Inrebic 100 mg Sert Kapsül, 120 ADET

Wernicke ensefalopatisi dahil olmak üzere ensefalopati alan hastalarda, Wernicke dahil olmak üzere ciddi ve ölümcül ensefalopati vakaları bildirilmiştir. Wernicke ensefalopatisi, tiamin (B1 vitamini) eksikliğinden kaynaklanan nörolojik bir acil durumdur. Wernicke ensefalopatisinin belirtileri ve semptomları arasında ataksi, mental durum değişiklikleri ile oftalmopleji (ör. nistagmus, diplopi) bulunabilir. Zihinsel durumdaki herhangi bir değişiklik, konfüzyon veya hafıza bozukluğu, Wernicke de dahil olmak üzere potansiyel ensefalopati endişesi uyandırmalı ve nörolojik muayene, tiamin seviyelerinin değerlendirilmesi ve görüntüleme dahil olmak üzere derhal tam bir değerlendirme yapılmalıdır. Bu nedenle ile tedaviye başlamadan önce hastalardaki tiamin düzeyleri ve beslenme durumu, tedavi sırasında periyodik olarak belirtilen şekilde değerlendirilmelidir. Tiamin yetmezliği olan hastalarda tedavisine başlanmamalıdır. Tedaviye başlamadan önce plazma tiamin düzeyleri düşük olmaları durumunda tiamin seviyeleri geri kazanılmalıdır. Tedavi sırasında tüm hastalar oral tiamin profilaksisi almalı ve klinik açıdan gerektiğinde tiamin seviyeleri değerlendirilmelidir. Ensefalopatiden şüphelenilmesi durumunda tedavisi derhal kesilmeli ve potansiyel nedenlerin tümü değerlendirilirken parenteral tiamin tedavisine başlanmalıdır. Hastalar tüm semptomlar giderilene ya da iyileşene ve tiamin düzeyleri normale dönene dek izlenmelidir. Anemi, trombositopeni ve nötropeni tedavisi anemi, trombositopeni ve nötropeniye neden olabilir. Başlangıçta, tedavi sırasında ve klinik olarak belirtildiği gibi tam kan sayımları alınmalıdır. Başlangıç trombosit sayısı <50 x 109/L ve ANC <1 x 109/L olan hastalarda incelenmemiştir. Anemi genellikle tedavinin ilk 3 ayında meydana gelmektedir. Tedavinin başlangıcında hemoglobin düzeyi 10 g/dL olan hastalarda tedavi sırasında 3. Derece ve üzeri anemi meydana gelme olasılığı daha yüksektir ve dikkatle izlenmeleri gerekir (ör. hemoglobin düzeyleri düzelene dek ilk ay boyunca haftada bir kez). Anemi meydana gelen hastalar için kan transfüzyonu gerekebilir. Özellikle alyuvar transfüzyonuna bağımlı hale gelen anemi hastaları için doz azaltılması düşünülmelidir. Trombositopeni genellikle tedavinin ilk 3 ayında meydana gelmektedir. Tedavinin başlangıcında trombosit sayıları düşük (<100 x 109/L) olan hastalarda tedavi sırasında 3. Derece ve üzeri trombositopeni meydana gelme olasılığı daha yüksektir ve dikkatle izlenmeleri gerekir (ör. trombosit sayıları düzelene dek ilk ay boyunca haftada bir kez). Trombositopeni genellikle geri dönüşümlüdür ve genellikle dozun kesilmesi, doz azaltılması ve/veya gerekirse trombosit transfüzyonu gibi destekleyici tedavi ile yönetilir. Hastalar, trombositopeni ile ilişkili artan kanama riskinin farkında olmalıdır. Nötropeni genellikle geri dönüşümlüdür ve geçici olarak durdurulmasıyla yönetilmiştir. Gastrointestinal olaylar Bulantı, kusma ve diyare tedavisi gören hastalarda en sık görülen advers reaksiyonlardır. Advers reaksiyonların çoğu 1. veya 2. Derece olup genellikle tedavinin ilk 2 haftasında meydana gelmektedir. tedavisi sırasında uygun profilaktik antiemetik tedavi (ör. 5-HT3 reseptör antagonisti) uygulanması düşünülmelidir. Diyare, semptomların ilk başlangıcında derhal antidiyare tıbbi ürünleri ile tedavi edilir. İlk 48 saat içerisindeki destekleyici önlemlere yanıt vermeyen 3. Derece ya da üzeri bulantı, kusma ve diyare vakaları için, 1. Derece ya da altına/başlangıca geri dönene kadar tedavisi kesilmelidir. Doz, en son verilen dozun günde 100 mg altından yeniden başlatılmalıdır. Tiamin düzeyleri izlenmeli ve gerekirse geri kazanılmalıdır. Hepatik toksisite tedavisinde ALT ve AST artışları ile bir karaciğer yetmezliği vakası bildirilmiştir. Hastaların karaciğer fonksiyonu başlangıçta, tedavi sırasında periyodik olarak ilk 3 ay boyunca en az ayda bir kez ve klinik olarak belirtildiği şekilde izlenmelidir. Gözlenen toksisiteden sonra hastalar iyileşene dek en az her 2 haftada bir izlenmelidir. ALT ve AST artışları genellikle doz düzenlemeleri veya tedavinin geçici olarak kesilmesi ile geri dönüşümlüdür. Artan amilaz/lipaz tedavisinde amilaz ve/veya lipaz artışları ile bir pankreatit vakası bildirilmiştir. Hastaların amilaz ve lipaz değerleri başlangıçta, tedavi sırasında periyodik olarak ilk 3 ay boyunca en az ayda bir kez ve klinik olarak belirtildiği şekilde izlenmelidir. Gözlenen toksisiteden sonra hastalar iyileşene dek en az her 2 haftada bir izlenmelidir. 3. Derece ya da daha yüksek amilaz ve/veya lipaz için doz düzenlemeleri yapılması önerilir. Artan kreatinin tedavisinde kreatinin artışları bildirilmiştir. Hastaların kreatinin düzeyleri başlangıçta, tedavi sırasında periyodik olarak ilk 3 ay boyunca en az ayda bir kez ve klinik olarak belirtildiği şekilde izlenmelidir. Şiddetli böbrek yetmezliği (C-G ile CLcr 15 ml/dak ila 29 mL/dak) için doz düzenlemeleri önerilmektedir. Üveit Ruhsat onayı sonrası klinik çalışmalarda gözlemlenmiştir. bağlı üveit, geç başlangıçlı bir advers olaydır ve ilk atak, tedaviye başlandıktan ortalama 14 ay sonra (8 ila 22 ay aralığında) ortaya çıkmaktadır. Hastalara, tedavisine başlamadan önce tekrarlayan üveit atakları gelişme riski konusunda bilgi verilmelidir. Yaygın üveit semptomları arasında göz ağrısı, kızarıklık, fotofobi, uçuşan cisimler ve görme azalması yer alır. Bu semptomlar gelişirse, derhal kapsamlı bir oftalmolojik değerlendirme yapılması önerilir. Vakaların çoğu anterior üveit olarak ortaya çıkar. Gözdeki inflamasyon etkili topikal kortikosteroid tedavisi ile kontrol altına alınabildiği sürece, üveit için doz değişikliği gerekmemektedir. Üveit lokal oküler tedaviye yanıt vermezse, sistemik tedavi gerekebilir ve gözdeki inflamasyon düzelene kadar kesilmelidir. Etkileşimler ile güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı uygulanması maruziyetini arttırmaktadır. Artan maruziyeti advers reaksiyon riskini arttırabilir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri yerine, CYP3A4 aktivitesini güçlü şekilde inhibe etmeyen alternatif tedaviler düşünülmelidir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin yerine başka bir şey kullanılamaması durumunda, güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ör. ketokonazol, ritonavir) kullanılırken dozu azaltılmalıdır. Hastalar güvenlilik açısından dikkatle izlenmelidir (ör. en azından haftada bir kez). Orta derecede bir CYP3A4 inhibitörünün uzun süreli birlikte uygulanması, yakın güvenlilik takibi ve gerekirse, advers reaksiyonlara dayalı doz düzenlemeleri gerektirebilir. CYP3A4 ve CYP2C19’u (ör. flukonazol, fluvoksamin) eşzamanlı inhibe eden maddeler veya CYP3A4 ve CYP2C19 inhibitörlerinin kombinasyonu maruziyetini arttırabilir. Bu yüzden, CYP3A4 ve CYP2C19 ikili inhibitörlerini eşzamanlı alan hastalar daha yakın güvenlilik takibine ve gerekirse, dozunda advers reaksiyonlara dayalı doz düzenlemelerine gereksinim duyabilir. CYP3A4'ü (ör. fenitoin, rifampisin, efavirenz) güçlü ve ortalama olarak indükleyen maddeler maruziyetini azaltabilir. alan hastalarda kaçınılmalıdır. CYP3A4 (ör. midazolam, simvastatin), CYP2C19 (ör. omeprazol, S-mefenitoin) veya CYP2D6 (ör. metoprolol, dekstrometorfan) substratı ile birlikte uygulanacaksa, birlikte uygulanan ilaçlardaki doz düzenlemeleri, güvenliliğin yakından izlenmesiyle gerek duyulduğunda yapılmalıdır. Organik katyon taşıyıcısı (OCT)2 ve çoklu ilaç ve toksik ekstrüzyonu (MATE) -K (ör. metformin) yoluyla renal olarak atılan ajanlarla birlikte uygulanacaksa, dikkatli olunmalı ve gerektiğince doz düzenlemeleri uygulanmalıdır. ile hematopoetik büyüme faktörlerinin eşzamanlı kullanımı incelenmemiştir. Bu eşzamanlı uygulamaların güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir. Majör advers kardiyak olaylar (MACE) En az bir ilave kardiyovasküler risk faktörü olan elli yaş ve üzerindeki romatoid artrit hastalarında tofasitinib (başka bir JAK inhibitörü) ile yapılan büyük, randomize, aktif kontrollü bir çalışmada, kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (MI) ve ölümcül olmayan inme olarak tanımlanan majör advers kardiyovasküler olayların (MACE) oranı TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile daha yüksek olmuştur. alan hastalarda MACE olayları bildirilmiştir. ile tedaviye başlamadan veya tedaviye devam etmeden önce, özellikle altmış beş yaş ve üzerindeki hastalarda, halihazırda veya geçmişte uzun süre sigara içmiş olan hastalarda ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık veya başka kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda yararlar ve riskler bireysel hasta bazında değerlendirilmelidir. Tromboz En az bir ilave kardiyovasküler risk faktörü olan elli yaş ve üzerindeki romatoid artrit hastalarında tofasitinib (başka bir JAK inhibitörü) ile yapılan büyük, randomize, aktif kontrollü bir çalışmada, derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) dahil olmak üzere venöz tromboembolik olayların (VTE) doza bağlı oranı TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile daha yüksek olmuştur. alan hastalarda derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) olayları bildirilmiştir. ile tedaviye başlamadan veya tedaviye devam etmeden önce, özellikle kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda yararlar ve riskler bireysel hasta bazında değerlendirilmelidir (ayrıca.4 "Majör kardiyovasküler olaylar (MACE)"). Kardiyovasküler veya malignite risk faktörleri dışında bilinen VTE risk faktörlerine sahip hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır. Kardiyovasküler veya malignite risk faktörleri dışındaki VTE risk faktörleri, önceki VTE’yi, majör cerrahi geçiren hastaları, immobilizasyonu, kombine hormonal kontraseptiflerin veya hormon replasman tedavisinin kullanımını ve kalıtsal pıhtılaşma bozukluğunu içerir. tedavisi sırasında hastalar VTE riskindeki değişiklikleri değerlendirmek için periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir. VTE belirtileri ve semptomları olan hastalar en kısa sürede değerlendirilmeli ve VTE şüphesi olan hastalarda dozdan bağımsız olarak tedavisi kesilmelidir…

Wernicke ensefalopatisi dahil olmak üzere ensefalopati alan hastalarda, Wernicke dahil olmak üzere ciddi ve ölümcül ensefalopati vakaları bildirilmiştir. Wernicke ensefalopatisi, tiamin (B1 vitamini) eksikliğinden kaynaklanan nörolojik bir acil durumdur. Wernicke ensefalopatisinin belirtileri ve semptomları arasında ataksi, mental durum değişiklikleri ile oftalmopleji (ör. nistagmus, diplopi) bulunabilir. Zihinsel durumdaki herhangi bir değişiklik, konfüzyon veya hafıza bozukluğu, Wernicke de dahil olmak üzere potansiyel ensefalopati endişesi uyandırmalı ve nörolojik muayene, tiamin seviyelerinin değerlendirilmesi ve görüntüleme dahil olmak üzere derhal tam bir değerlendirme yapılmalıdır. Bu nedenle ile tedaviye başlamadan önce hastalardaki tiamin düzeyleri ve beslenme durumu, tedavi sırasında periyodik olarak belirtilen şekilde değerlendirilmelidir. Tiamin yetmezliği olan hastalarda tedavisine başlanmamalıdır. Tedaviye başlamadan önce plazma tiamin düzeyleri düşük olmaları durumunda tiamin seviyeleri geri kazanılmalıdır. Tedavi sırasında tüm hastalar oral tiamin profilaksisi almalı ve klinik açıdan gerektiğinde tiamin seviyeleri değerlendirilmelidir. Ensefalopatiden şüphelenilmesi durumunda tedavisi derhal kesilmeli ve potansiyel nedenlerin tümü değerlendirilirken parenteral tiamin tedavisine başlanmalıdır. Hastalar tüm semptomlar giderilene ya da iyileşene ve tiamin düzeyleri normale dönene dek izlenmelidir. Anemi, trombositopeni ve nötropeni tedavisi anemi, trombositopeni ve nötropeniye neden olabilir. Başlangıçta, tedavi sırasında ve klinik olarak belirtildiği gibi tam kan sayımları alınmalıdır. Başlangıç trombosit sayısı <50 x 109/L ve ANC <1 x 109/L olan hastalarda incelenmemiştir. Anemi genellikle tedavinin ilk 3 ayında meydana gelmektedir. Tedavinin başlangıcında hemoglobin düzeyi 10 g/dL olan hastalarda tedavi sırasında 3. Derece ve üzeri anemi meydana gelme olasılığı daha yüksektir ve dikkatle izlenmeleri gerekir (ör. hemoglobin düzeyleri düzelene dek ilk ay boyunca haftada bir kez). Anemi meydana gelen hastalar için kan transfüzyonu gerekebilir. Özellikle alyuvar transfüzyonuna bağımlı hale gelen anemi hastaları için doz azaltılması düşünülmelidir. Trombositopeni genellikle tedavinin ilk 3 ayında meydana gelmektedir. Tedavinin başlangıcında trombosit sayıları düşük (<100 x 109/L) olan hastalarda tedavi sırasında 3. Derece ve üzeri trombositopeni meydana gelme olasılığı daha yüksektir ve dikkatle izlenmeleri gerekir (ör. trombosit sayıları düzelene dek ilk ay boyunca haftada bir kez). Trombositopeni genellikle geri dönüşümlüdür ve genellikle dozun kesilmesi, doz azaltılması ve/veya gerekirse trombosit transfüzyonu gibi destekleyici tedavi ile yönetilir. Hastalar, trombositopeni ile ilişkili artan kanama riskinin farkında olmalıdır. Nötropeni genellikle geri dönüşümlüdür ve geçici olarak durdurulmasıyla yönetilmiştir. Gastrointestinal olaylar Bulantı, kusma ve diyare tedavisi gören hastalarda en sık görülen advers reaksiyonlardır. Advers reaksiyonların çoğu 1. veya 2. Derece olup genellikle tedavinin ilk 2 haftasında meydana gelmektedir. tedavisi sırasında uygun profilaktik antiemetik tedavi (ör. 5-HT3 reseptör antagonisti) uygulanması düşünülmelidir. Diyare, semptomların ilk başlangıcında derhal antidiyare tıbbi ürünleri ile tedavi edilir. İlk 48 saat içerisindeki destekleyici önlemlere yanıt vermeyen 3. Derece ya da üzeri bulantı, kusma ve diyare vakaları için, 1. Derece ya da altına/başlangıca geri dönene kadar tedavisi kesilmelidir. Doz, en son verilen dozun günde 100 mg altından yeniden başlatılmalıdır. Tiamin düzeyleri izlenmeli ve gerekirse geri kazanılmalıdır. Hepatik toksisite tedavisinde ALT ve AST artışları ile bir karaciğer yetmezliği vakası bildirilmiştir. Hastaların karaciğer fonksiyonu başlangıçta, tedavi sırasında periyodik olarak ilk 3 ay boyunca en az ayda bir kez ve klinik olarak belirtildiği şekilde izlenmelidir. Gözlenen toksisiteden sonra hastalar iyileşene dek en az her 2 haftada bir izlenmelidir. ALT ve AST artışları genellikle doz düzenlemeleri veya tedavinin geçici olarak kesilmesi ile geri dönüşümlüdür. Artan amilaz/lipaz tedavisinde amilaz ve/veya lipaz artışları ile bir pankreatit vakası bildirilmiştir. Hastaların amilaz ve lipaz değerleri başlangıçta, tedavi sırasında periyodik olarak ilk 3 ay boyunca en az ayda bir kez ve klinik olarak belirtildiği şekilde izlenmelidir. Gözlenen toksisiteden sonra hastalar iyileşene dek en az her 2 haftada bir izlenmelidir. 3. Derece ya da daha yüksek amilaz ve/veya lipaz için doz düzenlemeleri yapılması önerilir. Artan kreatinin tedavisinde kreatinin artışları bildirilmiştir. Hastaların kreatinin düzeyleri başlangıçta, tedavi sırasında periyodik olarak ilk 3 ay boyunca en az ayda bir kez ve klinik olarak belirtildiği şekilde izlenmelidir. Şiddetli böbrek yetmezliği (C-G ile CLcr 15 ml/dak ila 29 mL/dak) için doz düzenlemeleri önerilmektedir. Üveit Ruhsat onayı sonrası klinik çalışmalarda gözlemlenmiştir. bağlı üveit, geç başlangıçlı bir advers olaydır ve ilk atak, tedaviye başlandıktan ortalama 14 ay sonra (8 ila 22 ay aralığında) ortaya çıkmaktadır. Hastalara, tedavisine başlamadan önce tekrarlayan üveit atakları gelişme riski konusunda bilgi verilmelidir. Yaygın üveit semptomları arasında göz ağrısı, kızarıklık, fotofobi, uçuşan cisimler ve görme azalması yer alır. Bu semptomlar gelişirse, derhal kapsamlı bir oftalmolojik değerlendirme yapılması önerilir. Vakaların çoğu anterior üveit olarak ortaya çıkar. Gözdeki inflamasyon etkili topikal kortikosteroid tedavisi ile kontrol altına alınabildiği sürece, üveit için doz değişikliği gerekmemektedir. Üveit lokal oküler tedaviye yanıt vermezse, sistemik tedavi gerekebilir ve gözdeki inflamasyon düzelene kadar kesilmelidir. Etkileşimler ile güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı uygulanması maruziyetini arttırmaktadır. Artan maruziyeti advers reaksiyon riskini arttırabilir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri yerine, CYP3A4 aktivitesini güçlü şekilde inhibe etmeyen alternatif tedaviler düşünülmelidir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin yerine başka bir şey kullanılamaması durumunda, güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ör. ketokonazol, ritonavir) kullanılırken dozu azaltılmalıdır. Hastalar güvenlilik açısından dikkatle izlenmelidir (ör. en azından haftada bir kez). Orta derecede bir CYP3A4 inhibitörünün uzun süreli birlikte uygulanması, yakın güvenlilik takibi ve gerekirse, advers reaksiyonlara dayalı doz düzenlemeleri gerektirebilir. CYP3A4 ve CYP2C19’u (ör. flukonazol, fluvoksamin) eşzamanlı inhibe eden maddeler veya CYP3A4 ve CYP2C19 inhibitörlerinin kombinasyonu maruziyetini arttırabilir. Bu yüzden, CYP3A4 ve CYP2C19 ikili inhibitörlerini eşzamanlı alan hastalar daha yakın güvenlilik takibine ve gerekirse, dozunda advers reaksiyonlara dayalı doz düzenlemelerine gereksinim duyabilir. CYP3A4'ü (ör. fenitoin, rifampisin, efavirenz) güçlü ve ortalama olarak indükleyen maddeler maruziyetini azaltabilir. alan hastalarda kaçınılmalıdır. CYP3A4 (ör. midazolam, simvastatin), CYP2C19 (ör. omeprazol, S-mefenitoin) veya CYP2D6 (ör. metoprolol, dekstrometorfan) substratı ile birlikte uygulanacaksa, birlikte uygulanan ilaçlardaki doz düzenlemeleri, güvenliliğin yakından izlenmesiyle gerek duyulduğunda yapılmalıdır. Organik katyon taşıyıcısı (OCT)2 ve çoklu ilaç ve toksik ekstrüzyonu (MATE) -K (ör. metformin) yoluyla renal olarak atılan ajanlarla birlikte uygulanacaksa, dikkatli olunmalı ve gerektiğince doz düzenlemeleri uygulanmalıdır. ile hematopoetik büyüme faktörlerinin eşzamanlı kullanımı incelenmemiştir. Bu eşzamanlı uygulamaların güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir. Majör advers kardiyak olaylar (MACE) En az bir ilave kardiyovasküler risk faktörü olan elli yaş ve üzerindeki romatoid artrit hastalarında tofasitinib (başka bir JAK inhibitörü) ile yapılan büyük, randomize, aktif kontrollü bir çalışmada, kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (MI) ve ölümcül olmayan inme olarak tanımlanan majör advers kardiyovasküler olayların (MACE) oranı TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile daha yüksek olmuştur. alan hastalarda MACE olayları bildirilmiştir. ile tedaviye başlamadan veya tedaviye devam etmeden önce, özellikle altmış beş yaş ve üzerindeki hastalarda, halihazırda veya geçmişte uzun süre sigara içmiş olan hastalarda ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık veya başka kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda yararlar ve riskler bireysel hasta bazında değerlendirilmelidir. Tromboz En az bir ilave kardiyovasküler risk faktörü olan elli yaş ve üzerindeki romatoid artrit hastalarında tofasitinib (başka bir JAK inhibitörü) ile yapılan büyük, randomize, aktif kontrollü bir çalışmada, derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) dahil olmak üzere venöz tromboembolik olayların (VTE) doza bağlı oranı TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinib ile daha yüksek olmuştur. alan hastalarda derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) olayları bildirilmiştir. ile tedaviye başlamadan veya tedaviye devam etmeden önce, özellikle kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda yararlar ve riskler bireysel hasta bazında değerlendirilmelidir (ayrıca.4 "Majör kardiyovasküler olaylar (MACE)"). Kardiyovasküler veya malignite risk faktörleri dışında bilinen VTE risk faktörlerine sahip hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır. Kardiyovasküler veya malignite risk faktörleri dışındaki VTE risk faktörleri, önceki VTE’yi, majör cerrahi geçiren hastaları, immobilizasyonu, kombine hormonal kontraseptiflerin veya hormon replasman tedavisinin kullanımını ve kalıtsal pıhtılaşma bozukluğunu içerir. tedavisi sırasında hastalar VTE riskindeki değişiklikleri değerlendirmek için periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir. VTE belirtileri ve semptomları olan hastalar en kısa sürede değerlendirilmeli ve VTE şüphesi olan hastalarda dozdan bağımsız olarak tedavisi kesilmelidir…

Klinik çalışmalarda 400 mg dozu ile tedavi edilen 203 MF hastası arasında en sık görülen hematolojik olmayan yan etkiler diyare (%67,5), bulantı (%61,6) ve kusma (%44,8) şeklindeydi. Laboratuvar değerlerine göre en sık görülen hematolojik advers reaksiyonlar anemi (%99) ve trombositopeni idi (%68,5). 400 mg ile tedavi edilen MF hastalarında en sık görülen ciddi advers reaksiyonlar anemi (laboratuvar değerlerine değil, bildirilen advers olaylara göre %2,5) ve diyare (%1,5) idi. 400 mg alan hastaların %24'ünde nedensellikten bağımsız olarak advers olay nedeniyle tedavi kalıcı olarak kesilmiştir. Her bir sistem organ sınıf içerisinde advers reaksiyonlar sıklıklarına göre ilk önce en sık reaksiyonlar olacak şekilde sıralanmaktadır. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Anemia, trombositopenia, nötropenia, kanamab Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Lipaz artışıa, amilaz artışıa Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Wernicke ensefalopatisi, baş dönmesi Vasküler hastalıklar Yaygın: Hipertansiyon Göz hastalıkları Yaygın: Üveitc Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Diyare, kusma, bulantı, kabızlık Yaygın: Dispepsi Hepato-bilier hastalıklar Çok yaygın: Alanin aminotransferaz artışıa, aspartat aminotransferaz artışıa Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın: Kas spazmları Yaygın: Kemik ağrısı, ekstremitede ağrı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok yaygın: Kan kreatininde artışa Yaygın: Dizüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Yorgunluk/Asteni Laboratuvar değerlendirmeleri Yaygın: Kilo artışı MedDRA = Ruhsatlandırma faaliyetlerine yönelik tıp sözlüğü SMQ = Standart MedDRA Sorgusu (bir tıbbi kavramı yakalamak üzere birkaç MedDRA tercih edilen teriminden oluşan bir grup). a Sıklık, laboratuvar değerini esas almaktadır. b Kanama, klinik müdahale gerektiren trombositopeni ile ilişkili herhangi bir türü içerir. Kanama, MedDRA kullanılarak değerlendirilir. SMQ hemoraji terimleri (geniş kapsamlı). c Onay sonrası klinik çalışmalarda gözlenen advers reaksiyonlar. Seçilen advers reaksiyonların açıklaması Wernicke ensefalopatisi dahil olmak üzere ensefalopati Klinik çalışmalarda ile tedavi edilen hastaların %1,3'ünde kanıtlanmış 1 Wernicke vakası dahil olmak üzere ciddi ensefalopati vakaları bildirilmiştir; 7 hasta, nörolojik bulguların başlamasından önce günde 500 mg kullanıyordu ve malnütrisyon, gastrointestinal advers olaylar ve tiamin eksikliğine yol açabilecek diğer risk faktörleri gibi eğilim yaratan faktörlere sahipti. 400 mg ile tedavi edilen bir hastada hepatik ensefalopati olduğu belirlenmiştir. Bir ölümcül vaka (; %0,16) dışında, hafıza kaybı, bilişsel bozukluk ve baş dönmesi gibi bazı artık nörolojik semptomlar görülen olayların çoğu düzelmiştir. Bu, başka bir endikasyon için bir çalışmada 500 mg fedratinib alan baş ve boyun kanseri, beyin metastazı, yeme güçlüğü ve kilo kaybı olan bir hastaydı (izlem ve yönetim kılavuzu için 4.4'e ve bakınız). Mevcut en iyi tedaviye (BAT) karşı ile yapılan randomize kontrollü pazarlama sonrası çalışmada (FEDR MF 002), normalin alt sınırının (<70 nmol/L) altındaki tiamin seviyelerinin insidansı BAT için %4,5 olurken için %20,9 olmuştur. Çalışmada <30 nmol/L tiamin seviyeleri gözlenmemiştir. başlandıktan sonra ilk düşük tiamin seviyesine kadar geçen medyan süre 29,5 gün olmuştur. alan katılımcılarda düşük tiamin seviyelerinin sıklığı, günde 100 mg oral tiamin takviyesi alanlarda %4,8 olurken, tiamin takviyesi almayanlarda %23,9 olmuştur. Gastrointestinal toksisite Bulantı, kusma ve diyare, tedavisi gören hastalarda en sık görülen advers reaksiyonlardır. 400 mg ile tedavi edilen MF hastalarında, hastaların %68’inde diyare, %62’sinde bulantı ve %45’inde kusma meydana gelmiştir. Sırasıyla hastaların %5, %0,5 ve %2’sinde 3. Derece diyare, bulantı ve kusma meydana gelmiştir. Herhangi bir bulantı, kusma ve diyarenin başlangıcına kadar geçen medyan süre 2 gün olup, vakaların %75’i tedavinin başlamasından sonra 3 hafta içerisinde meydana gelmiştir. Gastrointestinal toksisiteye bağlı doz kesilmeleri ve azaltmaları sırasıyla hastaların %11 ve %9’unda bildirilmiştir. Hastaların %4'ünde gastrointestinal toksisiteye bağlı olarak 400 mg kalıcı olarak kesilmiştir (izlem ve yönetim kılavuzu için 4.4'e bakınız). Anemi 400 mg ile tedavi edilen primer veya sekonder miyelofibrozisli hastalarda, hastaların %52'sinde 3. Derece anemi gelişmiştir. 3. Derece aneminin başlangıcına kadar geçen medyan süre 60 gün olup, vakaların %75’i tedavinin başlamasından sonra 4 ay içerisinde meydana gelmiştir. 400 mg ile tedavi edilen hastaların %58'i alyuvar transfüzyonları almıştır ve hastaların %1,5'inde anemiye bağlı olarak 400 mg kalıcı olarak kesilmiştir (izlem ve yönetim kılavuzu için 4.4'e bakınız). Trombositopeni 400 mg ile tedavi edilen primer veya sekonder miyelofibrozisli hastalarda, hastaların sırasıyla %14 ve %9’unda 3. Derece ve 4. Derece tromobositopeni gelişmiştir. 3. veya 4. Derece tromobositopeninin başlangıcına kadar geçen medyan süre yaklaşık 70 gün olup, vakaların %75’i tedavinin başlamasından sonra 7 ay içerisinde meydana gelmiştir. 400 mg tedavisi gören hastaların %9’u trombosit transfüzyonları almıştır. Hastaların %11’inde klinik müdahale gerektiren kanama (trombositopeni ile ilişkili) meydana gelmiştir. Hastaların %3'ünde trombositopeniye bağlı olarak tedavi kalıcı olarak kesilmiştir (izlem ve yönetim kılavuzu için 4.4'e bakınız). Nötropeni Hastaların %3,5’inde 4. Derece nötropeni ve hastaların %0,5’inde nötropeniye bağlı doz kesilmesi bildirilmiştir (izlem ve yönetim kılavuzu için 4.4'e bakınız). Hepatik toksisite 400 mg ile tedavi edilen hastalarda ALT ve AST artışı görülenlerin oranları sırasıyla tüm dereceler için %52 ve %59, Derece 3 veya 4 için %3 ve %2'dir.Herhangi bir Derece transaminaz artışının başlangıcına kadar geçen medyan süre yaklaşık 1 ay olup, vakaların %75’i tedavinin başlamasından sonra 3 ay içerisinde meydana gelmiştir (izlem ve yönetim kılavuzu için 4.4'e bakınız). Plazma amilaz/lipaz düzeylerinde artış tedavisi gören MF hastalarının sırasıyla %24 ve %40’ında amilaz ve/veya lipaz (tüm Dereceler) artışları meydana gelmiştir. Bu olayların büyük kısmı 1. veya 2. Derece olup, sırasıyla %2,5 ve %12’sinde Derece ü. Herhangi bir Derecedeki amilaz ya da lipaz artışının başlangıcına kadar geçen medyan süre 16 gün olup, vakaların %75’i tedavinin başlamasından sonra 3 ay içerisinde meydana gelmiştir. 400 mg alan hastaların %1,0’inde artan amilaz ve/veya lipaz nedeniyle tedavi kalıcı olarak kesilmiştir (izlem ve yönetim kılavuzu için 4.4'e bakınız). Plazma kreatinin düzeylerinde artış 400 mg alan MF hastalarının %74’ünde kreatinin artışları (tüm Dereceler) meydana gelmiştir. Bu artışlar genellikle asemptomatik Derece 1 veya 2 olaylar olup, hastaların % 3'ünde 3. Derece artışlar gözlenmiştir. Herhangi bir Derecedeki kreatinin artışının başlangıcına kadar geçen medyan süre 27 gün olup, vakaların %75’i tedavinin başlamasından sonra 3 ay içerisinde meydana gelmiştir. Artan kreatinine bağlı doz kesilmeleri ve azaltmaları sırasıyla hastaların %1 ve %0,5’inde bildirilmiştir. 400 mg ile tedavi edilen hastaların %1,5'inde artan kreatinin nedeniyle tedavi kalıcı olarak kesilmiştir. Üveit Ruhsat sonrası klinik çalışmadan elde edilen birleştirilmiş verilerde INEBIC’e maruz kalan hastaların %4,4’ünde gözlemlenmiştir. FREEDOM (tek kollu) çalışmasında 38 hastanın hiçbirinde (%0) üveit görülmemiştir. FREEDOM (kontrollü) çalışmasında (fedratinib) kolunda 182 hastanın 5’inde (%3), kontrol kolunda ise 67 hastanın hiçbirinde (%0) üveit görülmemiştir. FEDRMF (tek kollu) çalışmasında ise 31 hastanın 6’sında (%19) üveit gelişmiştir. Not olarak, FEDRMF çalışmasının yalnızca Japon hastalarda gerçekleştirildiği belirtilmelidir. Genel olarak, üveit gelişen 11 hastanın 3’ü (%27) bu nedenle tedaviyi bırakmıştır. Üveit gelişen hastaların çoğunda (%55) birden fazla atak yaşanmıştır; atakların %60’ı derece 1-2, %40’ı ise derece 3-4 şiddetindedir. Atakların %75’inde topikal steroid tedavisi yeterli olurken, %25’inde sistemik steroid tedavisi gerekmiştir.