HOLOXAN 1 G IV İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN TOZ, 1 ADET

Bireylere bağlı olarak, bu bölümde ve diğer bölümlerde tanımlanan ifosfamid toksisitesi ve sekelleri için risk faktörleri, kontrendikasyonları oluşturabilir. Bu gibi durumlarda, riskin ve beklenen yararların bireysel değerlendirmesi gereklidir. Advers reaksiyonlar, ciddiyetine bağlı olarak, doz ayarlaması ya da tedavinin kesilmesini gerektirebilir. Özel kullanım uyarıları: Miyelosüpresyon, İmmunosüpresyon, Enfeksiyonlar: İfosfamidle tedavi, miyelosüpresyona ve bakteriyel, fungal, viral, parazit enfeksiyonları, sepsis ve septik şokun yanı sıra, pnömoni de dahil olmak üzere ciddi enfeksiyonlara sebep olan immün yanıtın önemli derecede baskılanmasına sebep olabilir. İfosfamid ile ilişkili fatal sonucu olan miyelosüpresyon raporlanmıştır. İfosfamidin indüklediği miyelosüpresyon, lökopeni, nötropeni, trombositopeni (kanama olayları yüksek riski ile ilişkili) ve anemiye sebep olabilir. İfofosfamid uygulamasını normalde lökosit sayısında azalma takip eder. Lökosit sayısı en alt noktasına uygulamadan sonra yaklaşık ikinci haftada ulaşma eğilimimdedir. Akabinde, lökosit düzeyi tekrar yükselir. Şiddetli miyelosüpresyon, özellikle konkomitant kemoterapi/hematotoksik ajanlar ve/veya radyasyon terapisi ile önceden tedavi olan hastalarda beklenmelidir. Diğer immünosupresanların birlikte kullanımı, ifosfamid tarafından indüklenen immünosüpresyonu artırabilir. Endike olduğu durumlarda, miyelosupresif komplikasyon riskini azaltmak ve/veya amaçlanan dozun uygulanmasını kolaylaştırmak için hematopoez uyarıcı ajanların (koloni uyarıcı faktörler ve eritropoez uyarıcı ajanlar) kullanımı düşünülebilir. G-CSF ve GM-CSF (granülosit koloni uyarıcı faktör, granülosit makrofaj koloni uyarıcı faktör) ile olası etkileşimler hakkında bilgi için. Miyelosüpresyon riski doza bağlıdır ve fraksiyonlu uygulama ile karşılaştırıldığında tek bir yüksek doz uygulamasıyla daha yüksektir. Miyelosüpresyon riski, diyabetes mellituslu veya renal fonksiyonlarında azalma olan hastalarda artar. Şiddetli immün supresyon, ciddi ve bazen ölümcül enfeksiyonlara yol açmıştır. İfosfamid ile bildirilen enfeksiyonlar arasında zatürre ve diğer bakteriyel, fungal, viral ve parazitik enfeksiyonlar yer almaktadır. Sepsis ve septik şok da bildirilmiştir. Latent enfeksiyonlar tekrar etkinleşebilir. İfosfamidle tedavi edilen hastalarda, çeşitli viral enfeksiyonların tekrar etkinleşmesi raporlanmıştır. Bazı nötropeni vakalarında tedavi eden hekim antimikrobiyal proflaksiyi gerekli görebilir. Nötropenik ateş vakalarında, antibiyotikler ve/veya antimikotikler verilmelidir. Yakın hematolojik takip önerilmektedir. Akyuvar sayısı, trombosit sayısı ve hemoglobin düzeyleri her bir uygulamadan önce ve uygulama sonrasında uygun aralıklarla elde edilmelidir. İfosfamid dikkatli kullanılmalıdır, özellikle ciddi kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan, ciddi immünosüpresyonu olan ve enfeksiyonu olan hastalarda dikkat edilmelidir. Ensefalopati ve SSS toksisitesi: İfosfamid uygulaması, Ensefalopative diğer nörotoksik etkilere sebep olabilir. İfosfamid kaynaklı SSS toksisitesi, uygulamadan sonra birkaç saatten birkaç güne kadar meydana gelebilir ve çoğu vakada ifosfamidin kesilmesinden 48-72 saat içinde çözülebilir. Semptomlar daha uzun süre devam edebilir. Bazen iyileşme sağlanamaz. SSS toksisitesinin ölümcül sonucu raporlanmıştır. SSS toksisitesi gelişirse ifosfamid uygulaması kesilmelidir. Semptomlar şunları içerebilir: konfüzyon, uyuklama hali, koma, halüsinasyon, bulanık görme, psikotik davranış, ekstrapiramidal semptomlar, idrar tutamama ve nöbetler. SSS toksisitesinin doza bağlı olduğu düşünülmektedir. İfosfamid ile ilişkili ensefalopati gelişimi için risk faktörleri arasında hipoalbuminemi, bozulmuş böbrek fonksiyonu, zayıf performans durumu, pelvik hastalık (örn. alt karında tümör varlığı, büyük abdominal hastalık) ve sisplatin dahil olmak üzere önceki veya eş zamanlı nefrotoksik tedaviler yer alır. Nörotoksisite, sıklıkla tanımlanabilir risk faktörleri olmayan hastalarda ortaya çıkar. MSS toksisitesi ve diğer nörotoksik etkiler riski, hastanın dikkatle izlenmesini gerektirir. İfosfamid tedavisine tekrar başlama olasılığı hasta için yararların ve risklerin dikkatlice değerlendirilmesinden sonra belirlenmelidir. İlave additif etki potansiyeli nedeniyle, SSS'ye etki eden ilaçlar (antiemetikler, sedatifler, narkotikler veya antihistaminikler gibi) veya SSS üzerinde etkili olan maddeler (alkol gibi) özel bir dikkatle kullanılmalı veya gerekirse ifosfamid kaynaklı ensefalopati durumunda kesilmelidir. İfosfamid ile tedavi edilen hastalar, özellikle ensefalopatiler açısından yüksek risk altındaysa, ensefalopati semptomları açısından yakından izlenmelidir. İfosfamid ile ilişkili ensefalopatilerin tedavisi ve profilaksisi için metilen mavisi kullanımı düşünülebilir. Renal ve Üroteliyal Toksisite: İfosfamid hem nefrotoksik hem de ürotoksiktir. Glomerüler ve tübüler böbrek fonksiyonları, tedaviye başlamadan önce, tedavi sırasında ve sonrasında değerlendirilmeli ve kontrol edilmelidir. Üriner sediment, eritrositlerin varlığı ve diğer ürotoksisite/nefrotoksisite belirtileri olup olmadığına bakmak için düzenli olarak kontrol edilmelidir. Fosfor, potasyum yanı sıra nefrotoksisite ve ürotelyal toksisitenin belirlenmesi için kullanılan diğer laboratuar parametreleri de dahil olmak üzere serum ve idrar kimyasının yakından izlenmesi önerilir. Uygun replasman tedavisi belirtildiği gibi uygulanmalıdır. Nefrotoksik Etkiler: İfosfamid ile tedavi edilen hastalarda renal parankimal ve tübüler nekroz raporlanmıştır. İfosfamid uygulamasının ardından böbrek fonksiyon bozuklukları (glomerüler ve tübüler) çok yaygındır. Klinik tablo renal tübüler asidozun yanı sıra glomerüler filtrasyon hızında düşüş ve serum kreatinin artışı, proteinüri, enzimüri, silindirindüri, aminoasidüri, fosfatüri ve glikozüriyi de içerir. Fanconi sendromu, renal raşitizm ve çocuklarda büyüme gecikmesinin yanı sıra yetişkinlerde osteomalazi de bildirilmiştir. Distal tübüler fonksiyon bozukluğu böbreğin idrarı konsantre etme kabiliyetini bozar. İfosfamid ile UAHSS (uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromu) benzeri bir sendromun gelişimi raporlanmıştır. Tübüler hasar; tedavi sırasında, tedavinin kesilmesinden aylar hatta yıllar sonra ortaya çıkabilir. Glomerüler veya tübüler fonksiyon bozukluğu, zamanla iyileşebilir, stabil kalabilir veya aylarca veya yıllarca ifosfamid tedavisinin tamamlanmasından sonra bile ilerleme gösterebilir. İfosfamid tedavisine sekonder olarak akut tübüler nekroz, akut böbrek yetmezliği ve ikincil kronik böbrek yetmezliği raporlanmış ve nefrotoksisiteden ölümcül sonuçların olduğu belgelenmiştir. Nefrotoksisite klinik tablo gelişme riski, örneğin, aşağıdakilerle birlikte artabilir: Büyük kümülatif ifosfamid dozları, Önceden var olan böbrek yetmezliği, Potansiyel olarak nefrotoksik ajanlarla önceden veya eşzamanlı tedavi, Çocuklarda daha küçük yaşta (özellikle yaklaşık 5 yaşına kadar olan çocuklarda), Böbrek tümörleri ve böbrek radyasyonu veya tek taraflı nefrektomi geçirmiş hastalarda olduğu gibi azalmış nefron rezervi. Önceden var olan böbrek yetmezliği veya azalmış nefron rezervi olan hastalarda ifosfamid kullanımı düşünüldüğünde ifosfamid tedavisinin riskleri ve beklenen yararları dikkatlice hesaplanmalıdır. Üroteliyal Etkiler: İfosfamid uygulaması, mesnanın profilaktik kullanımıyla azaltılabilen ürotoksik etkilerle ilişkilidir. İfosfamid ile kan transfüzyonu gerektiren hemorajik sistit raporlanmıştır. Hemorajik sistit riski, fraksiyonlu uygulamaya kıyasla tek yüksek dozların uygulanmasıyla artar ve doza bağımlıdır. Tek bir doz ifosfamid sonrası hemorajik sistit raporlanmıştır. Tedaviye başlamadan önce, idrar yolu tıkanıklıklarını dışlamak veya düzeltmek gerekir. İdrar yolu toksisitesi riskini azaltmaya yönelik olarak, uygulama sırasında veya hemen sonrasında diürezi zorlamak için yeterli miktarda sıvı alınmalı veya infüze edilmelidir. Hemorajik sistit profilaksisinde, ifosfamid, mesna ile birlikte kullanılmalıdır. İfosfamid, aktif idrar yolu enfeksiyonu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Geçmiş veya eşlik eden mesane radyoterapisi veya busulfan tedavisi, hemorajik sistit riskini arttırabilir. Başka bir oksazafosforin sitotoksik ajanı olan siklofosfamid ile ilgili aşağıdaki ürotoksisite bulguları raporlanmıştır: Fibrozis, kanama veya sekonder malignite nedeniyle sistektomi ihtiyacının yanı sıra ürotelyal toksisiteye bağlı ölüm; Hemorajik sistit (ülserasyon ve nekrozu olan ciddi formlar dahil); Şiddetli ve tekrarlayabilen hematüri; hematüri genellikle tedavi kesildikten birkaç gün sonra düzeldiği halde kalıcı da olabilir; Mesane fibrozisi, küçük kapasiteli mesane, telanjiektazi ve kronik mesane iritasyonu gelişiminin yanı sıra ürotelyal iritasyon belirtileri (ağrılı idrara çıkma, rezidüel idrar hissi, sık boşaltım, nokturia, idrar kaçırma gibi); Piyelit ve üreterit. Kardiyotoksisite, Kardiyak Rahatsızlığı olan Hastalarda Kullanım: İfosfamid tedavisi ile aşağıdaki kardiyotoksisite belirtileri bildirilmiştir: Atriyal/supraventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon, nabızsız ventriküler taşikardi de dahil olmak üzere supraventriküler veya ventriküler aritmi Azalan QRS voltajı ve ST-segmenti veya T-dalgası değişiklikleri Konjesyon ve hipotansiyon ile birlikte giden kalp yetmezliğine yol açan toksik kardiyomiyopati Perikardiyal efüzyon, fibrinöz perikardit ve epikardiyal fibrozis İfosfamid ile ilişkili kardiyotoksisitenin ölümcül sonuçları raporlanmıştır. Kardiyotoksik etki geliştirme riski doza bağımlıdır. Diğer kardiyotoksik ajanlar ile önceden veya eş zamanlı tedavi gören hastalarda, kardiyak bölgenin radyasyonu durumunda ve muhtemelen böbrek yetmezliğinde risk artar. Kardiyotoksisite için risk faktörü olan hastalarda ve önceden mevcut kalp hastalığı olan hastalarda ifosfamid kullanıldığında özel dikkat gösterilmelidir. Pulmoner Toksisite: İfosfamid tedavisi ile interstisyel pnömoni ve pulmoner fibrozis raporlanmıştır. Diğer pulmoner toksisite formları da bildirilmiştir…

Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları Çok seyrek: Şok Bilinmiyor: Anjiyoödem** Anafilaktik reaksiyon İmmuno-süpresyon Ürtiker Endokrin hastalıkları Seyrek: Uygunsuz ADH sekresyonu sendromu Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: Anoreksi Metabolik asidoz Seyrek: Hiponatremi Sıvı retansiyonu Çok seyrek: Hipokalemi Bilinmiyor: Tümör lizis sendromu Hipokalsemi Hipofosfatemi Hiperglisemi Polidipsi Psikiyatrik hastalıkları Yaygın olmayan: Halüsinasyonlar Depresif psikoz Oryantasyon bozukluğu Yerinde duramama Konfüzyon Bilinmiyor: Panik atak Katatoni Mani Paranoya Deliryum Bradifreni Mutizm Mental durum değişiklikleri Ekolali Logore Perseverasyon Amnezi Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: MSS toksisitesi Ensefalopati Uyuşukluk hali Yaygın olmayan: Somnolans Unutkanlık Sersemlik hali Periferal nöropati Seyrek: Serebellar sendrom Konvülsiyonlar** Çok seyrek: Koma Polinöropati Bilinmiyor: Nörotoksisite 4,5 Dizartri Status Epileptikus Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu Lökoensefalopati Ekstrapiramidal bozukluklar Asteriksis Apraksi Dizestezi Hipoestezi Parestezi Nöralji Hareket bozuklukları Anal inkontinans Göz hastalıkları Seyrek: Görme bozuklukları Bilinmiyor: Görmede bulanıklık Konjunktivit Göz iritasyonu Kulak ve iç kulak hastalıkları Bilinmiyor: Sağırlık Hipoakuzi Vertigo Tinnitus Kardiyak hastalıkları Yaygın olmayan: Kardiyotoksisite Ventriküler aritmi Ventriküler ekstrasistoller Supraventriküler aritmi Supraventriküler ekstrasistoller Kalp yetmezliği** Bilinmiyor: Aritmi Ventriküler fibrilasyon** Ventriküler taşikardi** Atriyal fibrilasyon Atriyal flutter Prematür atriyal kasılma Bradikardi Kardiyak arrest** Miyokardiyal enfarktüs Kardiyojenik şok** Sol dal bloğu Sağ dal bloğu Perikardiyal effüzyon Miyokardiyal kanama Anjina pektoris Sol ventriküler yetmezlik Kardiyomiyopati** Konjestif kardiyomiyopati Miyokardit** Perikardit Miyokardiyal depresyon Palpitasyon Ejeksiyon fraksiyonu azalması** Elektrokardiogramda değişiklikler (ST segmenti, T segmenti, QRSkompleksi) Vasküler hastalıkları Yaygın olmayan: Hipotoni Kanama riski Çok seyrek: Flebit Bilinmiyor: Pulmoner embolizm Derin ven trombozu Kapiller kaçış sendromu Vaskülit Hipertansiyon Hipotansiyon Yüzde kızarma Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Çok seyrek: Kronik interstisiyel pulmoner fibroz İnterstisiyel pnömoni Pulmoner ödem** Bilinmiyor: Solunum yetmezliği ** Akut solunum sendromu** Pulmoner hipertansiyon** Alerjik alveolit Pnömonit** Plevral effüzyon Bronkospazm Dispne Hipoksi Öksürük Gastrointestinal hastalıkları Çok yaygın: Bulantı Kusma Yaygın olmayan: Diyare Stomatit Kabızlık Çok seyrek: Pankreatit Bilinmiyor: Çekum iltihabı Kolit Enterokolit Ileus Gastrointestinal kanama Mukozal ülserasyon Abdominal ağrı Aşırı tükrük salgılanması Hepato-bilier hastalıkları Yaygın olmayan: Hepatotoksisite Hepatik yetmezlik Bilinmiyor: Hepatotoksisite** Fulminan hepatit** Veno-okluzif karaciğer hastalığı Portal ven trombozu Sitolitik hepatit Kolestaz Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Alopesi Seyrek: Dermatit Papüler döküntü Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz Steven-Johnson Sendromu Palmar-plantar Eritrodizestezi-Sendromu Radyasyon recall dermatiti Deri nekrozu Yüzde şişlik Peteşi Döküntü Maküler döküntü Kaşıntı Eritem Cilt hiperpigmentasyonu Hiperhidroz Tırnak bozuklukları Kas-iskeletbozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok seyrek: Osteomalazi Bilinmiyor: Rabdomiyoliz Büyüme geriliği Raşitizm Miyalji Artralji Ekstremitelerde ağrı Kas spazmları Böbrekler ve idrar hastalıkları Çok yaygın: Hemorajik sistit Hematüri Makrohematüri Mikrohematüri Renal fonksiyon bozukluğu 10 Renal yapısal hasar Yaygın: Nefropatiler Tübüler fonksiyon bozukluğu Yaygın olmayan: Üriner inkontinans Seyrek: Glomerül fonksiyon bozukluğu Tübüler asidoz Proteinüri Çok seyrek: Fanconi sendromu Bilinmiyor: Tübülointersitisyel nefrit Nefrojenik diabetes insipidus Fosfatüri Aminoasitüri Poliüri Enürez İdrar kalması hissi Akut böbrek yetmezliği** Kronik böbrek yetmezliği** Gebelik, puerperiyum ve perinatal durumlar Seyrek: Hiperaminoasidüri Bilinmiyor: Fetal büyüme geriliği Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın: Spermatogenezde bozukluk Yaygın olmayan: Ovaryan yetmezlik Amenore Kandaki östrojenin azalması Seyrek: Azospermi Oligospermi Bilinmiyor: İnfertilite Erken menopoz Yumurtalık problemleri Kanda gonadotropin yüksekliği Konjenital ve kalıtımsalve genetik hastalıkları Çok seyrek: Radyoterapiye reaksiyonun artması Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Çok yaygın: Ateş Yaygın: Nötropenik ateş Halsizlik Yaygın olmayan: Yorgunluk Bilinmiyor: Keyifsizlik Çoklu organ yetmezliği** Genel fiziksel bozukluk Enjeksiyon/infüzyon yerinde reaksiyonlar***** Göğüs ağrısı Ödem Mukozal inflamasyon Ağrı Yüksek ateş Titreme *viral hepatit, pneumocystis jiroveci, herpes zoster, strongyloides, progresif multifokal lökoensefalopati ve diğer viral ve fungal enfeksiyonlar dahil olmak üzere gizli enfeksiyonların yeniden aktivasyonu dahil **ölümcül sonuçlar dahil ***akut miyeloid lösemi, akut promyelositik lösemi, akut lenfositik lösemi dahil ****kemik iliği yetmezliği olarak kendini gösteren miyelosupresyon *****şişme, iltihaplanma, ağrı, eritem, hassasiyet, pruritus dahil 1Lökopeni için aşağıdaki advers reaksiyon terimleri bildirilmiştir: Nötropeni, granülositopeni, lenfopeni ve pancytopenia. Nötropenik ateş için aşağıya bakınız. 2Trombositopeni de kanama ile komplike olabilir. Ölümcül sonuç ile kanama bildirilmiştir. 3 Anemi ve hemoglobin/hematokritte azalma olarak bildirilen vakaları içerir. 4 Koma ve ölüm ile birlikte ensefalopati bildirilmiştir. 5 Merkezi sinir sistemi toksisitesinin aşağıdaki belirti ve semptomlarla ortaya çıktığı bildirilmiştir: Anormal davranış, etki değişkenliği, saldırganlık, ajitasyon, anksiyete, afazi, asteni, ataksi, serebellar sendromu, serebral fonksiyon eksikliği, bilişsel bozukluk, koma, konfüzyon durumu, kranial sinir disfonksiyonu, depresif bilinç durumu, depresyon, oryantasyon bozukluğu, baş dönmesi, anormal elektroensefalogram, ensefalopati, tekdüze duygulanım, halüsinasyonlar, baş ağrısı, ideasyon, uyuşukluk, hafıza bozukluğu, ruh hali değişikliği, motor disfonksiyonu, kas spazmları, hafıza kaybı, motor disfonksiyonu, psikotik reaksiyon, huzursuzluk, somnolans, tremor, üriner inkontinans. 6Kardiyotoksisite; konjestif kalp yetmezliği, taşikardi, pulmoner ödem olarak raporlanmıştır. Ölümcül sonuç bildirilmiştir. 7Şok ve ölümcül sonuçlara yol açan hipotansiyon bildirilmiştir. 8 Hepatotoksisite; serum alanin aminotransferaz, serum aspartat aminotransferaz, alkalin fosfataz, gammaglutamiltransferaz ve laktat dehidrojenaz gibi karaciğer enzimlerindeki artışlar, bilirubin artışı, sarılık, hepatorenal sendromu olarak bildirilmiştir. 9Hemorajik sistitin sıklığı, hematüri sıklığına bağlı olarak tahmin edilir. Rapor edilen hemorajik sistit semptomları arasında dizüri ve pollakiüri mevcuttu. 10 Böbrek fonksiyon bozukluğu şu şekilde ortaya çıkacak şekilde raporlanmıştır: böbrek yetmezliği (akut böbrek yetmezliği, geri dönüşümsüz böbrek yetmezliği dahil; ölümcül sonuçlar bildirilmiştir), artmış serum kreatini, artmış BUN, azalmış kreatinin klirensi, metabolik asidoz, anüri, oligurya, glikozüri, hiponatremi, üremi, artmış kreatinin klerensi. renal yapısal hasar şu şekilde ortaya çıkacak şekilde raporlanmıştır: akut tübüler nekroz, renal parankimal hasar, enzimüri, silindirindüri, proteinüri. 11Flebit ve venöz duvarların iritasyonu olarak bildirilen vakaları içerir. 12Nötropenik ateşin sıklığı: granülositopenik ateş olarak bildirilen vakaları içerir.

Testis tümörleri: Başlangıç tedavisine yetersiz yanıt alınan ya da hiç yanıt alınamayan, TNM sınıflandırmasına göre (seminom ve non-seminomlar) evre II ile IV arası ilerlemiş tümörü olan hastaların kombine kemoterapisinde. Servikal karsinom: Palyatif radyoterapiye alternatif olarak, FIGO evre IV B servikal karsinomun (eğer hastalığın tedavisi ameliyat ya da radyoterapi ile mümkün değilse) palyatif sisplatin/ifosfamid kombine kemoterapisinde. Meme kanseri: Tedaviye dirençli ileri evre veya nüks etmiş meme kanserinin palyatif tedavisinde. Küçük hücreli olmayan bronşiyal karsinom: İnoperabl ya da metastazı olan hastaların mono ya da kombine kemoterapisinde. Küçük hücreli bronşiyal karsinom: Kombine kemoterapide. Yumuşak doku sarkomaları (osteosarkom ve rabdomyosarkom dahil): Standart tedavilerle yanıt alınamayan osteosarkom veya rabdomyosarkomluların mono ya da kombine kemoterapisinde. Cerrahi ve radyasyon tedavileriyle yanıt alınamayan diğer yumuşak doku sarkomalarının mono ya da kombine kemoterapisinde. Ewing sarkomu: Primer sitostatik tedaviyle yanıt alınamayan olguların kombine kemoterapisinde. Non-Hodgkin lenfomalar: Başlangıç tedavisine yetersiz yanıt alınan ya da hiç yanıt alınamayan ileri derecede habis non-Hodgkin lenfomaların kombine kemoterapisinde. Nükseden tümörlerin kombine kemoterapisinde. Hodgkin hastalığı: Primer kemoterapi veya kemoradyoterapi ile yanıt alınamayan, primer progresif seyirli veya erken nüksetmiş (tam remisyonun 12 aydan az sürmesi) Hodgkin hastalığı olan hastaların tedavisinde MINE protokolü gibi bilinen kombinasyon kemoterapi rejimleri çerçevesinde. Özel not: ile tedavi sırasında sistit ile birlikte mikrohematüri veya makrohematüri görülürse, normalizasyon sağlanana kadar tedaviye ara verilmelidir. Çocuklar ve adölesanlar.1.

İfosfamide, metabolitlerine veya belirtilen yardımcı maddelere karşı bilinen aşırı duyarlılık reaksiyonu olan hastalar Kemik iliği fonksiyonunda ciddi azalma olan hastalar (özellikle önceden sitotoksik ajanlar veya radyoterapi almış hastalarda) Florid enfeksiyonu olan hastalar Böbrek fonksiyonu bozukluğu ve/veya üriner akış tıkanıklıkları olan hastalar Mesane enflamasyonu (sistit) olan hastalar Gebelik ve Laktasyon dönemi.

Bireylere bağlı olarak, bu bölümde ve diğer bölümlerde tanımlanan ifosfamid toksisitesi ve sekelleri için risk faktörleri, kontrendikasyonları oluşturabilir. Bu gibi durumlarda, riskin ve beklenen yararların bireysel değerlendirmesi gereklidir. Advers reaksiyonlar, ciddiyetine bağlı olarak, doz ayarlaması ya da tedavinin kesilmesini gerektirebilir. Özel kullanım uyarıları: Miyelosüpresyon, İmmunosüpresyon, Enfeksiyonlar: İfosfamidle tedavi, miyelosüpresyona ve bakteriyel, fungal, viral, parazit enfeksiyonları, sepsis ve septik şokun yanı sıra, pnömoni de dahil olmak üzere ciddi enfeksiyonlara sebep olan immün yanıtın önemli derecede baskılanmasına sebep olabilir. İfosfamid ile ilişkili fatal sonucu olan miyelosüpresyon raporlanmıştır. İfosfamidin indüklediği miyelosüpresyon, lökopeni, nötropeni, trombositopeni (kanama olayları yüksek riski ile ilişkili) ve anemiye sebep olabilir. İfofosfamid uygulamasını normalde lökosit sayısında azalma takip eder. Lökosit sayısı en alt noktasına uygulamadan sonra yaklaşık ikinci haftada ulaşma eğilimimdedir. Akabinde, lökosit düzeyi tekrar yükselir. Şiddetli miyelosüpresyon, özellikle konkomitant kemoterapi/hematotoksik ajanlar ve/veya radyasyon terapisi ile önceden tedavi olan hastalarda beklenmelidir. Diğer immünosupresanların birlikte kullanımı, ifosfamid tarafından indüklenen immünosüpresyonu artırabilir. Endike olduğu durumlarda, miyelosupresif komplikasyon riskini azaltmak ve/veya amaçlanan dozun uygulanmasını kolaylaştırmak için hematopoez uyarıcı ajanların (koloni uyarıcı faktörler ve eritropoez uyarıcı ajanlar) kullanımı düşünülebilir. G-CSF ve GM-CSF (granülosit koloni uyarıcı faktör, granülosit makrofaj koloni uyarıcı faktör) ile olası etkileşimler hakkında bilgi için. Miyelosüpresyon riski doza bağlıdır ve fraksiyonlu uygulama ile karşılaştırıldığında tek bir yüksek doz uygulamasıyla daha yüksektir. Miyelosüpresyon riski, diyabetes mellituslu veya renal fonksiyonlarında azalma olan hastalarda artar. Şiddetli immün supresyon, ciddi ve bazen ölümcül enfeksiyonlara yol açmıştır. İfosfamid ile bildirilen enfeksiyonlar arasında zatürre ve diğer bakteriyel, fungal, viral ve parazitik enfeksiyonlar yer almaktadır. Sepsis ve septik şok da bildirilmiştir. Latent enfeksiyonlar tekrar etkinleşebilir. İfosfamidle tedavi edilen hastalarda, çeşitli viral enfeksiyonların tekrar etkinleşmesi raporlanmıştır. Bazı nötropeni vakalarında tedavi eden hekim antimikrobiyal proflaksiyi gerekli görebilir. Nötropenik ateş vakalarında, antibiyotikler ve/veya antimikotikler verilmelidir. Yakın hematolojik takip önerilmektedir. Akyuvar sayısı, trombosit sayısı ve hemoglobin düzeyleri her bir uygulamadan önce ve uygulama sonrasında uygun aralıklarla elde edilmelidir. İfosfamid dikkatli kullanılmalıdır, özellikle ciddi kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan, ciddi immünosüpresyonu olan ve enfeksiyonu olan hastalarda dikkat edilmelidir. Ensefalopati ve SSS toksisitesi: İfosfamid uygulaması, Ensefalopative diğer nörotoksik etkilere sebep olabilir. İfosfamid kaynaklı SSS toksisitesi, uygulamadan sonra birkaç saatten birkaç güne kadar meydana gelebilir ve çoğu vakada ifosfamidin kesilmesinden 48-72 saat içinde çözülebilir. Semptomlar daha uzun süre devam edebilir. Bazen iyileşme sağlanamaz. SSS toksisitesinin ölümcül sonucu raporlanmıştır. SSS toksisitesi gelişirse ifosfamid uygulaması kesilmelidir. Semptomlar şunları içerebilir: konfüzyon, uyuklama hali, koma, halüsinasyon, bulanık görme, psikotik davranış, ekstrapiramidal semptomlar, idrar tutamama ve nöbetler. SSS toksisitesinin doza bağlı olduğu düşünülmektedir. İfosfamid ile ilişkili ensefalopati gelişimi için risk faktörleri arasında hipoalbuminemi, bozulmuş böbrek fonksiyonu, zayıf performans durumu, pelvik hastalık (örn. alt karında tümör varlığı, büyük abdominal hastalık) ve sisplatin dahil olmak üzere önceki veya eş zamanlı nefrotoksik tedaviler yer alır. Nörotoksisite, sıklıkla tanımlanabilir risk faktörleri olmayan hastalarda ortaya çıkar. MSS toksisitesi ve diğer nörotoksik etkiler riski, hastanın dikkatle izlenmesini gerektirir. İfosfamid tedavisine tekrar başlama olasılığı hasta için yararların ve risklerin dikkatlice değerlendirilmesinden sonra belirlenmelidir. İlave additif etki potansiyeli nedeniyle, SSS'ye etki eden ilaçlar (antiemetikler, sedatifler, narkotikler veya antihistaminikler gibi) veya SSS üzerinde etkili olan maddeler (alkol gibi) özel bir dikkatle kullanılmalı veya gerekirse ifosfamid kaynaklı ensefalopati durumunda kesilmelidir. İfosfamid ile tedavi edilen hastalar, özellikle ensefalopatiler açısından yüksek risk altındaysa, ensefalopati semptomları açısından yakından izlenmelidir. İfosfamid ile ilişkili ensefalopatilerin tedavisi ve profilaksisi için metilen mavisi kullanımı düşünülebilir. Renal ve Üroteliyal Toksisite: İfosfamid hem nefrotoksik hem de ürotoksiktir. Glomerüler ve tübüler böbrek fonksiyonları, tedaviye başlamadan önce, tedavi sırasında ve sonrasında değerlendirilmeli ve kontrol edilmelidir. Üriner sediment, eritrositlerin varlığı ve diğer ürotoksisite/nefrotoksisite belirtileri olup olmadığına bakmak için düzenli olarak kontrol edilmelidir. Fosfor, potasyum yanı sıra nefrotoksisite ve ürotelyal toksisitenin belirlenmesi için kullanılan diğer laboratuar parametreleri de dahil olmak üzere serum ve idrar kimyasının yakından izlenmesi önerilir. Uygun replasman tedavisi belirtildiği gibi uygulanmalıdır. Nefrotoksik Etkiler: İfosfamid ile tedavi edilen hastalarda renal parankimal ve tübüler nekroz raporlanmıştır. İfosfamid uygulamasının ardından böbrek fonksiyon bozuklukları (glomerüler ve tübüler) çok yaygındır. Klinik tablo renal tübüler asidozun yanı sıra glomerüler filtrasyon hızında düşüş ve serum kreatinin artışı, proteinüri, enzimüri, silindirindüri, aminoasidüri, fosfatüri ve glikozüriyi de içerir. Fanconi sendromu, renal raşitizm ve çocuklarda büyüme gecikmesinin yanı sıra yetişkinlerde osteomalazi de bildirilmiştir. Distal tübüler fonksiyon bozukluğu böbreğin idrarı konsantre etme kabiliyetini bozar. İfosfamid ile UAHSS (uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromu) benzeri bir sendromun gelişimi raporlanmıştır. Tübüler hasar; tedavi sırasında, tedavinin kesilmesinden aylar hatta yıllar sonra ortaya çıkabilir. Glomerüler veya tübüler fonksiyon bozukluğu, zamanla iyileşebilir, stabil kalabilir veya aylarca veya yıllarca ifosfamid tedavisinin tamamlanmasından sonra bile ilerleme gösterebilir. İfosfamid tedavisine sekonder olarak akut tübüler nekroz, akut böbrek yetmezliği ve ikincil kronik böbrek yetmezliği raporlanmış ve nefrotoksisiteden ölümcül sonuçların olduğu belgelenmiştir. Nefrotoksisite klinik tablo gelişme riski, örneğin, aşağıdakilerle birlikte artabilir: Büyük kümülatif ifosfamid dozları, Önceden var olan böbrek yetmezliği, Potansiyel olarak nefrotoksik ajanlarla önceden veya eşzamanlı tedavi, Çocuklarda daha küçük yaşta (özellikle yaklaşık 5 yaşına kadar olan çocuklarda), Böbrek tümörleri ve böbrek radyasyonu veya tek taraflı nefrektomi geçirmiş hastalarda olduğu gibi azalmış nefron rezervi. Önceden var olan böbrek yetmezliği veya azalmış nefron rezervi olan hastalarda ifosfamid kullanımı düşünüldüğünde ifosfamid tedavisinin riskleri ve beklenen yararları dikkatlice hesaplanmalıdır. Üroteliyal Etkiler: İfosfamid uygulaması, mesnanın profilaktik kullanımıyla azaltılabilen ürotoksik etkilerle ilişkilidir. İfosfamid ile kan transfüzyonu gerektiren hemorajik sistit raporlanmıştır. Hemorajik sistit riski, fraksiyonlu uygulamaya kıyasla tek yüksek dozların uygulanmasıyla artar ve doza bağımlıdır. Tek bir doz ifosfamid sonrası hemorajik sistit raporlanmıştır. Tedaviye başlamadan önce, idrar yolu tıkanıklıklarını dışlamak veya düzeltmek gerekir. İdrar yolu toksisitesi riskini azaltmaya yönelik olarak, uygulama sırasında veya hemen sonrasında diürezi zorlamak için yeterli miktarda sıvı alınmalı veya infüze edilmelidir. Hemorajik sistit profilaksisinde, ifosfamid, mesna ile birlikte kullanılmalıdır. İfosfamid, aktif idrar yolu enfeksiyonu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Geçmiş veya eşlik eden mesane radyoterapisi veya busulfan tedavisi, hemorajik sistit riskini arttırabilir. Başka bir oksazafosforin sitotoksik ajanı olan siklofosfamid ile ilgili aşağıdaki ürotoksisite bulguları raporlanmıştır: Fibrozis, kanama veya sekonder malignite nedeniyle sistektomi ihtiyacının yanı sıra ürotelyal toksisiteye bağlı ölüm; Hemorajik sistit (ülserasyon ve nekrozu olan ciddi formlar dahil); Şiddetli ve tekrarlayabilen hematüri; hematüri genellikle tedavi kesildikten birkaç gün sonra düzeldiği halde kalıcı da olabilir; Mesane fibrozisi, küçük kapasiteli mesane, telanjiektazi ve kronik mesane iritasyonu gelişiminin yanı sıra ürotelyal iritasyon belirtileri (ağrılı idrara çıkma, rezidüel idrar hissi, sık boşaltım, nokturia, idrar kaçırma gibi); Piyelit ve üreterit. Kardiyotoksisite, Kardiyak Rahatsızlığı olan Hastalarda Kullanım: İfosfamid tedavisi ile aşağıdaki kardiyotoksisite belirtileri bildirilmiştir: Atriyal/supraventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon, nabızsız ventriküler taşikardi de dahil olmak üzere supraventriküler veya ventriküler aritmi Azalan QRS voltajı ve ST-segmenti veya T-dalgası değişiklikleri Konjesyon ve hipotansiyon ile birlikte giden kalp yetmezliğine yol açan toksik kardiyomiyopati Perikardiyal efüzyon, fibrinöz perikardit ve epikardiyal fibrozis İfosfamid ile ilişkili kardiyotoksisitenin ölümcül sonuçları raporlanmıştır. Kardiyotoksik etki geliştirme riski doza bağımlıdır. Diğer kardiyotoksik ajanlar ile önceden veya eş zamanlı tedavi gören hastalarda, kardiyak bölgenin radyasyonu durumunda ve muhtemelen böbrek yetmezliğinde risk artar. Kardiyotoksisite için risk faktörü olan hastalarda ve önceden mevcut kalp hastalığı olan hastalarda ifosfamid kullanıldığında özel dikkat gösterilmelidir. Pulmoner Toksisite: İfosfamid tedavisi ile interstisyel pnömoni ve pulmoner fibrozis raporlanmıştır. Diğer pulmoner toksisite formları da bildirilmiştir…

Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları Çok seyrek: Şok Bilinmiyor: Anjiyoödem** Anafilaktik reaksiyon İmmuno-süpresyon Ürtiker Endokrin hastalıkları Seyrek: Uygunsuz ADH sekresyonu sendromu Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: Anoreksi Metabolik asidoz Seyrek: Hiponatremi Sıvı retansiyonu Çok seyrek: Hipokalemi Bilinmiyor: Tümör lizis sendromu Hipokalsemi Hipofosfatemi Hiperglisemi Polidipsi Psikiyatrik hastalıkları Yaygın olmayan: Halüsinasyonlar Depresif psikoz Oryantasyon bozukluğu Yerinde duramama Konfüzyon Bilinmiyor: Panik atak Katatoni Mani Paranoya Deliryum Bradifreni Mutizm Mental durum değişiklikleri Ekolali Logore Perseverasyon Amnezi Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: MSS toksisitesi Ensefalopati Uyuşukluk hali Yaygın olmayan: Somnolans Unutkanlık Sersemlik hali Periferal nöropati Seyrek: Serebellar sendrom Konvülsiyonlar** Çok seyrek: Koma Polinöropati Bilinmiyor: Nörotoksisite 4,5 Dizartri Status Epileptikus Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu Lökoensefalopati Ekstrapiramidal bozukluklar Asteriksis Apraksi Dizestezi Hipoestezi Parestezi Nöralji Hareket bozuklukları Anal inkontinans Göz hastalıkları Seyrek: Görme bozuklukları Bilinmiyor: Görmede bulanıklık Konjunktivit Göz iritasyonu Kulak ve iç kulak hastalıkları Bilinmiyor: Sağırlık Hipoakuzi Vertigo Tinnitus Kardiyak hastalıkları Yaygın olmayan: Kardiyotoksisite Ventriküler aritmi Ventriküler ekstrasistoller Supraventriküler aritmi Supraventriküler ekstrasistoller Kalp yetmezliği** Bilinmiyor: Aritmi Ventriküler fibrilasyon** Ventriküler taşikardi** Atriyal fibrilasyon Atriyal flutter Prematür atriyal kasılma Bradikardi Kardiyak arrest** Miyokardiyal enfarktüs Kardiyojenik şok** Sol dal bloğu Sağ dal bloğu Perikardiyal effüzyon Miyokardiyal kanama Anjina pektoris Sol ventriküler yetmezlik Kardiyomiyopati** Konjestif kardiyomiyopati Miyokardit** Perikardit Miyokardiyal depresyon Palpitasyon Ejeksiyon fraksiyonu azalması** Elektrokardiogramda değişiklikler (ST segmenti, T segmenti, QRSkompleksi) Vasküler hastalıkları Yaygın olmayan: Hipotoni Kanama riski Çok seyrek: Flebit Bilinmiyor: Pulmoner embolizm Derin ven trombozu Kapiller kaçış sendromu Vaskülit Hipertansiyon Hipotansiyon Yüzde kızarma Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Çok seyrek: Kronik interstisiyel pulmoner fibroz İnterstisiyel pnömoni Pulmoner ödem** Bilinmiyor: Solunum yetmezliği ** Akut solunum sendromu** Pulmoner hipertansiyon** Alerjik alveolit Pnömonit** Plevral effüzyon Bronkospazm Dispne Hipoksi Öksürük Gastrointestinal hastalıkları Çok yaygın: Bulantı Kusma Yaygın olmayan: Diyare Stomatit Kabızlık Çok seyrek: Pankreatit Bilinmiyor: Çekum iltihabı Kolit Enterokolit Ileus Gastrointestinal kanama Mukozal ülserasyon Abdominal ağrı Aşırı tükrük salgılanması Hepato-bilier hastalıkları Yaygın olmayan: Hepatotoksisite Hepatik yetmezlik Bilinmiyor: Hepatotoksisite** Fulminan hepatit** Veno-okluzif karaciğer hastalığı Portal ven trombozu Sitolitik hepatit Kolestaz Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Alopesi Seyrek: Dermatit Papüler döküntü Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz Steven-Johnson Sendromu Palmar-plantar Eritrodizestezi-Sendromu Radyasyon recall dermatiti Deri nekrozu Yüzde şişlik Peteşi Döküntü Maküler döküntü Kaşıntı Eritem Cilt hiperpigmentasyonu Hiperhidroz Tırnak bozuklukları Kas-iskeletbozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok seyrek: Osteomalazi Bilinmiyor: Rabdomiyoliz Büyüme geriliği Raşitizm Miyalji Artralji Ekstremitelerde ağrı Kas spazmları Böbrekler ve idrar hastalıkları Çok yaygın: Hemorajik sistit Hematüri Makrohematüri Mikrohematüri Renal fonksiyon bozukluğu 10 Renal yapısal hasar Yaygın: Nefropatiler Tübüler fonksiyon bozukluğu Yaygın olmayan: Üriner inkontinans Seyrek: Glomerül fonksiyon bozukluğu Tübüler asidoz Proteinüri Çok seyrek: Fanconi sendromu Bilinmiyor: Tübülointersitisyel nefrit Nefrojenik diabetes insipidus Fosfatüri Aminoasitüri Poliüri Enürez İdrar kalması hissi Akut böbrek yetmezliği** Kronik böbrek yetmezliği** Gebelik, puerperiyum ve perinatal durumlar Seyrek: Hiperaminoasidüri Bilinmiyor: Fetal büyüme geriliği Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın: Spermatogenezde bozukluk Yaygın olmayan: Ovaryan yetmezlik Amenore Kandaki östrojenin azalması Seyrek: Azospermi Oligospermi Bilinmiyor: İnfertilite Erken menopoz Yumurtalık problemleri Kanda gonadotropin yüksekliği Konjenital ve kalıtımsalve genetik hastalıkları Çok seyrek: Radyoterapiye reaksiyonun artması Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Çok yaygın: Ateş Yaygın: Nötropenik ateş Halsizlik Yaygın olmayan: Yorgunluk Bilinmiyor: Keyifsizlik Çoklu organ yetmezliği** Genel fiziksel bozukluk Enjeksiyon/infüzyon yerinde reaksiyonlar***** Göğüs ağrısı Ödem Mukozal inflamasyon Ağrı Yüksek ateş Titreme *viral hepatit, pneumocystis jiroveci, herpes zoster, strongyloides, progresif multifokal lökoensefalopati ve diğer viral ve fungal enfeksiyonlar dahil olmak üzere gizli enfeksiyonların yeniden aktivasyonu dahil **ölümcül sonuçlar dahil ***akut miyeloid lösemi, akut promyelositik lösemi, akut lenfositik lösemi dahil ****kemik iliği yetmezliği olarak kendini gösteren miyelosupresyon *****şişme, iltihaplanma, ağrı, eritem, hassasiyet, pruritus dahil 1Lökopeni için aşağıdaki advers reaksiyon terimleri bildirilmiştir: Nötropeni, granülositopeni, lenfopeni ve pancytopenia. Nötropenik ateş için aşağıya bakınız. 2Trombositopeni de kanama ile komplike olabilir. Ölümcül sonuç ile kanama bildirilmiştir. 3 Anemi ve hemoglobin/hematokritte azalma olarak bildirilen vakaları içerir. 4 Koma ve ölüm ile birlikte ensefalopati bildirilmiştir. 5 Merkezi sinir sistemi toksisitesinin aşağıdaki belirti ve semptomlarla ortaya çıktığı bildirilmiştir: Anormal davranış, etki değişkenliği, saldırganlık, ajitasyon, anksiyete, afazi, asteni, ataksi, serebellar sendromu, serebral fonksiyon eksikliği, bilişsel bozukluk, koma, konfüzyon durumu, kranial sinir disfonksiyonu, depresif bilinç durumu, depresyon, oryantasyon bozukluğu, baş dönmesi, anormal elektroensefalogram, ensefalopati, tekdüze duygulanım, halüsinasyonlar, baş ağrısı, ideasyon, uyuşukluk, hafıza bozukluğu, ruh hali değişikliği, motor disfonksiyonu, kas spazmları, hafıza kaybı, motor disfonksiyonu, psikotik reaksiyon, huzursuzluk, somnolans, tremor, üriner inkontinans. 6Kardiyotoksisite; konjestif kalp yetmezliği, taşikardi, pulmoner ödem olarak raporlanmıştır. Ölümcül sonuç bildirilmiştir. 7Şok ve ölümcül sonuçlara yol açan hipotansiyon bildirilmiştir. 8 Hepatotoksisite; serum alanin aminotransferaz, serum aspartat aminotransferaz, alkalin fosfataz, gammaglutamiltransferaz ve laktat dehidrojenaz gibi karaciğer enzimlerindeki artışlar, bilirubin artışı, sarılık, hepatorenal sendromu olarak bildirilmiştir. 9Hemorajik sistitin sıklığı, hematüri sıklığına bağlı olarak tahmin edilir. Rapor edilen hemorajik sistit semptomları arasında dizüri ve pollakiüri mevcuttu. 10 Böbrek fonksiyon bozukluğu şu şekilde ortaya çıkacak şekilde raporlanmıştır: böbrek yetmezliği (akut böbrek yetmezliği, geri dönüşümsüz böbrek yetmezliği dahil; ölümcül sonuçlar bildirilmiştir), artmış serum kreatini, artmış BUN, azalmış kreatinin klirensi, metabolik asidoz, anüri, oligurya, glikozüri, hiponatremi, üremi, artmış kreatinin klerensi. renal yapısal hasar şu şekilde ortaya çıkacak şekilde raporlanmıştır: akut tübüler nekroz, renal parankimal hasar, enzimüri, silindirindüri, proteinüri. 11Flebit ve venöz duvarların iritasyonu olarak bildirilen vakaları içerir. 12Nötropenik ateşin sıklığı: granülositopenik ateş olarak bildirilen vakaları içerir.