiştir ve 4 hastada (%57,1) düzelmiştir. İmmün aracılı nefrit Tübulointerstisyel nefrit dahil tamamı Derece 2 olmak üzere 3 hastada (%0,5) nefrit meydana gelmiştir.Nefrit yaşayan 2 hastada (%66,7) sistemik kortikosteroidlere (prednizon ≥ 40 mg/gün veya eşdeğeri) ihtiyaç duyulmuştur…