HİERO 500 MG FİLM KAPLI TABLET, 100 ADET

Monoterapisi, uygulanan şelasyon tedavisinin kontrendike olduğu veya yetersiz kaldığı talasemi major gözlemlenen hastalarda, aşırı demir yükünün tedavisi için kullanılmaktadır. Bir demir şelatörü kullanımının etkisiz olduğu veya başta kalp ile ilişkili olmak üzere hayatı tehdit eden durumların hızlı bir şekilde önlenmesi veya tedavisi için demir azaltımının gerekli olduğu durumlarda kombine kullanımda endikedir. Orak hücre hastalığı veya diğer anemileri olan 8 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde transfüzyonel aşırı demir yükünün tedavisi için de endikedir. Kullanım Kısıtlamaları Miyelodisplastik sendromlu veya Diamond Blackfan anemisi olan hastalarda transfüzyonel aşırı demir yükünün tedavisi için etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Etkin madde ya da yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık Tekrarlayan nötropeni öyküsü Agranülositoz öyküsü Gebelik Emzirme Deferipronun neden olduğu nötropeninin mekanizması tam olarak bilinmediği için, hastalar nötropeni ile ilişkili olduğu bilinen ya da agranülositoza neden olabilen ilaçları kullanmamalıdır. Deferipron uygulamasıyla ilişkili olarak Henoch-Schönlein purpurası, ürtiker ve deri döküntülü periorbital ödem rapor edilmiştir.

Nötropeni / Agranülositoz Deferipronun, agranülositoz da dahil nötropeniye neden olduğu bilinmektedir. Hastanın nötrofil sayımı her hafta yapılmalıdır. Klinik çalışmalarda, haftalık olarak nötrofil sayısının izlenmesinin, nötropeni ve agranülositoz vakalarının saptanmasında etkili olduğu görülmüştür. Tedavinin durdurulması ile nötropeni ve agranülositoz da ortadan kalkmaktadır. Hastada, deferipron tedavisi gördüğü sırada bir enfeksiyon gelişmesi halinde, tedaviye ara verilerek nötrofil sayımı daha sık aralıklarla yapılmalı ve takip edilmelidir. Hastalar; ateş, boğaz ağrısı, grip gibi enfeksiyona işaret eden semptomların ortaya çıkması halinde derhal doktorlarını bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Nötropeni vakalarının tedavisi ile ilgili öneriler aşağıda yer almaktadır. Deferipron tedavisine başlamadan önce tedavi yönetimi amacıyla hasta için protokol hazırlanması önerilmektedir. Hasta nötropenik ise deferipron tedavisine başlanmamalıdır. Başlangıçtaki mutlak nötrofil sayımı (ANC) 1,5 x düşükse, agranülositoz ve nötropeni riski daha yüksektir. Nötropeni vakası görülmesi halinde Hastanın derhal deferipron ve nötropeniye neden olabilecek diğer tıbbi ürünlerin kullanımını durdurması istenir. Mutlak nötrofil sayısı 500-1500/ml olan hastalarda ilaç kesilmeli ve düzelmeye kadar izlenmelidir. Daha sonra potansiyel yararın potansiyel riskten daha fazla olması durumunda yeniden başlanabilir. Mutlak nötrofil sayısı <500/ml ise tedavi kesilmesine ek olarak hastaneye yatış düşünülmelidir. Enfeksiyon riskini azaltmak için hastanın diğer kişilerle teması sınırlandırılır. Tanı konulur konulmaz, çekirdekli alyuvar hücrelerinin varlığına göre düzeltilmiş beyaz kan hücre sayımı (WBC), nötrofil sayımı ve platelet sayımını da içeren tam kan sayımı (CBC) yapılır ve bu işlem her gün tekrarlanır. Nötropeninin iyileşmesinden sonra hastanın tamamen iyileştiğinden emin olmak için, takip eden üç hafta boyunca CBC, WBC, nötrofil ve platelet sayımlarının sürdürülmesi tavsiye edilir. Nötropeniyle aynı zamanda bir enfeksiyon geliştiğine dair kanıt olması halinde, gerekli kültür ve teşhis prosedürleri uygulanarak, uygun bir tedaviye başlanır. Ağır nötropeni veya agranülositoz vakalarının görülmesi halinde Yukarıdaki verilen talimatlara uyulur ve olayın tanımlandığı gün, granülosit koloni uyarıcı faktörü tedavisi gibi uygun bir tedaviye başlanır ve bu tedavi hastanın durumu düzelene kadar her gün sürdürülür. Hasta koruyucu karantinaya alınır ve klinik endikasyon varsa hastaneye yatırılır. Talasemi sendromlu 642 hastanın havuzlanmış klinik çalışma verilerinde agranülositoz insidansı %1,7, orak hücre hastalığı veya diğer anemileri olan 196 hastanın havuzlanmış klinik çalışma verilerinde ise insidans %1,5’tir. Deferipron ile ilişkili agranülositozun mekanizması bilinmemektedir. Agranülositoz ve nötropeni genellikle deferipronun kesilmesiyle düzelir, ancak ölüme yol açan agranülositoz vakaları da raporlanmıştır. Tekrar deneme (rechallenge) konusundaki bilgiler çok sınırlıdır. Bu nedenle, nötropeni durumunda, yeniden deneme, yalnızca potansiyel fayda risklerden daha fazla ise önerilebilir. Agranülositoz durumunda ise yeniden deneme kontrendikedir. Karsinojenisite / mutajenisite / fertilite üzerindeki etkileri Genotoksisite çalışmalarından elde edilen sonuçlar, deferipronun karsinojenik potansiyelinin göz ardı edilemeyeceğini göstermektedir. Deferipronun fertilite üzerindeki etkisini inceleyen herhangi bir hayvan deneyi bulunmamaktadır. Plazma çinko konsantrasyonu Plazma çinko konsantrasyonunun izlenmesi ve düşük olması halinde destekleyici önlem alınması önerilir. HIV pozitif ya da bağışıklık sistemi zayıf diğer hastalar HIV pozitif ya bağışıklık sistemi zayıf diğer hastalarda deferipron kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur. Deferipronun nötropeni ve agranülositozla ilişkili olduğu düşünülecek olursa, bağışıklık sistemi zayıflamış hastalarda tedaviye başlamadan önce risk/yarar hesabının iyi yapılması gerekir. Böbrek ya da karaciğer yetmezliği ve karaciğer fibrozu olan hastalar Böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda deferipron kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur. Deferipron esas olarak böbrekler yoluyla atıldığı için, böbrek yetmezliği bulunan hastalarda komplikasyon riskinin daha yüksek olduğu kabul edilebilir. Benzer şekilde, deferipron karaciğerde metabolize olduğu için, karaciğer fonksiyonlarında bozukluk olan hastalarda dikkatli hareket etmek gerekir. Deferipron tedavisi sırasında, bu hastalarda böbrek ve karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Serum alanin aminotransferazda (ALT) ısrarlı bir yükselme varsa, deferipron tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir. Talasemi hastalarında, karaciğer fibrozisi ile aşırı demir yüklenmesi ve/veya Hepatit C arasında bir ilişki vardır. Hepatit C hastalarında demir şelasyonunun optimal düzeyde olmasına dikkat edilmelidir. Bu hastalarda karaciğer histolojisinin dikkatle izlenmesi önerilir. İdrarda renk değişikliği Hastalar, demir-deferipron kompleksinin atılması nedeniyle idrarlarında kırmızımsı/kahverengi bir renk değişikliği olabileceği konusunda uyarılmalıdır. Nörolojik bozukluklar Önerilen maksimum dozun 2,5-3 katı bir dozla bir kaç yıl tedavi gören çocuklarda nörolojik bozukluklar gözlenmiştir, ancak standart deferipron dozu kullanımı ile de bu etkiler gözlenmiştir. Deferipron tedavisi verilirken, 100 mg/kg/gün üzerindeki dozların önerilmediği unutulmamalıdır. Nörolojik bozukluklar görülürse deferipron kullanımına devam edilmemelidir Diğer demir şelatörleri ile birlikte kullanım Kombinasyon tedavisinin kullanımı, vakaya göre değerlendirilmelidir. Tedaviye verilen yanıt, düzenli aralıklarla değerlendirilmeli ve yan etkilerin oluşumu yakından takip edilmelidir. Deferipron ve deferoksaminin kombine kullanımı esnasında, ölümcül olaylar ve yaşamı tehdit eden durumlar (agranülositoz nedeniyle) bildirilmiştir. Herhangi bir şelatör ile monoterapinin yeterli olduğu veya serum ferritin seviyelerinin 500 mcg/l altına düştüğü durumlarda, deferoksamin ile kombine tedavi önerilmemektedir. ve deferasiroksun kombine kullanımı ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır ve bu tür kombine kullanımının düşünülmesi durumunda dikkat edilmelidir.

Deferipronla yapılan klinik çalışmalarda en yaygın bildirilen yan etkiler hastaların %10’undan fazlasında bildirilmiş olan mide bulantısı, kusma, karın ağrısı ve kromatüridir. Deferipronla yapılan klinik çalışmalarda bildirilen en şiddetli advers reaksiyon hastaların yaklaşık %1’inde bildirilmiş nötröfil sayısının 0.5x109 /l’den düşük olduğu agranülositozdur. Hastaların yaklaşık %5’inde daha az şiddetli nötropeni epizodları bildirilmiştir. Deferipronla yapılan klinik çalışmalarda bildirilen en ciddi advers etki, % 1,1 (100 hastatedavi yılı başına 0,6 vaka) insidans gösteren agranülositozdur (nötrofiller < 0,5x10 9 /l). Daha az şiddetli nötropeninin gözlenen insidansı (nötrofil<1,5x10/l) ise %4,9’dur (100 hasta-yılı için 2,5 vaka). Bu oran; altta yatan nötropeni insidansı yüksek talasemi hastalarında, özellikle de hipersplenizmi olan hastalarda dikkate alınmalıdır. Deferipron tedavisi gören hastalarda, genellikle hafif ve geçici özellikte diyare bildirilmiştir. Gastrointestinal etkiler genellikle tedavinin başlangıç evresinde daha sık görülmekte ve hastaların çoğunda tedavinin kesilmesine neden olmadan bir kaç hafta içinde düzelmektedir. Bazı hastalarda, deferipron dozunu önce azaltmak ve daha sonra kademeli olarak arttırmak yararlı olabilir. Deferipron tedavisi gören hastalarda, bir ya da daha fazla eklemde kendini belli eden hafif ağrılardan, efüzyon ve belirgin sakatlığa yol açabilecek kadar ağır seyreden artrite kadar uzanan artropati olayları da bildirilmiştir. Hafif artropatiler çoğunlukla geçicidir. Deferipron alan hastalarda, serumdaki karaciğer enzimlerinde yükselme bildirilmiştir. Bu hastaların büyük kısmında artış, asemptomatik ve geçici olup dozun azaltılmasına ya da tedavinin kesilmesine gerek kalmadan başlangıç değerlerine dönmüştür Bazı hastalarda, demir yüklenmesinde artış veya hepatit C'ye bağlı olarak hastanın fibrozunda ilerleme görülmüştür. Hastaların çok az bir kısmında, deferiprona bağlı olarak plazmada çinko düzeyi düşük bulunmuştur. Oral çinko desteğiyle düzey normale dönmüştür. 100 mg/kg/gün olan maksimum önerilen dozun 2,5 katından yüksek bir dozla gönüllü olarak birkaç yıl tedavi gören çocuklarda, serebellar semptomlar, diplopi, lateral nistagmus, psikomotor yavaşlama, el hareketleri ve aksiyel hipotoni gibi nörolojik bozukluklar görülmüştür. Pazarlama sonrası deneyimlerde standart deferipron dozu ile tedavi gören çocuklarda; hipotoni vakası, dengesizlik, yürüyememe ve hipotoni ile beraber uzuv hareketi yapamama raporlanmıştır. Bu nörolojik bozukluklar, deferipronun kesilmesiyle kademeli olarak gerilemiştir.. Deferoksamin ile kombinasyon tedavisinin klinik çalışmalar, pazarlama sonrası deneyimler ve yayımlanan literatürlerde gözlemlenen güvenlilik profili, monoterapi için karakterize edilenle uyumlu bulunmuştur. Klinik araştırmaların birleştirilmiş güvenlilik veri tabanından elde edilen veriler (deferipron monoterapisi için 1343 hasta-yıl maruziyeti ve deferipron ile deferoksamin için 244 hastayıl maruziyeti), "kalp hastalıkları”, “kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları” ile “renal ve üriner hastalıklar” için Sistem Organ Sınıflandırması kapsamında görülen advers reaksiyonların sıklığında istatistiksel olarak anlamlı (p<0,05) farklılıklar göstermiştir. “Kasiskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları” ile “renal ve üriner hastalıkların” insidansı, monoterapiye kıyasla kombinasyon tedavisinde daha düşükken; "kalp hastalıklarının" insidansı, monoterapiye kıyasla kombinasyon tedavisinde daha yüksektir. Monoterapiye kıyasla kombinasyon tedavisi esnasında bildirilen daha yüksek orandaki "kalp hastalıkları", büyük olasılıkla, kombinasyon tedavisi uygulanan hastalarda daha önceden var olan kalp rahatsızlıklarının insidansının yüksek olması ile ilişkilidir. Kombinasyon tedavisi uygulanan hastalarda kardiyak olayların dikkatli olarak takip edilmesi gerekmektedir. Kombinasyon tedavisi uygulanan 18 çocuk ve 97 yetişkin tarafından deneyimlenen advers reaksiyonların insidansı, artropati haricinde, iki yaş grubu arasında anlamlı olarak farklı bulunmamıştır (çocukların %11,1'ine karşın, yetişkinlerin hiçbirinde p=0,02). 100 hastamaruziyet yılı başına reaksiyonların oran değerlendirmesi, yalnızca ishal oranının, yetişkinlere (2,01, p=0,01) kıyasla çocuklarda anlamlı olarak yüksek olduğunu göstermiştir. Advers olayların sıklığı: Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Bilinmiyor: Kriptokokal kutanöz enfeksiyon, enteroviral ensefalit, farenjit, pnömoni, sepsis, fronkül, enfeksiyöz hepatit, püstüler döküntü, deri altı apsesi Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Nötropeni, agranülositoz Bilinmiyor: Trombositoz, pansitopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları: Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları, anafilaktik şok, aşırı duyarlılık Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: İştah artışı veya azalması Bilinmiyor: Metabolik asidoz, dehidrasyon Psikiyatrik hastalıklar: Bilinmiyor: Bruksizm, depresyon, obsesif kompulsif bozukluk Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı Bilinmiyor: Serebellar sendrom, serebral kanama, konvülsiyon, yürüme bozukluğu, kafa içi basıncında artış, psikomotor becerilerde bozulma, piramidal yol sendromu, somnolans Göz hastalıkları: Bilinmiyor: Diplopi, papil ödem, retinal toksisite Kardiyak hastalıklar Bilinmiyor: Atriyal fibrilasyon, kalp yetmezliği Vasküler hastalıklar: Bilinmiyor: Hipotansiyon, hipertansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Bilinmiyor: Akut solunum sıkıntısı sendromu, burun kanaması, hemoptizi, pulmoner emboli Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Bulantı, karın ağrısı, kusma Yaygın: Diyare, dispepsi Bilinmiyor: Enterokolit, rektal kanama, mide ülseri, pankreatit, parotis bezi büyümesi Hepato-biliyer hastalıklar Bilinmiyor: Sarılık, hepatomegali Deri ve deri altı doku hastalıkları Bilinmiyor: Kaşıntı, ürtiker, hiperhidroz, periorbital ödem, ışığa duyarlılık reaksiyonu, kaşıntı, ürtiker, döküntü, Henoch-Schönlein purpurası Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Artralji, sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı, artropati Bilinmiyor: Miyozit, kondropati, trismus Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok yaygın: Kromatüri Bilinmiyor: Glikozüri, hemoglobinüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Yorgunluk Bilinmiyor: Titreme, periferik ödem, çoklu organ yetmezliği Araştırmalar Yaygın: Karaciğer enzimlerinde (ALT, AST) artış, kilo artışı Bilinmiyor: Kanda bilirubin artışı, kanda kreatinin fosfokinaz artışı Konjenital, ailesel ve genetik hastalıklar Bilinmiyor: Hipospadias Orak Hücre Hastalığı veya Diğer Anemiler Deferoksamine kıyasla deferipronun güvenliliği LA38-0411 kodlu klinik çalışma ile değerlendirilmiştir. Hastalara ağızdan günde üç kez deferipron tablet veya deferipron şurup (toplam günlük doz 75-99 mg/kg/gün; n=152) veya kontrol kolu olarak subkutan infüzyon yoluyla haftada 5-7 gün deferoksamin 20-40 mg/kg/gün (çocuk) veya 40-50 mg/kg/gün (yetişkin) verildi (n =76). Deferipron alan 152 hastadan 120’si (%78,9) 6 ay veya daha uzun süre, 17’si (%11,2) ise bir yıldan daha uzun süre ilacı kullandı. Deferipron alan hastaların ortalama yaşı 15’ti (aralık 3,59 yıl); %54,6 erkek, %78,9 beyaz, %15,1 siyah ve %5,9 çok ırklı. Orak hücre hastalığı veya diğer anemili hastalarda klinik araştırmalar sırasında bildirilen en yaygın yan etkiler; ateş, karın ağrısı, kemik ağrısı, baş ağrısı, kusma, ekstremitelerde ağrı, orak hücre anemi krizi, sırt ağrısı, ALT artışı, AST artışı, artralji, orofaringeal ağrı, nazofarenjit, nötrofil sayısında azalma, öksürük ve bulantıdır. Aşağıdaki tablo, orak hücre hastalığı veya diğer anemileri olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda deferipron ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen ilgili advers reaksiyonları (nedensel değerlendirmeden bağımsız olarak; advers olaylar) listelemektedir. Orak hücre hastalığı veya diğer anemileri olan deferipron ile tedavi edilen hastaların %5’inden fazlasında meydana gelen advers reaksiyonlar Advers Reaksiyon DEFERİPRON (N=152) % Hasta DEFEROKSAMİN (N=76) % Hasta Kan ve lenf sistemi hastalıkları Orak hücre anemi krizi Gastrointestinal hastalıklar *Karın ağrısı Kusma Bulantı Diyare Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Ateş Ağrı Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Nazofarenjit Üst solunum yolu enfeksiyonu Araştırmalar ALT artışı AST artışı Nötrofil sayısında azalma Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları: Kemik ağrısı Ekstremitelerde ağrı Sırt ağrısı Artralji Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Orofaringeal ağrı Öksürük Hastaların <%5’inde klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar arasında nötropeni ve agranülositoz bulunmaktadır. Pediyatrik hastalar Deferipron, orak hücre hastalığı veya diğer anemileri olan 86 pediyatrik hastada çalışılmıştır. Pediyatrik hastalarda (<17 yaş) yetişkinlere kıyasla şu advers reaksiyonlarda artış görülmüştür: karın ağrısı, nötrofil sayısında azalma, kemik ağrısı ve orofaringeal ağrı.