İNHİBACE PLUS 5 MG/12,5 MG FILM KAPLI TABLET, 28 ADET

Silazapril veya diğer ADE inhibitörlerine, hidroklorotiyazid veya diğer tiyazid diüretiklerine, sülfonamidlere veya bileşimindeki diğer maddelere karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda, Daha önce bir ADE inhibitörü tedavisine bağlı anjiyonörotik ödem gelişmiş hastalarda, Kalıtsal veya idiyopatik anjiyonörotik ödemi olan hastalarda, Anürisi olan veya böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dk/1,73 m2 olan hastalarda, ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR <60 ml / dk / 1,73 m2) olan hastalarda kontrendikedir. Gebelikte ve laktasyon döneminde kontrendikedir sakubitril/valsartan ile birlikte kullanımı kontrendikedir.

Akut Solunum Toksisitesi Hidroklorotiyazid alımından sonra akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) dâhil olmak üzere çok seyrek olarak ciddi akut solunum toksisitesi vakaları bildirilmiştir. Pulmoner ödem gelişimi tipik olarak hidroklorotiyazid alımından sonra dakikalar veya saatler içinde gelişir. Başlangıçta semptomlar dispne, ateş, pulmoner açıdan kötüye gitme ve hipotansiyonu içerir. ARDS teşhisinden şüpheleniliyorsa, tedavisi durdurulmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır. Hidroklorotiyazid alımını takiben daha önce ARDS yaşayan hastalara hidroklorotiyazid uygulanmamalıdır. Aort stenozu/hipertrofik kardiyomiyopati Şiddetli hipotansiyon riski ve kalp debisinin sistemik vazodilatasyonu dengelemek için artamaması nedeniyle, aort stenozu olan ya da obstrüktif kalp hastalığı (örn. mitral stenoz, aort stenozu, hipertrofik kardiyomiyopati) olan hastalarda kullanılmamalıdır. Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut renal yetmezlik dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS’ın dual blokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez. Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir. Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır. Karaciğer yetmezliği: Ender olarak, ADE inhibitörleri kolestatik sarılık ile başlayan ve fulminant hepatik nekroza ve bazen de ölüme kadar ilerleyebilen bir sendrom ile ilişkili olmuştur. Bu sendromun mekanizması anlaşılamamıştır. ADE inhibitörleri kullanan ve sarılık gelişen veya karaciğer enzimlerinde anlamlı artışlar olan hastalar ADE inhibitörüne son vermeli ve uygun takip ve tedaviye alınmalıdır. Hipertansiyon tedavisi alması gereken karaciğer sirozlu ancak asidi bulunmayan hastalarda silazapril küçük dozlarda başlanmalı ve belirgin hipotansiyon meydana gelebileceğinden çok dikkatli olunmalıdır. Asidi olan hastalarda ise silazapril tavsiye edilmemektedir. Karaciğer fonksiyonları bozuk olan ya da progresif karaciğer hastalığı olan hastalarda, sıvıelektrolit dengesindeki küçük değişiklikler hepatik komaya neden olabileceğinden, dikkatli kullanılmalıdır. Karaciğer fonksiyonları bozuk olan hastalar yakından izlenmelidir. Nötropeni: tedavisi sırasında nadir nötropeni olguları bildirilmiştir. Kolajen vasküler hastalığı ve böbrek bozukluğu olan hastalarda düzenli aralıklarla lökosit sayımı yapılması düşünülmelidir. Böbrek yetmezliği: kreatinin klerensi 30 ml/dak/1,73 m2’den küçük olan hastalarda kontrendikedir. Hafif böbrek bozukluğu olan hastalarda silazaprilin dozu kreatinin klerens değerine göre ayarlanmalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda normal tıbbi tedavinin parçası olarak potasyum ve klor düzeyleri takip edilmelidir. ADE inhibitörleri, renoprotektif etkilere sahip olsalar da belirtilen sebeplere bağlı olarak renal perfüzyonda azalma sonucu böbrek fonksiyonlarında bozulmaya neden olabilir: bilateral renal arter stenozu, şiddetli konjestif kalp yetmezliği, hacim kaybı, hiponatremi veya yüksek doz diüretik kullanımı ve NSAİİ'lar ile tedavi. Diüretik tedavisinin geçici olarak durdurulması veya kesilmesi, ADE inhibitörleri ile tedavinin çok düşük dozlarla başlatılması ve doz titrasyonunun gerçekleştirilmesi önleyici tedbir olarak uygulanabilir. Renal arter stenozu olan hastalarda, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemin aktive adilmesi, efferent arteriyollerin büzülmesi ile renal perfüzyonun bozulmamasını sağlar. Bu sebeple, anjiyotensin-II formasyonunun bloke edilmesi, bradikinin formasyonunda artışa sebep olmak suretiyle afferent arteriyollerde vazodilatasyon oluşmasına ve glomeruler filtrasyon basıncında azalmaya sebep olur. Hipotansiyon, renal perfüzyonun azalmasına katkıda bulunur. Renin-anjiyotensin sistemine etki eden diğer ajanların kullanımında olduğu gibi, silazapril ile renal arter stenozu tedavisi sırasında da akut renal yetmezlik de dahil renal yetmezlik riskinde artış görülebilir. Bundan dolayı, bu hastalarda tedavi sırasında dikkatli olunmalıdır. Eğer renal yetmezlik görülürse, tedavi sonlandırılmalıdır. Hemodiyaliz/anafilaksi: İlgili mekanizma tam olarak tanımlanmasa da silazapril dahil ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda poliakrilonitrit metalil sülfat yüksek akım membranı (örn. AN69) veya LDL aferezi ile hemodiyaliz veya hemofiltrasyonun hayatı tehdit eden şoku da kapsayan anafilaksi/anafilaktoid reaksiyonların provakasyonuna neden olacağına dair bulgular vardır. Bu nedenle bu tip hastalarda yukarıda bahsedilen tipteki diyaliz membranlarından sakınmalıdır. ADE inhibitörleri kullanırken arı zehiri için desensitizasyon tedavisi gören hastalarda da anafilaktik reaksiyonlar oluşabilir. Bu yüzden desensitizasyon tedavisine başlamadan önce silazaprile ara verilmelidir. Ayrıca, bu durumda silazaprilin yerine beta blokör kullanılmamalıdır. Serum potasyumu: Hidroklorotiyazidin hipokalemik etkisi silazaprilin etkisi ile genellikle zayıflar. Klinik çalışmalarda kullanan hastalarda hiperkalemi nadir olarak gözlenmiştir. Hiperkalemi gelişmesi için risk faktörleri böbrek yetmezliği, diabetes mellitus ve tedavisi sırasında potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum ilavelerinin ve/veya potasyum içeren tuzların kullanılmasıdır (bu maddeler tedavisi sırasında dikkatli olarak kullanılmalıdırlar). Bu risk faktörlerinin varlığında serum potasyum düzeylerinin sık aralıklarla izlenmesi önerilebilir. Semptomatik hipotansiyon: ADE inhibitörleri, özellikle tedavinin başlangıç dönemlerinde şiddetli hipotansiyona sebep olabilir. İlk doz hipotansiyonu daha çok, renovasküler hipertansiyon veya renal hipoperfüzyonun diğer sonuçları, sodyum veya hacim deplesyonu, veya diğer vazodilatörlerle daha önce tedavi ile renin-anjiyotensin sistemi aktive edilmiş hastalarda görülür. Bu koşullar, özellikle ciddi kalp yetmezliği ile eş zamanlı olarak bulunabilir. ADE inhibitörleri ile tedavi anjina pektoris veya serebrovasküler bozukluğu olan hastalarda, aşırı hipotansiyon miyokardiyal enfarktüs veya serebrovasküler olay ile sonuçlanabileceğinden yakın tıbbi denetimi altında başlatılmalıdır. Akut hipotansiyon, hastayı sırtüstü yatırarak ve gerektiğinde serum fizyolojik ve benzeri replasman sıvıları verilerek tedavi edilmelidir. Sıvı replasmanı sonrasında silazapril tedavisine devam edilebilir. Fakat eğer semptomlar devam ederse doz azaltılmalı ya da ilaç kesilmelidir. Kronik kalp yetmezliği hastalarında ADE inhibitörlerine yanıt olarak kan basıncında belirgin düşüş olabilir. Cerrahi/Anestezi: Majör cerrahi işlem uygulanacak ya da hipotansiyona yol açan ajanlarla anestezi verilecek hastalarda, hipotansiyon oluşturabilir. Bu durum, hacim genişleticilerle tedavi edilebilir. Metabolik ve endokrin etkiler: Tiyazidler idrarda kalsiyum atılımını azaltabilir ve serum kalsiyum seviyesini artırabilirler; paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce kesilmelidirler. Tiyazid kullanan bazı hastalarda hiperürisemi gelişebilir ya da akut gut krizi ortaya çıkabilir. Bu nedenle, geçmişinde gut hastalığı öyküsü olan kişilerde dikkatle kullanılmalıdır. porfirisi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Diyabet: Özellikle böbrek yetersizliği olan diyabetli hastalara ADE inhibitörü verilmesi oral hipoglisemik ilaçlar veya insülinin kan şekeri düşürücü etkisini potansiyalize edebilir. Diyabetik hastalarda tiyazid grubu diüretiklerle hiperglisemi gelişebilir. İnsülin ya da oral hipoglisemik ajanların dozlarının ayarlanması gerekebilir. Latent diabetes mellitus tiyazid tedavisi sırasında açığa çıkabilir. tedavisinde glukoz seviyeleri takip edilmelidir. Serum elektrolitleri: alan bütün hastalarda, elektrolitler ve renal fonksiyonlar izlenmelidir. ADE inhibitörleri, aldosteron supresyonu ile hiperkalemiye sebep olabilir. Bu etki, normal renal fonksiyonları olan hastalarda genellikle belirgin değildir. Ancak, bozulmuş renal fonksiyonu olan ve/veya potasyum takviyesi alan hastalarda hiperkalemi görülür. Tiyazidler, potasyum atılımını artırır ve hipokalemiye sebep olur. Tiyazid monoterapisi gören hastalara göre daha az olmakla beraber, kullanan hastalarda hipokalemi görülebilir. Tiyazidler ayrıca hiponatremi ve dehidratasyona sebep olabilir. Hiponatremi riski kadınlarda, hipokalemisi olan veya düşük sodyum alan hastalarda ve yaşlılarda daha yüksektir. Tiyazidler, üriner kalsiyum atılımını azaltabilir ve serum kalsiyum seviyelerinde artışa sebep olabilir. Bu sebeple, paratiroid fonksiyon testlerinden önce tiyazid alımı durdurulmalıdır. Aşırı duyarlılık/Anjiyonörotik ödem: ADE inhibitörleri anjiyoödemle ilişkilendirilmiştir (bildirilme sıklığı %0,1-0,5). ADE inhibitörü kaynaklı anjiyoödem, ilacın kesilmesiyle geçen, yüzde tekrarlayan şişme epizodları şeklinde veya hayatı tehdit edici olabilecek ve acil tıbbi müdahale gerektiren akut orofarenjiyal ödemle birlikte havayollarının tıkanması şeklinde gerçekleşebilir. Anjiyoödemin diğer bir şekli tedavinin ilk 24-48 saati içinde ince barsakta gerçekleşen anjiyoödemdir. Anjiyoödem riski siyah ten rengine sahip hastalarda siyah ten rengine sahip almayan hastalara oranla daha yüksek gözükmektedir. ADE inhibitörlerinden bağımsız anjiyoödem geçmişi olan hastalarda risk daha yüksek olabilir. ADE inhibitörleri ile sakubitril/valsartanın birlikte kullanımı anjiyoödem riskini arttırması nedeniyle kontrendikedir. son dozunun üzerinden 36 saat geçmeden önce sakubitril/valsartan ile tedavi başlatılmamalıdır. Sakubitril/valsartanın son dozunun üzerinden 36 saat geçmeden önce ile tedavi başlatılmamalıdır. Ayrıca, ADE inhibitörleriyle rasekadotrilin birlikte kullanılması anjiyoödem riskinde artışa sebep olabilir…

A) Güvenlik profili özeti ADE inhibitörü kullanan hastalarda ilaca bağlı en sık görülen advers etki öksürük, deri döküntüsü, renal disfonksiyondur. Kadınlarda ve sigara içmeyen kişilerde öksürük daha sık gözlenmiştir. Öksürüğü tolere edebilen hastalarda, tedaviye devam edilmesi uygun bulunmaktadır. Bazı durumlarda ise dozun azaltılması gerekebilir. Tedavinin kesilmesine neden olacak şiddetteki ilaca bağlı yan etkiler, tek başına ADE inhibitör tedavisi gören hastaların % 5’inden daha az kısmında görülmektedir. Tiyazide bağlı en sık gözlenen yan etki baş dönmesidir. Tiyazid diüretikleri ile ilişkilendirilen bazı metabolik ve biyokimyasal anomalilerin, silazapril ile birlikte kullanılması ile hafiflediği görülmektedir. Tek başına tiyazid tedavisi gören hastaların yaklaşık %0,1’inde tedavinin kesilmesine yol açan advers etkiler ortaya çıkmıştır. bağlı oluşabilecek tüm advers etki riski silazapril monoterapisi alan hastalarla benzerdir. b) Advers etki listesi Aşağıda listelenen advers etkiler klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası verilerden elde edilmiştir. Belirtilen advers etkiler tek başına silazapril ve/veya ADE inhibitörü, tek başına hidroklorotiyazid ve/veya diğer tiyazid tipi diüretikler ve kombinasyon tedavisine bağlı olarak bildirilmiştir. Sıklık tahmini toplam 1097 hastanın katıldığı klinik çalışmasında her bir advers etkiyi raporlayan hasta oranına göre yapılmıştır. Silazapril ile ilişkili advers etkiler: Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Nötropeni, agranülositoz, trombositopeni, anemi Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Anjiyoödem (yüz, dil, dudak, larenks veya gastrointestinal sistemi içerebilir), anafilaksi, lupus benzeri sendrom (vaskülit, miyalji, artralji/artrit, pozitif antinükleer antikorlar, eritrosit sedimentasyon oranında artış, eozinofili, lökositoz gibi belirtileri içerebilir) Endokrin hastalıkları Yaygın olmayan: Seksüel disfonksiyon, jinekomasti Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Disguzi, serebral iskemi, geçici iskemik atak, iskemik felç, periferal nöropati Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan: Miyokardiyal iskemi, anjina pektoris, taşikardi, palpitasyon, miyokard infarktüsü, aritmi Vasküler hastalıklar Yaygın: Baş dönmesi Yaygın olmayan: Hipotansiyon, postural hipotansiyon. Hipotansiyon belirtileri senkop, güçsüzlük, baş dönmesi ve görme bozukluğu olabilir. Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın: Öksürük Yaygın olmayan: Dispne, bronkospazm, rinit, intersitisyel akciğer hastalığı, bronşit, sinüzit Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Bulantı Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, aftöz stomatit, iştah azalması, diyare, kusma, glossit, pankreatit Hepato-bilier hastalıklar Yaygın olmayan: Normal olmayan karaciğer fonksiyon test sonuçları (transaminazlar, bilirubin, alkalen fosfataz, gama GT) ve nekrozlu veya nekrozsuz kolestatik hepatit Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan: Döküntü, makülopapüler döküntü, psöriyaziform dermatit, psöriyazis (sedef hastalığı) (şiddetlenme), liken planus, eksfoliyatif dermatit, ürtiker, eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, büllöz pemfigoid, pemfigus, Karposi sarkomu, vaskulit/purpura, fotosensitivite reaksiyonları, alopesi, onikoliz Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan: Kas krampları, miyalji, artralji Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan: Renal bozukluk, akut renal yetmezlik, kan kreatinin artışı, kan üre artışı, hiperkalemi, hiponatremi, proteinüri, nefrotik sendrom, nefrit Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Yorgunluk Yaygın olmayan: Aşırı terleme, al basması (flushing), asteni, uyku bozukluğu Hidroklorotiyazid ile ilişkili advers etkiler: (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Trombositopeni, hemolitik anemi, nötropeni, kemik iliği yetmezliği Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Hipersensitivite (anjiyoödem, anafilaksi), lupus benzeri sendrom Endokrin hastalıkları Yaygın olmayan: Seksüel disfonksiyon Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın olmayan: Hipokalemi, hiponatremi, hipokloremi, hipomagnezemi, hiperkalsemi, hipokalsiüri, hipovolemi/dehidratasyon, metabolik alkaloz, hiperglisemi, hiperürisemi, gut, hiperkolesterolemi (artan total LDL ve VLDL kolesterol) hipertrigliseridemi. Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan: Uyku bozukluğu, depresyon Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş dönmesi Yaygın olmayan: Konfüzyon Göz hastalıkları Yaygın olmayan: Gözyaşı salgısında azalma, görme bozukluğu, ksantopsi Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan: Aritmi Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan: Hipotansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın olmayan: İnterstisyel akciğer iltihabı, akut pulmoner ödem Çok seyrek: Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Bulantı Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, tükrük bezi iltihabı, iştah kaybı, pankreatit Hepato-bilier hastalıklar Yaygın olmayan: Kolestatik sarılık Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan: Döküntü, fotosensitivite, psödoporfiriya, kütanöz vaskülit Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan: Kas krampları Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan: İnterstisyel nefrit, böbrek yetersizliği Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Yorgunluk c) Seçilmiş advers olayların açıklanması Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı ilişki gözlenmiştir (ayrıca.4 ve 5.1) Tedavinin başlangıcında veya doz artışına bağlı olarak, özellikle risk altındaki hastalarda hipotansiyon ve postural hipotansiyon görülebilir. Hipotansiyon belirtileri, senkop, halsizlik, baş dönmesi ve görme bozukluğunu içerebilir. Renal hasar ve böbrek yetmezliği daha çok, şiddetli kalp yetmezliği, renal arter stenozu, önceden böbrek hastalığı var olan hastalarda veya hacim eksikliği olan hastalarda meydana gelir. Serebrovasküler hastalığı olan kişilerde ADE inhibitörlerine bağlı seyrek olarak raporlanan serebral iskemi, geçici iskemik atak ve iskemik felç hipotansiyonla ilişkili olabilir. Benzer biçimde, iskemik kalp hastalığı olan kişilerde miyokard iskemisi hipotansiyonla ilişkili olabilir. Plasebo alan hastalardaki baş ağrısı insidansı ADE inhibitörü kullanan hastalara göre daha yüksek olmasına karşın en sık raporlanan advers olaydır. Tek başına tiyazid uygulanan hastalarda daha seyrek görülmesine karşın kullanan hastalarda da hipokalemi meydana gelebilir. Hiponatremi riski kadınlarda, hipokalemisi olan hastalarda veya sodyum alımı az olan kişilerde ve yaşlılarda daha yüksektir. kullanan bütün hastalarda, elektrolit seviyeleri ve renal fonksiyonları izlenmelidir. Silazapril ve hidroklorotiyazidin birlikte uygulandığı hastalara oranla plasebo alan hastalarda baş ağrısının görülme sıklığı daha fazla olsa da baş ağrısı, yaygın olarak rapor edilen bir advers olaydır. Kombinasyon tedavisi (silazapril + hidroklorotiyazid)gören hastalar ile yalnızca silazapril tedavisi gören hastalarda görülen advers reaksiyonlar arasında farklılıklar vardır. Bunun sebebleri; (i) ile ile tedavi olan popülasyonun farklı olması, (ii) silazapril dozlarının farklı olması ve (iii) kombinasyon tedavisinin spesifik etkileri olabilir.