INLYTA 5MG FILM KAPLI TABLET, 56 TABLET

Spesifik güvenlilik ile ilgili olaylar aksitinib ile tedaviye başlanmadan önce ve tedavi süresince düzenli olarak aşağıda anlatıldığı gibi izlenmelidir. Kardiyak yetmezlik durumları RHK’lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, kardiyak yetmezlik durumları (kardiyak yetmezlik, konjestif kardiyak yetmezlik, kardiyopulmoner yetmezlik, sol ventriküler disfonksiyon, ejeksiyon fraksiyonunda azalma ve sağ ventriküler yetmezlik) bildirilmiştir. Kardiyak yetmezlik belirti ve bulguları aksitinib ile tedavi boyunca düzenli aralıklarla kontrol edilmelidir. Kardiyak yetmezlik olaylarının kontrolü aksitinib tedavisinin geçici olarak durdurulması veya tamamen sonlandırılması ve/veya dozun azaltılmasını gerektirebilir. Hipertansiyon RHK’lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, çok yaygın olarak hipertansiyon bildirilmiştir. Kontrollü bir klinik çalışmada hipertansiyon için medyan başlangıç zamanı (sistolik kan basıncı >150 mmHg veya diastolik kan basıncı >100 mmHg), aksitinib tedavisinin başladığı ilk ay içindedir ve aksitinib tedavisinin başlangıcından 4 gün sonra kan basıncında artışlar gözlenmiştir. Kan basıncı, aksitinibe başlamadan önce kontrol altında olmalıdır. Hastalar, hipertansiyon için izlenmeli ve standart anti-hipertansif tedavi ile uygun şekilde tedavi edilmelidir. Antihipertansif ilaç kullanımına rağmen persistan hipertansiyon durumunda, aksitinib dozu azaltılmalıdır. Şiddetli hipertansiyon gelişen hastalar için, aksitinibe geçici olarak ara verilir ve hasta normotansif duruma geldikten sonra daha düşük bir dozda tekrar başlanır. Aksitinibe ara verildiği takdirde, anti-hipertansif ilaç alan hastalar hipotansiyon açısından izlenmelidir. Önemli veya kalıcı arteriyel hipertansiyon ve geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromunu (PRES) düşündüren semptomların varlığı durumunda (aşağıya bakınız), tanısal beyin manyetik rezonans görüntülemesi (MRI) göz önünde bulundurulmalıdır. Tiroid disfonksiyonu RHK’lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, hipotiroidizm olayları ve bir dereceye kadar hipertiroidizm bildirilmiştir. Aksitinib ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi boyunca periyodik olarak tiroid fonksiyonu izlenmelidir. Hipotiroidizm veya hipertiroidizm, ötiroid durumu korumak için standart medikal uygulamaya göre tedavi edilmelidir. Arteriyel embolik ve trombotik olaylar Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, arteriyel embolik ve trombotik olaylar (geçici iskemik atak, miyokard enfarktüsü, serebrovasküler olay ve retinal arter oklüzyonu dahil) bildirilmiştir. Bu olaylar açısından risk altında olan veya bu olaylara ilişkin öyküsü olan hastalarda aksitinib dikkatli kullanılmalıdır. Önceki 12 ayda bir arteriyel embolik veya trombotik olay geçirmiş hastalarda aksitinib çalışılmamıştır. Venöz embolik ve trombotik olaylar Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, venöz embolik ve trombotik olaylar (pulmoner embolizm, derin ven trombozu ve retinal ven oklüzyonu/trombozisi dahil) bildirilmiştir. Bu olaylar açısından risk altında olan veya bu olaylara ilişkin öyküsü olan hastalarda aksitinib dikkatli kullanılmalıdır. Önceki 6 ay içerisinde bir venöz embolik ve trombotik olay geçirmiş hastalarda aksitinib çalışılmamıştır. Hemoglobin veya hemotokrit değerlerinde yükselme Aksitinib ile tedavi sırasında, kırmızı kan hücrelerinde artışı yansıtan hemoglobin veya hemotokritte artış meydana gelebilir. Kırmızı kan hücrelerinde bir artış, embolik ve trombotik olayların riskini arttırabilir. Aksitinib ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi boyunca periyodik olarak hemoglobin veya hemotokrit izlenir. Hemoglobin veya hemotokrit normalin üstünde bir seviyeye yükselirse, hemoglobini veya hemotokriti kabul edilebilir bir seviyeye düşürmek için hastalar standart tıbbi uygulamaya göre tedavi edilmelidir. Hemoraji Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda hemorajik olaylar bildirilmiştir. Aksitinib, tedavi edilmemiş beyin metastazı kanıtı veya son dönemde aktif gastrointestinal kanaması olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu hastalarda kullanılmamalıdır. Herhangi bir kanama tıbbi müdahale gerektirirse, geçici olarak aksitinib dozuna ara verilmelidir. Anevrizmalar ve arter diseksiyonları VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonlarının oluşumunu kolaylaştırabilir. başlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatle değerlendirilmelidir. Gastrointestinal perforasyon ve fistül oluşumu Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, gastrointestinal perforasyon olayları ve fistüller bildirilmiştir. Aksitinib ile yapılan tedavi boyunca, periyodik olarak gastrointestinal perforasyon veya fistül semptomları izlenmelidir. Yara iyileşmesi komplikasyonları Aksitinibin yara iyileşmesi üzerindeki etkisine ilişkin herhangi bir formal çalışma yürütülmemiştir. Aksitinib ile tedavi, planlanan cerrahiden en az 24 saat önce durdurulmalıdır. Cerrahiden sonra aksitinib tedavisini yeniden başlatma kararı, yara iyileşmesinin yeterli olduğuna ilişkin klinik görüşe dayanmalıdır. Geri dönüşümlü posteriyor ensefalopati sendromu (PRES) Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, PRES olayları bildirilmiştir. PRES baş ağrısı, nöbet, letarji, konfüzyon, körlük ve diğer görme ile ilgili ve nörolojik sorunlar ile birlikte bulunan nörolojik bir bozukluktur. Hafif ila şiddetli hipertansiyon da görülebilir. PRES tanısını doğrulamak için manyetik rezonans görüntülemesi gerekir. PRES belirtileri/semptomları olan hastalarda aksitinibe geçici olarak ara verilir veya aksitinib tedavisi kalıcı olarak durdurulur. Daha önceden PRES görülen hastalarda aksitinib tedavisinin tekrar başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir. Proteinüri Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, grade 3 ve 4 şiddetindeki de dahil olmak üzere proteinüri bildirilmiştir. Aksitinib ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi boyunca periyodik olarak proteinürinin izlenmesi tavsiye edilir. Orta ila şiddetli proteinüri gelişen hastalar için doz azaltılmalı veya aksitinib tedavisine geçici olarak ara verilmelidir. Hastada nefrotik sendrom gelişmesi durumunda aksitinib kullanımı durdurulmalıdır. Karaciğer ile ilgili advers olaylar RHK’lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, karaciğer ile ilgili advers olaylar bildirilmiştir. Karaciğer ile ilgili en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve kan bilirubin seviyelerinde artıştır. Eşzamanlı bir ALT (normalin en üst sınırı 3 katından fazla) ve bilirubin (ULN’nin 2 katından fazla) yükselmesi gözlenmemiştir. Klinik doz bulma çalışmasında, günde iki kez 20 mg olan bir başlangıç dozunda (önerilen başlangıç dozunun 4 katı) aksitinib alan bir hastanın ALT (ULN’nin 12 katı) ve bilirubin seviyelerinde (ULN’nin 2.3 katı) ilaca bağlı bir hepatoksisite olduğunu düşündüren eş zamanlı yükselme gözlenmiştir. Aksitinib ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi boyunca periyodik olarak karaciğer fonksiyon testleri izlenmelidir. Karaciğer yetmezliği Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B) olan gönüllülerde aksitinibe sistemik maruziyet normal karaciğer fonksiyonlu gönüllülerden yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B) olan hastalara aksitinib uygulandığında bir doz azaltması tavsiye edilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda aksitinib çalışılmamıştır (Child-Pugh sınıf C) ve bu popülasyonda kullanılmamalıdır. Yaşlı hastalar (≥ 65 yaş) ve ırk RHK’lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, aksitinib uygulanan hastaların %34’ü ≥65 yaşındaydı. Hastaların çoğunluğu beyaz ırktan (%77) veya Asyalıydı (%21). Bazı yaşlı hastalarda ve Asyalı hastalarda advers reaksiyon gelişimine daha fazla hassasiyet olduğu göz ardı edilemese de, genel olarak ≥65 yaşındaki hastalar ve yaşlı olmayan hastalar arasında ve beyaz ırktan hastalar ile diğer ırktan hastalar arasında aksitinibin güvenliliği ve etkililiği açısından önemli farklar gözlenmemiştir. Yaşlı hastalarda ve farklı ırklarda doz ayarlaması gerekli değildir. Laktoz Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Galaktoz intoleransı, total laktaz eksikliği veya glukozgalaktoz malabsorpsiyonu gibi ender görülen kalıtsal rahatsızlıkları olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır. Sodyum Bu tıbbi ürün her “doz”unda (film kaplı tablette) 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Anemi, trombositopeni, polisitemia Yaygın olmayan: Nötropeni, lökopeni Endokrin hastalıkları Çok yaygın: Hipotiroidizma Yaygın: Hipertiroidizma Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: İştah azalması Yaygın: Dehidratasyon, hiperkalemi, hiperkalsemi Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı, disguzi Yaygın: Baş dönmesi Yaygın olmayan: Reversibl Posterior Lökoensefalopati Sendromuc Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın: Kulak çınlaması Kardiyak hastalıklar Yaygın: Kardiyak yetmezlik olayları a,b,d Vasküler hastalıklar Çok yaygın: Hipertansiyone, hemoraji a,b,f Yaygın: Venöz embolik ve trombotik olaylar a,b,g, arteriyel embolik ve trombotik olaylar a,b,h Bilinmiyor: Anevrizmalar ve arter diseksiyonlarıb Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıkları Çok yaygın: Dispne b, öksürük, disfoni Yaygın: Orofarengeal ağrı Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Diyare, kusma, bulantı, abdominal ağrı, kabızlık, stomatit, dispepsi Yaygın: Üst abdominal ağrı, flatulans, hemoroid, glosodini, gastrointestinal perforasyon vefistüla,i Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın: Hiperbiliribunemi, kolesistitl Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Palmar-plantar eritrodisestezi (el-ayak sendromu), döküntü, deride kuruluk Yaygın: Kaşıntı, eritem, alopesi Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku hastalıkları Çok yaygın: Artralji, ekstremitede ağrı Yaygın: Miyalji Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok yaygın: Proteinüri j Yaygın: Böbrek yetmezliğik Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Çok yaygın: Yorgunluk, asteni b, mukozal inflamasyon Araştırmalar Çok yaygın: Kiloda azalma Yaygın: Lipaz düzeylerinde artış, alanin aminotranferaz düzeylerinde artış, amilaz düzeylerinde artış, aspartat aminotranferaz düzeylerinde artış, alkalin fosfotaz düzeylerinde artış, kreatinin düzeyinde artış tiroid stimüle edici hormonda artış. * Yan etkiler tedavi ile ortaya çıkan ve diğer tüm nedenlerden kaynaklanan sınıflara göredir. a Tanımları için “seçilen advers reaksiyonların tanımlanması” başlığına bakınız. b Ölümcül (grade 5) olaylar raporlanmıştır. c Lökoensefalopati de dahildir. d Kardiyak yetmezlik, konjestif kardiyak yetmezlik, kardiyopulmoner yetmezlik, ejeksiyon fraksiyonunda azalma, sol ventriküler disfonksiyon, sağ ventriküler yetmezlik de dahildir. Hızlanmış hipertansiyon, kan basıncında artış, hipertansiyon, hipertansif kriz de dahildir. f Aktive edilmiş kısmi tromboblastin zamanında uzama, anal hemoraji, arteriyel hemoraji, idrarda kan bulunması, merkezi sinir sistemi hemoraji, serebral hemoraji, koagülasyon zamanında uzama, konjunktival hemoraji, kontüzyon, hemorajik diyare, üterinde disfonksiyonel üterin kanaması, epistaksis, mide hemorajisi, gastrointestinal hemoraji, dişeti kanaması, hematemez, hematokezi, hematokritte azalma, hematoma, hematüri, hemoglobinde azalma, hemoptizi, hemoraji, koroner arter hemorajisi, üriner trakt hemorajisi, hemoroidal hemoraji, hemostaz, vücutta çürük oluşma eğiliminde artış, uluslararası normalleştirme oranında (international normalized ratio) artış, alt gastrointestinal hemoraji, melena, peteşi, faringeal hemoraji, protrombin zamanında uzama, pulmoner hemoraji, purpura, rektal hemoraji, kırmızı kan hücresi sayısında azalma, renal hemoraji, skleral hemoraji, skrotal hematosel, splenik hematom, splinter hemoraji, subaraknoid hemoraji, dil hemoraji, üst gastrointestinal hemoraji ve vajinal hemoraji de dahildir. g Budd-Chiari sendromu, derin ven trombozu, juguler ven trombozu, pelvik venöz tromboz, pulmoner embolizm, retinal ven oklüzyonu, retinal ven trombozu, subklavyen ven trombozu, venöz tromboz ve kol-bacak venöz trombozu da dahildir. h Akut miyokardiyal enfarktüs, embolizm, miyokardiyal enfarktüs, retinal arter oklüzyonu ve geçici iskemik atak da dahildir. i Gastrointestinal perforasyon ve fistül; abdominal abse, anal abse, anal fistül, fistül, gastrointestinal anastomotik sızıntı, gastrointestinal perforasyon, kalın bağırsak perforasyonu, özofagobronşial fistül ve peritonit terimlerini içerir. j Proteinüri; protein üre, idrarda protein bulunması ve proteinüri terimlerini içerir. k Akut renal yetmezlik de dahildir. l Kolesistite; akut kolesistit, kolesistit, enfektif kolesistit de dahildir. Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması Kardiyak yetmezlik olayları RHK’lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada (N= 359) aksitinib alan hastaların %1.7’sinde, kardiyak yetmezlik (%0.6), kardiopulmoner yetmezlik (%0.6), sol ventriküler disfonksiyon (%0.3) ve sağ ventriküler yetmezlik (%0.3)’in dahil olduğu kardiyak yetmezlik olayları bildirilmiştir. Aksitinib alan hastaların %0.6’sında grade 4 kardiyak yetmezlik advers etkileri bildirilmiştir. Aksitinib alan hastaların %0.6’sında ölüm ile sonuçlanan kardiyak yetmezlik raporlanmıştır. RHK’lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan monoterapi çalışmalarında (N=672), aksitinib alan hastaların %1.8’inde kardiyak yetmezlik olayları (kardiyak yetmezlik, konjestif kardiyak yetmezlik, kardiopulmoner yetmezlik, sol ventriküler disfonksiyon, ejeksiyon fraksiyonunda azalma ve sağ ventriküler yetmezlik dahil) bildirilmiştir. Aksitinib alan hastaların %1.0’inde grade kardiyak yetmezlik ve % 0.3’ünde ölüm ile sonuçlanan kardiyak yetmezlik bildirilmiştir. Tiroid disfonksiyonu RHK’lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, hastaların %20.9’unda hipotiroidizm ve %1.1’inde hipertiroidizm bildirilmiştir. Aksitinib alan hastaların %5.3’ünde bir advers reaksiyon olarak tiroid stimüle edici hormon (TSH) düzeyinde artış bildirilmiştir. Rutin laboratuvar incelemeleri sırasında, tedaviden önce TSH düzeyi < 5 mikroU/ml olan hastaların %32.2’sinde aksitinib alımından sonra TSH düzeyi ≥10 mikroU/ml’ye yükselmiştir. RHK’lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan klinik çalışmaların toplamında (N= 672) aksitinib alan hastaların %24.6’sında hipotiroidizm ve %1.6’sında hipertiroidizm bildirilmiştir. Venöz embolik ve trombotik olaylar RHK’lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, aksitinib alan hastaların %3.9’unda pulmoner embolizm (%2.2), retinal ven oklüzyonu/trombozis (%0.6) ve derin ven trombozu (%0.6) dahil venöz embolik ve trombotik advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Aksitinib alan hastaların %3.1’inde grade venöz embolik ve trombotik advers reaksiyonlar bildirilmiştir (pulmoner embolizm, derin ven trombozu ve retinal ven oklüzyonu/trombozis dahil). Aksitinib alan bir hastada (%0.3) fatal pulmoner embolizm bildirilmiştir. RHK’lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan klinik çalışmaların toplamında (N= 672), aksitinib alan hastaların %2.8’inde venöz embolik ve trombotik olaylar bildirilmiştir. Grade 3 venöz embolik ve trombotik olaylar hastaların % 0.9’unda, Grade 4 venöz embolik ve trombotik olaylar ise % 1.2’sinde bildirilmiştir. Ölümcül venöz embolik ve trombotik olaylar ise aksitinib alan hastaların % 0.1’inde bildirilmiştir. Arteriyel embolik ve trombotik olaylar RHK’lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, aksitinib alan hastaların %4.7’sinde miyokard enfarktüsü (%1.4), geçici iskemik atak (%0.8) ve serebrovasküler olayların (%0.6) dahil olduğu arteriyel embolik ve trombolik olaylar bildirilmiştir. Aksitinib alan hastaların %3.3’ünde grade arteriyel embolik ve trombotik advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Aksitinib alan bir hastada ölümcül akut miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay raporlanmıştır (%0.3). Aksitinib ile yapılan monoterapi çalışmalarında (N=850), aksitinib alan hastaların %5.3’ünde arteriyel embolik ve trombotik advers reaksiyonlar (geçici iskemik atak, miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay dahil) bildirilmiştir. RHK’lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan klinik çalışmaların toplamında (N= 672), aksitinib alan hastaların %2.8’inde arteriyel embolik ve trombotik olaylar bildirilmiştir. Grade 3 arteriyel embolik ve trombotik olaylar hastaların % 1.2’sinde, grade 4 arteriyel embolik ve trombotik olaylar ise % 1.3’ünde bildirilmiştir. Ölümcül arteriyel embolik ve trombotik olaylar ise aksitinib alan hastaların % 0.3’ünde bildirilmiştir. Polisitemi (Hemoglobin ve hemotokritte yükselme’ye bakınız) RHK’lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, aksitinib alan hastaların %1.4’ünde bir advers reaksiyon olarak polisitemi bildirilmiştir. Rutin laboratuvar incelemeleri, aksitinib alan hastaların %9.7’sinde hemoglobin düzeylerinin üst normal limitin (ULN) üzerine çıktığını göstermiştir. RHK’lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan dört klinik çalışmada (N=537), aksitinib alan hastaların %13.6’sında hemoglobin düzeylerinin ULN’nin üzerine çıktığı gözlenmiştir. RHK’lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan klinik çalışmaların toplamında (N= 672), aksitinib alan hastaların %1.5’inde polisitemi bildirilmiştir. Hemoraji RHK’lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, tedavi edilmemiş beyin metastazı olan hastalar hariç aksitinib alan hastaların %21.4’ünde hemorajik advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Aksitinib ile tedavi edilen hastalarda görülen hemorajik advers reaksiyonlar epistaksis (%7.8), hematüri (%3.6), hemoptizi (%2.5), rektal hemoraji (%2.2) ve diş eti kanaması (%1.1), gastrik hemoraji (%0.6), serebral hemoraji (%0.3), alt gastrointestinal hemorajidir (% 0.3). Aksitinib alan hastaların %3.1’inde grade >3 hemorajik advers reaksiyonlar bildirilmiştir (serebral hemoraji, gastrik hemoraji ve alt gastrointestinal hemoraji ve hemoptizi dahil). Aksitinib alan bir hastada da (%0.3) fatal hemoraji bildirilmiştir (gastrik hemoraji). Aksitinib ile yapılan monoterapi çalışmalarında (N=850), %3.9 hastada hemoptizi bildirilmiştir; grade >3 hemoptizi ise %0.5 hastada bildirilmiştir. RHK’lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan klinik çalışmaların toplamında (N= 672), aksitinib alan hastaların %25…