İMİDARA %5 KREM, 12 SAŞE

A) Genel tanım Dış genital siğiller: Haftada 3 kez dozlamaya ait pivot çalı şmalarda, krem tedavisi ile olası veya mümkün olarak ilişkilendirilen en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları, siğil tedavi bölgesindeki uygulama yeri reaksiyonlarıdır (imikimod tedavisi alan hastaların %33.7’si). Baş ağrısı (%3.7), nezle-benzeri semptomlar (%1.1) ve miyalji (%1.5) gibi bazı sistemik advers reaksiyonlar da bildirilmiştir. Plasebo kontrollü ve açık tasarım klinik çalı şmalarda imikimod ile tedavi edilen 2292 hastaya ait hastaların bildirdiği advers reaksiyonlar aşağıda sunulmaktadır. Bu advers olaylar, imikimod tedavisi ile en azından olası nedensel ili şkilidir. Yüzeyel bazal hücreli karsinom: Haftada 5 kez dozlamalı çalı şmalarda hastaların %58’i en az bir advers olay yaşamı ştır. İmikimod krem ile olası veya mümkün olarak ilişkilendirilen en sık bildirilen advers olaylar %28.1 sıklıkla uygulama yeri rahatsızlıklarıydı. Sırt ağrısı (%1.1) ve nezle-benzeri semptomlar (%0.5) dahil bazı sistemik advers reaksiyonlar, krem ile tedavi edilen hastalar tarafından bildirilmiştir. Yüzeyel bazal hücreli karsinomda plasebo kontrollü faz III klinik çalı şmalarda imikimod ile tedavi edilen 185 hastaya ait, hastaların bildirdiği advers reaksiyonlar aşağıda sunulmaktadır. Bu advers olayların, imikimod tedavisi ile en azından olası nedensel ilişkili olduğu dü şünülmektedir. Aktinik keratoz: Her biri 4 er haftalık 2 tedavi kürüne kadar olan ve haftada 3 kez dozlamalı pivot çalı şmalarda imikimod hastalarının %56’sı en az bir advers olay bildirmiştir. İmikimod krem tedavisi ile olası veya mümkün olarak ilişkilendirilen en sık bildirilen advers olaylar uygulama yeri reaksiyonlarıydı (imikimod tedavisi alan hastaların %22’si). Miyalji (%2) dahil bazı sistemik advers reaksiyonlar da bildirilmiştir. Aktinik keratozda taşıyıcı kontrollü faz III klinik çalı şmalarda imikimod ile tedavi edilen 252 hastaya ait, hastaların bildirdiği advers reaksiyonlar aşağıda sunulmaktadır. Bu advers olayların, imikimod tedavisi ile en azından olası nedensel ilişkili olduğu dü şünülmektedir. b) Advers olay liste çizelgesi Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmı ştır:. Klinik çalı şmalarda gözlenen daha düşük sıklıktakiler burada bildirilmemiştir. Dış genital siğil (3x/ hf,16 hf) N = 2292 Yüzeyel bazal hücreli karsinom (5x/hf, 6 hf) N = 185 Aktinik keratoz (3x/hf, 4 veya 8 hf) N = 252 Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar Enfeksiyon Yaygın olmayan Püstül Yaygın olmayan Herpes simplex Yaygın olmayan Genital kandidiazis Yaygın olmayan Vajinit Yaygın olmayan Bakteriel enfeksiyon Yaygın olmayan Fungal enfeksiyon Yaygın olmayan Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan Vulvitis Yaygın olmayan Rinit Yaygın olmayan Influenza Yaygın olmayan Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lenfadenopati Yaygın olmayan Metabolizma ve beslenme hastalıkları Anoreksi Yaygın olmayan Yaygın Psikiyatrik hastalıklar Uykusuzluk Yaygın olmayan Depresyon Yaygın olmayan Dış genital siğil (3x/ hf,16 hf) N = 2292 Yüzeyel bazal hücreli karsinom (5x/hf, 6 hf) N = 185 Aktinik keratoz (3x/hf, 4 veya 8 hf) N = 252 İritabilite Yaygın olmayan Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Yaygın Parestezi Yaygın olmayan Baş dönmesi Yaygın olmayan Migren Yaygın olmayan Somnolans Yaygın olmayan Göz hastalıkları Konjunktival iritasyon Yaygın olmayan Gözkapağı ödemi Yaygın olmayan Kulak ve iç kulak hastalıkları Tinnitus Yaygın olmayan Vasküler hastalıklar Flushing (sıcak basması) Yaygın olmayan Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Farenjit Yaygın olmayan Rinit Yaygın olmayan Burun tıkanıklığı Yaygın olmayan Faringolarengeal ağrı Yaygın olmayan Gastrointestinal hastalıkları Bulantı Yaygın olmayan Yaygın Karın ağrısı Yaygın olmayan Diyare Yaygın olmayan Kusma Yaygın olmayan Rektal bozukluk Yaygın olmayan Rektal tenesmus Yaygın olmayan Ağız kuruluğu Yaygın olmayan Dış genital siğil (3x/ hf,16 hf) N = 2292 Yüzeyel bazal hücreli karsinom (5x/hf, 6 hf) N = 185 Aktinik keratoz (3x/hf, 4 veya 8 hf) N = 252 Deri ve deri altı doku hastalıkları Kaşıntı Yaygın olmayan Dermatit Yaygın olmayan Folikülit Yaygın olmayan Eritematöz döküntü Yaygın olmayan Egzema Yaygın olmayan Deri döküntüsü Yaygın olmayan Terleme artışı Yaygın olmayan Ürtiker Yaygın olmayan Aktinik keratoz Yaygın olmayan Eritem Yaygın olmayan Yüzde ödem Yaygın olmayan Deri ülseri Yaygın olmayan Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları Miyalji Yaygın Artralji Yaygın olmayan Yaygın Sırt ağrısı Yaygın olmayan Yaygın Ekstremitelerde ağrı Yaygın olmayan Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Dizüri Yaygın olmayan Üreme sistemi ve meme hastalıkları Erkek genital ağrı Yaygın olmayan Penis rahatsızlığı Yaygın olmayan Disparoni Yaygın olmayan Erektil fonksiyon bozukluğu Yaygın olmayan Uterovajinal prolapsus Yaygın olmayan Vajinal ağrı Yaygın olmayan Atrofik vajinit Yaygın olmayan Dış genital siğil (3x/ hf,16 hf) N = 2292 Yüzeyel bazal hücreli karsinom (5x/hf, 6 hf) N = 185 Aktinik keratoz (3x/hf, 4 veya 8 hf) N = 252 Vulva rahatsızlığı Yaygın olmayan Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Uygulama yerinde kaşıntı Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Uygulama yerinde ağrı Çok yaygın Uygulama yerinde yanma Yaygın Uygulama yerinde iritasyon Yaygın Uygulama yerinde eritem Yaygın Uygulama yerinde reaksiyon Yaygın Uygulama yerinde kanama Yaygın olmayan Uygulama yerinde papüller Yaygın olmayan Uygulama yerinde parestezi Yaygın olmayan Uygulama yerinde döküntü Yaygın Halsizlik Yaygın Ateş Yaygın olmayan Nezle benzeri hastalık Yaygın olmayan Asteni Yaygın olmayan Ağrı Yaygın olmayan Keyifsizlik Yaygın olmayan Titreme üşüme Yaygın olmayan Uygulama yerinde dermatit Yaygın olmayan Uygulama yerinde akıntı Yaygın olmayan Uygulama yerinde hiperestezi Yaygın olmayan Uygulama yerinde inflamasyon Yaygın olmayan Uygulama yerinde ödem Yaygın olmayan Uygulama yerinde kabuklanma Yaygın olmayan Uygulama yerinde nedbe Yaygın olmayan Uygulama yerinde deride bozulma Yaygın olmayan Uygulama yerinde şişme Yaygın olmayan Dış genital siğil (3x/ hf,16 hf) N = 2292 Yüzeyel bazal hücreli karsinom (5x/hf, 6 hf) N = 185 Aktinik keratoz (3x/hf, 4 veya 8 hf) N = 252 Uygulama yerinde ülser Yaygın olmayan Uygulama yerinde vesiküller Yaygın olmayan Uygulama yerinde sıcaklık Yaygın olmayan Letarji Yaygın olmayan Rahatsızlık Yaygın olmayan İnflamasyon Yaygın olmayan c) Sıklıkla ortaya çıkan advers olaylar Dış genital siğiller: Plasebo kontrollü çalı şmaların araştırmacılarından protokol talimatındaki klinik belirtileri (deri reaksiyonları) değerlendirmeleri istenmiştir. Bu protokol talimatındaki klinik belirti değerlendirmeleri, eritem (%61), erosyon (%30), ekskoriasyon/pul pul dökülme/pullanma (%23) ve ödem (%14) gibi lokal deri reaksiyonlarının haftada 3 kez uygulanan İMİKİMOD ile bu plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yaygın olduğunu göstermektedir. Eritem gibi lokal deri reaksiyonları olasılıkla İMİKİMOD’un farmakolojik etkilerinin bir uzantısıdır. Bu plasebo kontrollü çalı şmalarda başlıca eritem (%44) olmak üzere uzak bölge deri reaksiyonları da, bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, İMİKİMOD ile temas etmiş olabilecek siğil içermeyen yerlerdeydi. Çoğu deri reaksiyonu hafif ila orta derecede ciddiyetteydi ve tedavinin kesilmesinden sonra 2 hafta içinde geçmiştir. Ancak, bazı vakalarda bu reaksiyonlar tedavi gerektirecek ve/veya kişinin iş yapmasını engelleyecek ciddiyette olmuştur. Çok nadir vakalarda üretra ağzındaki ciddi reaksiyonlar kadınlarda dizüri ile sonuçlanmıştır. Yüzeyel bazal hücreli karsinom: Plasebo kontrollü çalı şmaların araştırmacılarından protokol talimatındaki klinik belirtileri (deri reaksiyonları) değerlendirmeleri istenmiştir. Bu protokol talimatındaki klinik belirti değerlendirmeleri, ciddi eritem (%31), ciddi erosyon (%13) ve ciddi kabuk bağlama ve kabuklanma (%19) haftada 5 kez uygulanan İMİKİMOD ile bu çalı şmalarda yaygın olduğunu göstermektedir. Eritem gibi lokal deri reaksiyonları olasılıkla imikimod kremin farmakolojik etkilerinin bir uzantısıdır. İmikimod ile tedavi sırasında deri enfeksiyonları gözlenmiştir. Ciddi sekel bırakmazken, hasarlı deride enfeksiyon olasılığı her zaman dikkate alınmalıdır. Aktinik keratoz: İMİKİMOD ile 4 veya 8 hafta süreyle, haftada 3 kez uygulandığı klinik çalı şmalarda en sık ortaya çıkan uygulama yeri reaksiyonları, hedef bölgede kaşıntı (%14) ve yanma (%5) idi. Ciddi eritem (%24) ve ciddi kabuk bağlama ve kabuklanma (%20) çok yaygındı. Eritem gibi lokal deri reaksiyonları olasılıkla İMİKİMOD’un farmakolojik etkilerinin bir uzantısıdır. Dinlenim dönemine ait bilgiler için bakınız Pozoloji ve uygulama şekli ve Özel kullanım uyarıları ve önlemleri. İmikimod tedavisi sırasında deri enfeksiyonları gözlenmiştir. Ciddi sekel bırakmamı ştır, hasarlı deride enfeksiyon olasılığı daima düşünülmelidir. d) Tüm endikasyonlara uygulanabilir advers olaylar: İmikimod krem kullanımını takiben lokalize hipopigmentasyon ve hiperpigmentasyon raporları alınmı ştır. Takip bilgileri, bu cilt rengi değişikliklerinin bazı hastalarda kalıcı olabileceğini öne sürmektedir. Yüzeyel BHK tedavisinden sonra 5 yıllık 162 hastalık hasta takibinde, hastaların %37’sinde hafif bir hipopigmentasyon ve %6’sında orta derecede hipopigmentasyon gözlenmiştir. Hastaların %56’sında hipopigmentasyon görülmemiştir; hiperpigmentasyon bildirilmemiştir. Aktinik keratoz tedavisinde imikimod kullanımının araştırıldı ğı klinik çalı şmalar, tedavi yeri veya çevresindeki alanda %0.4 sıklıkta bir alopesi saptamı ştır. Pazarlama sonrası yüzeyel BHK ve dış genital siğil tedavisi esnasında şüpheli alopesi bildirimleri alınmı ştır. Hemoglobin, beyaz kan hücresi, mutlak nötrofil ve trombosit sayılarında azalma, klinik çalı şmalarda gözlenmiştir. Normal hematolojik rezerve sahip hastalarda bu azalmalar klinik olarak önemli değildir. Azalmı ş hematolojik rezerve sahip hastalar, klinik çalı şmalarda çalı şılmamı ştır. Klinik girişim gerektiren hemotolojik parametrelerdeki azalmalar, pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir…

Genel uyarı ve önlemler: sadece deri kullanımı içindir. Burun deliği, dudak ve göze temastan kaçınılması gereklidir. İmikimod derideki inflamatuvar durumları alevlendirme potansiyeline sahiptir. Otoimmün hastalık durumları olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Otoimmün hastalık durumlarında olası kötüleşme riski olan hastalarda imikimod tedavisinin yararı gözden geçirilmelidir. Organ transplantasyonu geçiren hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Organ reddi veya “graft-versus-host” hastalığı olasılığı ile ilişkili riskleri olan hastalarda imikimod tedavisinin yararı gözden geçirilmelidir. tedavisi, daha önceden herhangi bir ilaç veya cerrahi tedavi görmüş deride, deri iyileşinceye kadar önerilmemektedir. Hasarlı deriye uygulanması, advers etkilerde daha fazla risk artı şına yol açabilecek sistemik emilim artı şıyla sonuçlanabilir.. tedavisi ile oklusif etki yapacak şekilde bandajlama veya bölgenin kapatılması önerilmemektedir. Yardımcı maddeler metil paraben, propil paraben alerjik reaksiyonlara sebep olabilir (muhtemelen gecikebilir). Setil alkol ve stearil alkol lokal cilt reaksiyonlarına neden olabilir (örneğin; kontakt dermatit). Nadiren, sadece birkaç uygulamasından sonra ciltte sulanma ve erozyon gibi yoğun lokal inflamatuvar reaksiyonlar ortaya çıkabilir. Lokal inflamatuvar reaksiyonlar, hastalık hali, ateş, bulantı, kas ağrısı ve titreme gibi nezle-benzeri sistemik belirti ve bulgularla birlikte de olabilir. Dozlamaya ara verilmesi dü şünülmelidir. Hematolojik rezervleri azalmı ş hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Dış genital siğiller: Sünnet derisi ile ilişkili siğilleri olan erkeklerin tedavisinde imikimod krem kullanımına ait deneyim sınırlıdır. Haftada üç kez imikimod krem ile tedavi edilen ve günlük rutin sünnet derisi hijyenini yapan sünnet olmamı ş erkeklerdeki güvenlilik veritabanı 100 hastadan azdır. Günlük rutin sünnet derisi hijyenine uyulmamı ş diğer çalı şmalarda, ciddi fimozis gösteren iki vaka olmuştur ve bir vakada sünnet derisinin yapı şıklı ğına bağlı daralmaya yol açmı ştır. Bu nedenle bu hasta popülasyonundaki tedavi, sadece günlük rutin sünnet derisi hijyenine uyabilecek erkek hastalarda önerilmektedir. Darlığın erken belirtileri, lokal deri reaksiyonları (örneğin, erozyon, ülserasyon, ödem, endürasyon) veya sünnet derisinin geri çekilmesinde zorluk artı şı olabilir. Bu semptomlar görülürse, tedavi derhal durdurulmalıdır. Mevcut bilgilere göre, üretral, intravajinal, servikal, rektal veya intra-anal siğillerin tedavisinde önerilmemektedir. Açık yara bulunan dokularda bölge iyileşinceye kadar krem tedavisi başlatılmamalıdır. Eritem, erozyon, ekskoriasyon, pul pul dökülme ve ödem gibi lokal deri reaksiyonları yaygındır. Endürasyon, ülserasyon, kabuklanma ve vesikül gibi diğer deri reaksiyonları da bildirilmiştir. Tolere edilemeyen deri reaksiyonu ortaya çıkarsa, krem bölgenin su ve sabun ile yıkanmasıyla uzaklaştırılmalıdır. İmikimod krem tedavisi deri reaksiyonu hafifledikten sonra yeniden başlatılabilir. Ciddi lokal deri reaksiyonu riski, imikimod önerilen dozlardan daha yüksek kullanıldığında artabilir. Ancak, nadir vakalarda tedavi gerektiren ve/veya geçici olarak iş görememeye neden olan ciddi lokal reaksiyonlar talimatlara göre imikimod kullanan hastalarda gözlenmiştir. Üretra ağzında bu tür reaksiyonlar ortaya çıktığında bazı kadınlar, idrar yapma güçlüğü bildirmiştir, bazen bu durum acil kateterizasyon ve etkilenen alanın tedavisini gerektirmiştir. Dış genital veya perianal siğillerin tedavisi için kutanöz olarak uygulanan diğer ilaçların kullanımının hemen ardından imikimod kullanıma ait hiçbir klinik deneyim bulunmamaktadır. Cinsel aktiviteden önce krem deriden yıkanarak temizlenmelidir. İmikimod krem kondom ve diaframları zayıflatabilir, dolayısıyla bunların imikimod ile eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir. Alternatif doğum kontrol yöntemleri dü şünülmelidir. İmmün sistemi zayıflamı ş hastalarda ile tedavi tekrarı önerilmemektedir. HIV pozitif hastalarda siğil azalmasının oranının arttığı sınırlı verilerle gösterilmesine rağmen, bu hasta grubunda siğilin temizlenmesi açısından kremin etkili olduğu gösterilmemiştir. Yüzeyel bazal hücreli karsinom: İmikimod, göz kapakları, burun, dudaklar ve saç çizgisinde 1 cm içerisindeki bazal hücreli karsinom tedavisinde değerlendirilmemiştir. Tedavi sırasında ve iyileşinceye kadar, etkilenen deri bölgesi genelde normal deriden belirgin şekilde farklı görünecektir. Lokal deri reaksiyonları yaygındır, ancak bu reaksiyonların şiddeti genelde tedavi sırasında azalır veya tedavisinin kesilmesinden sonra kaybolur. Tam temizlenme ile lokal deri reaksiyonlarının (eritem gibi) şiddeti arasında bir ilişki vardır. Bu tür deri reaksiyonları lokal immün yanıtın uyarılmasıyla ilintili olabilir. Gerektiğinde hastanın rahatsızlığı veya lokal cilt reaksiyonunun ciddiyeti nedeniyle birkaç günlük bir dinlenim dönemi uygulanabilir. İmikimod krem tedavisi, deri reaksiyonu hafiflediğinde yeniden başlatılabilir. Tedavinin klinik sonucu, tedavi edilen derinin yenilenmesinden sonra, yaklaşık olarak tedavi sonlandırılmasından 12 hafta sonra saptanmalıdır. İmmün sistemi zayıflamı ş hastalarda krem kullanımına ait klinik deneyim bulunmamaktadır. Daha önce tedavi edilmiş yüzeyel BHK’lı ve tekrarlayan BHK’lı hastalarda hiçbir klinik deneyim mevcut değildir, dolayısıyla daha önce tedavi edilmiş tümörlerde kullanımı önerilmemektedir. Açık tasarım bir klinik çalı şmaya ait veriler, geniş tümörlerin (>7,25 cm2) imikimod tedavisine yanıt vermesinin daha az olası olduğunu ileri sürmektedir. Tedavi edilen deri yüzeyi alanı, güneş ı şınına maruz kalmaktan korunmalıdır. Aktinik keratoz: AK için klinik olarak atipik olan veya malinite şüphesi olan lezyonlara uygun tedavinin belirlenmesi için biyopsi yapılmalıdır. İmikimod, gözkapakları üzerindeki, burun veya kulak delikleri içerisindeki ya da dudakların kenarı alandaki aktinik keratoz tedavisinde değerlendirilmemiştir. Yüz veya saçlı deriden başka anatomik lokalizasyonlardaki aktinik keratoz tedavisinde imikimod kullanımına ait çok az veri bulunmaktadır. Kollardaki ve ellerdeki aktinik keratoz üzerine mevcut veriler, bu endikasyondaki etkililiğini desteklememektedir ve dolayısıyla kullanımı önerilmemektedir. İmikimod kutanöz boynuzsu çıkıntıların görüldüğü belirgin hiperkeratoz veya hipertrofili AK lezyonlarının tedavisinde önerilmemektedir. Tedavi sırasında ve iyileşinceye kadar, etkilenen deri bölgesi genelde normal deriden belirgin şekilde farklı görünecektir. Lokal deri reaksiyonları yaygındır, ancak bu reaksiyonların şiddeti genelde tedavi sırasında azalır veya krem tedavisinin kesilmesinden sonra kaybolur. Tam temizlenme ile lokal deri reaksiyonlarının (eritem gibi) şiddeti arasında bir ilişki vardır. Bu tür deri reaksiyonları lokal immün yanıtın uyarılmasıyla ilintili olabilir. Gerektiğinde hastanın rahatsızlığı veya lokal deri reaksiyonunun ciddiyeti nedeniyle birkaç günlük bir dinlenim dönemi uygulanabilir. tedavisi, deri reaksiyonu hafiflediğinde yeniden başlatılabilir. Doz atlanması ve dinlenim dönemi de dahil, her bir tedavi periyodu 4 haftayı aşmamalıdır. Tedavinin klinik sonucu, tedavi edilen derinin yenilenmesinden sonra, yaklaşık olarak tedavi sonlandırılmasından 4-8 hafta sonra saptanmalıdır. İmmün sistemi zayıflamı ş hastalarda krem kullanımına ait klinik deneyim bulunmamaktadır. Bir veya iki kür tedavi ardından kaybolan ve sonrasında tekrar eden aktinik keratoz lezyonlarının yeniden tedavisi hakkında bilgi, Pozoloji ve uygulama şekli Farmakodinamik özellikler bölümlerinde sunulmaktadır. Açık tasarımlı bir klinik çalı şmaya ait veriler, 8 AK lezyonundan fazla lezyonu olan kişilerin, 8’den daha az lezyonu olan hastalara kıyasla azalmı ş bir tam temizlenme oranı gösterdiğini ileri sürmektedir. Tedavi edilen deri yüzeyi alanı, güneş ı şınına maruz kalmaktan korunmalıdır.