HERZUMA 150 MG IV İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ HAZIRLAMADA KULLANILACAK KONSANTRE İÇİN TOZ, 1 ADET

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyon Çok yaygın Nazofarenjit Çok yaygın Nötropenik sepsis Yaygın Sistit Yaygın İnfluenza Yaygın Sinüzit Yaygın Deri enfeksiyonu Yaygın Rinit Yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın Farenjit Yaygın İyi huylu, kötü huylu ve belirlenmemiş neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) Malign neoplazm progresyonu Bilinmiyor Neoplazm progresyonu Bilinmiyor Kan ve lenf sistemi hastalıkları Febril nötropeni Çok yaygın Anemi Çok yaygın Nötropeni Çok yaygın Akyuvar sayısında azalma/lökopeni Çok yaygın Trombositopeni Çok yaygın Hipoprotrombinemi Bilinmiyor İmmün trombositopeni Bilinmiyor Bağışıklık sistemi hastalıkları Hipersensitivite Yaygın + Anaflaktik reaksiyon Seyrek + Anaflaktik şok Seyrek Metabolizma ve beslenme hastalıkları Kiloda azalma/Kilo kaybı Çok yaygın Anoreksi Çok yaygın Tümör lizis sendromu Bilinmiyor Hiperkalemi Bilinmiyor Psikiyatrik hastalıklar Uykusuzluk Çok yaygın Anksiyete Yaygın Depresyon Yaygın Sinir sistemi hastalıkları 1 Tremor Çok yaygın Baş dönmesi Çok yaygın Baş ağrısı Çok yaygın Parestezi Çok yaygın Disguzi Çok yaygın Periferik nöropati Yaygın Hipertoni Yaygın Somnolans Yaygın Göz hastalıkları Konjonktivit Çok yaygın Artmış lakrimasyon Çok yaygın Göz kuruluğu Yaygın Papilla ödemi Bilinmiyor Retinal kanama Bilinmiyor Kulak ve iç kulak hastalıkları Sağırlık Yaygın olmayan Kardiyak hastalıklar 1 Azalan kan basıncı Çok yaygın 1 Artan kan basıncı Çok yaygın 1 Düzensiz kalp atışı Çok yaygın 1 Kardiyak flutter Çok yaygın Ejeksiyon fraksiyonunda azalma* Çok yaygın + Kardiyak yetmezlik (konjestif) Yaygın +1 Supraventriküler taşiaritmi Yaygın Kardiyomiyopati Yaygın 1 Palpitasyon Yaygın Perikardiyal efüzyon Yaygın olmayan Kardiyojenik şok Bilinmiyor Gallop ritmi Bilinmiyor Vasküler hastalıklar Sıcak basması Çok yaygın +1 Hipotansiyon Yaygın Vazodilatasyon Yaygın Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar + Dispne Çok yaygın Öksürük Çok yaygın Epistaksis Çok yaygın Rinore Çok yaygın + Pnömoni Yaygın Astım Yaygın Akciğer hastalığı Yaygın + Plevral efüzyon Yaygın +1 Hırıltı Yaygın olmayan Pnömonit Yaygın olmayan + Pulmoner fibrozis Bilinmiyor + Solunum zorluğu Bilinmiyor + Solunum yetmezliği Bilinmiyor + Akciğer infiltrasyonu Bilinmiyor + Akut pulmoner ödem Bilinmiyor + Akut solunum zorluğu sendromu Bilinmiyor + Bronkospazm Bilinmiyor + Hipoksi Bilinmiyor + Oksijen saturasyonunda azalma Bilinmiyor Larinks ödemi Bilinmiyor Ortopne Bilinmiyor Pulmoner ödem Bilinmiyor İnterstisiyel akciğer hastalığı Bilinmiyor Gastrointestinal hastalıklar Diyare Çok yaygın Kusma Çok yaygın Bulantı Çok yaygın 1 Dudaklarda şişme Çok yaygın Abdominal ağrı Çok yaygın Dispepsi Çok yaygın Kabızlık Çok yaygın Stomatit Çok yaygın Hemoroid Yaygın Ağız kuruluğu Yaygın Hepatobiliyer hastalıklar Hepatoselüler zedelenme Yaygın Hepatit Yaygın Karaciğer hassasiyeti Yaygın Sarılık Seyrek Deri ve deri altı doku hastalıkları Eritem Çok yaygın Döküntü Çok yaygın 1 Yüzde şişme Çok yaygın Alopesi Çok yaygın Tırnak bozukluğu Çok yaygın Palmar plantar eritrodizestesi sendromu Çok yaygın Akne Yaygın Kuru cilt Yaygın Ekimoz Yaygın Hiperhidroz Yaygın Makülopapüler döküntü Yaygın Kaşıntı Yaygın Onikoliz Yaygın Dermatit Yaygın Ürtiker Yaygın olmayan Anjiyoödem Bilinmiyor Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları Artralji Çok yaygın 1 Kas gerginliği Çok yaygın Miyalji Çok yaygın Artrit Yaygın Sırt ağrısı Yaygın Kemik ağrısı Yaygın Kas spazmları Yaygın Boyun ağrısı Yaygın Ekstremitelerde ağrı Yaygın Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Renal bozukluk Yaygın Membranöz glomerülonefrit Bilinmiyor Glomerülonefropati Bilinmiyor Böbrek yetmezliği Bilinmiyor Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları Oligohidramniyoz Bilinmiyor Renal hipoplazi Bilinmiyor Pulmoner hipoplazi Bilinmiyor Üreme sistemi ve meme hastalıkları Meme inflamasyonu/mastit Yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Asteni Çok yaygın Göğüs ağrısı Çok yaygın Üşüme Çok yaygın Yorgunluk Çok yaygın İnfluenza benzeri semptomlar Çok yaygın İnfüzyon reaksiyonları Çok yaygın Ağrı Çok yaygın Pireksi Çok yaygın Mukozal enflamasyon Çok yaygın Periferik ödem Çok yaygın Halsizlik Yaygın Ödem Yaygın Yaralanma zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar Morluk Yaygın + Ölümcül sonuçla ilişkili olarak rapor edilen advers reaksiyonlara işaret etmektedir. 1 Genellikle infüzyon reaksiyonları ile ilişkili olarak rapor edilen advers reaksiyonlara işaret etmektedir. Bu advers reaksiyonlar için spesifik yüzdeler bulunmamaktadır. * Antrasiklinler ardından ve taksanlarla kombine olarak kombinasyon tedavisiyle gözlenmiştir. Seçilmiş advers olayların tanımı: Kardiyak fonksiyon bozukluğu Konjestif kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II-IV) trastuzumab kullanımı ile ilişkili yaygın bir advers reaksiyondur ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir. Trastuzumab ile tedavi edilen hastalarda, dispne, ortopne, öksürük artışı, pulmoner ödem, S3 gallop veya ventriküler ejeksiyon fraksiyonu azalması gibi kardiyak fonksiyon bozukluğu belirtileri gözlemlenmiştir. Trastuzumabın adjuvan olarak kemoterapi ile kombinasyon halinde verildiği 3 pivotal klinik çalışmada, derece kardiyak fonksiyon bozukluğu (özellikle semptomatik konjestif kalp yetmezliği) insidansı, sadece kemoterapi uygulanan (yani trastuzumab almayan) hastalar ve bir taksanı takiben trastuzumab uygulanan hastalarda benzer olmuştur (%0,3-0,4). Oran trastuzumabın bir taksan ile eş zamanlı uygulandığı hastalarda en yüksektir (%2). Neoadjuvan tedavide trastuzumab ile düşük doz antrasiklin rejiminin eş zamanlı uygulanması ile ilgili deneyim sınırlıdır. Trastuzumab adjuvan kemoterapinin tamamlanması ardından uygulandığında, bir yıllık koldaki hastaların %0,6’sında medyan 12 aylık takipten sonra NYHA Sınıf III-IV kalp yetmezliği gözlenmiştir. BO16348 çalışmasında, 8 yıllık medyan takip ardından, 1 yıllık trastuzumab tedavisi kolundaki şiddetli konjestif kalp yetmezliği (KKY) (NYHA Sınıf III ve IV) insidansı %0,8 olmuştur ve hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu oranı %4,6 olarak belirlenmiştir. Trastuzumab uygulanan hastaların %71,4’inde, şiddetli KKY’nin geri dönebildiği (reversibilite) (olaydan sonra en az iki ardışık SVEF değerinin ≥%50 olması şeklinde tanımlanmıştır) gösterilmiştir. Hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonunda geri dönebilme (reversibilite) hastaların %79,5’inde gösterilmiştir. Kardiyak fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olayların yaklaşık %17’si trastuzumab tedavisinin tamamlanması ardından oluşmuştur. İntravenöz trastuzumab ile yapılmış pivotal metastatik çalışmalarda kardiyak fonksiyon bozukluğu insidansı, paklitaksel ile kombinasyonda %9 ila %12 ve tek başına paklitaksel ile %1 ila %4 arasında gerçekleşmiştir. Monoterapide bu oran olmuştur. En yüksek kardiyak fonksiyon bozukluğu oranı, antrasiklin/siklofosfamid ile eş zamanlı trastuzumab alan hastalarda (%27) görülmüş ve tek başına antrasiklin/siklofosfamide kıyasla anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur. Kardiyak fonksiyon için prospektif izlem yapılan izleyen bir çalışmada semptomatik KKY insidansı, trastuzumab ve dosetaksel alan hastalarda %2,2 ve buna kıyasla tek başına dosetaksel alan hastalarda % 0 olmuştur. Bu çalışmalarda kardiyak fonksiyon bozukluğu gelişen hastaların büyük bölümünde (%79) KKY için standart tedavi uygulanması ardından iyileşme görülmüştür. İnfüzyon reaksiyonları, alerji benzeri reaksiyonlar ve aşırı duyarlılık Trastuzumab tedavisi uygulanan hastaların yaklaşık %40’ında infüzyonla ilişkili bazı reaksiyonlar oluşması beklenmektedir. Bununla birlikte, infüzyonla ilişkili reaksiyonların büyük bölümü hafif ila orta yoğunluktadır (NCI-CTC derecelendirme sistemi) ve tedavinin erken evrelerinde yani birinci, ikinci ve üçüncü infüzyonlar sırasında oluşma eğilimi gösterir ve sıklığı sonraki infüzyonlarda azalır. Reaksiyonlar üşüme, ateş, dispne, hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm, taşikardi, oksijen satürasyonunda azalma, solunum güçlüğü, döküntü, bulantı ve kusma ile baş ağrısını içerir ancak bunlarla sınırlı değildir. Tüm derecelerden infüzyonla ilişkili reaksiyonların oranı; endikasyona, veri toplama yöntemine ve trastuzumabın kemoterapiyle eş zamanlı veya monoterapi şeklinde verilmesine bağlı olarak çalışmalar arasında farklılık göstermiştir. Acil ilave girişim gereken şiddetli anaflaktik reaksiyonlar genellikle birinci veya ikinci trastuzumab infüzyonu sırasında oluşabilir ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir. İzole olgularda anaflaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir. Hematotoksisite Febril nötropeni, lökopeni, anemi, trombositopeni ve nötropeni çok yaygın olarak meydana gelmektedir. Hipoprotrombinemi meydana gelme sıklığı bilinmemektedir. Nötropeni riski, trastuzumabın antrasiklin tedavisi ardından dosetaksel ile uygulanması halinde hafif şekilde artabilmektedir. Pulmoner olaylar Trastuzumab kullanımı ile ilişkili olarak şiddetli pulmoner advers reaksiyonlar meydana gelmektedir ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir. Bu reaksiyonlar akciğer infiltratları, akut solunum zorluğu sendromu, pnömoni, pnömonit, plevral efüzyon, solunum zorluğu, akut pulmoner ödem ve solunum yetmezliğini içerir, fakat bunlarla sınırlı değildir. Avrupa Birliği Risk Yönetimi Planı ile uyumlu risk minimizasyonu tedbirlerinin detayları ‘ Özel kullanım uyarıları ve önlemleri’ bölümünde sunulmaktadır. İmmünojenisite Neoadjuvan-adjuvan erken evre meme kanseri çalışmasında (B022227) 70 ayı aşan bir medyan takipte, intravenöz trastuzumab tedavisi uygulanan hastaların %10,1’inde trastuzumaba karşı antikorlar gelişmiştir. İntravenöz trastuzumab alan 30 hastadan 2’sinde, başlangıç sonrası örneklerde nötralizan anti-trastuzumab antikorları saptanmıştır. Bu antikorların klinik önemi bilinmemektedir…

Meme Kanseri Metastatik Meme Kanseri (MMK): HER2’yi yüksek düzeyde eksprese eden (immünohistokimya ile 3+ veya FISH +) metastatik meme kanserli hastaların tedavisinde aşağıdaki durumlarda endikedir: a) Metastatik hastalığı için bir veya daha çok kez kemoterapi gören hastaların tedavisinde tek ajan olarak endikedir. Önceki kemoterapi protokolleri, bir taksan ve antrasiklin içermelidir veya bu tedavileri almasında kontrendikasyon olmalıdır. Hormon reseptörü pozitif ise hormonal tedavi altında progresyon olması veya hastanın hormonal tedavi almasında kontrendikasyon olması gerekmektedir. b) Metastatik hastalığı için kemoterapi görmemiş ve antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastaların tedavisinde paklitaksel ile kombine olarak. c) Metastatik hastalığı için kemoterapi görmemiş hastaların tedavisinde dosetaksel ile kombine olarak. Erken Evre Meme Kanseri (EEMK): İmmünohistokimyasal yöntemlerle HER2 (+++) veya FISH/CISH yöntemi ile HER2 (+) meme kanserli hastaların adjuvan veya neoadjuvan tedavisinde endikedir. Bu alanda kullanımda aşağıdaki hasta özellikleri esas alınmalıdır: 1 Lenf nodu tutulumu olan veya lokal ileri hastalık bulguları olan hastaların neoadjuvan tedavisinde 2 Lenf nodu tutulumu olan hastaların adjuvan tedavisinde 3 Lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda, aşağıdaki bulgulardan biri olması durumunda a) Hormon reseptörlerin negatif olması b) Tümör büyüklüğünün 2 cm’den fazla olması c) Grade 2 veya 3 olması d) Yaşın 35’den küçük olması İleri Evre Gastrik Kanser HER2 neu pozitifliği, hem immünohistokimyasal yöntemle +2/+3 ve hem FISH-CISH ile pozitif olarak saptanan metastatik mide veya özofagogastrik bileşke yerleşimli adenokanserli ve daha önce metastatik hastalığı için kemoterapi uygulanmamış olan hastalarda sisplatin ile kapesitabin ya da 5-Florourasil içeren kemoterapi rejimleri ile kombine olarak kullanımı endikedir. Doğru ve valide edilmiş tayin yöntemleri kullanılmalıdır.

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi için de potansiyel immünojenisite riski söz konusudur. HER2 testi, test prosedürlerinin mutlaka uygun validasyon koşullarını sağlayan uzman laboratuvarlarda yaptırılmalıdır. Adjuvan koşullarda daha önce trastuzumab kullanmış olan hastaların, trastuzumab ile yeniden tedavi edilmesine ilişkin klinik çalışmalardan elde edilmiş veri bulunmamaktadır. Kardiyak fonksiyon bozukluğu Genel bilgiler ile tedavi edilen hastalarda kalp yetmezliği (New York Kalp Birliği Sınıf II-IV) veya asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu riski daha yüksektir. Bu durumlar tek başına veya paklitaksel ya da dosetaksel ile kombinasyon halinde, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapi ardından trastuzumab alan hastalarda gözlenmiştir. Bu durum orta ila ileri derecede olabilir ve ölüm ile ilişkilendirilmiştir. İlave olarak, artmış kardiyak riski bulunan hastaların (örn. hipertansiyon, koroner arter hastalığı, konjestif kalp yetmezliği, SVEF<%55, ileri yaş) tedavisi sırasında çok dikkat edilmelidir. ile tedavi edilmeye aday hastalar, özellikle önceden antrasikline ve siklofosfamide (AC) maruz kalanlar, anamnez ve fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogram ve/veya Çoklu Geçişli Alım Taraması (multigated acquisition, MUGA-taraması) veya manyetik rezonans görüntüleme içeren kapsamlı temel kardiyak incelemelerine tabi tutulmalıdır. Monitorizasyon, kardiyak fonksiyon bozukluğu gelişen hastaların saptanmasına yardımcı olabilir. Başlangıçta yapılan kardiyak değerlendirmeler, tedavi sırasında her 3 ayda bir, tedavinin bitiminin ardından ise her 6 ayda bir, son uygulamasını izleyen 24. aya kadar tekrarlanmalıdır. ile tedaviye karar verilmeden önce dikkatli bir risk-yarar değerlendirmesi yapılmalıdır. Trastuzumab, tüm mevcut verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak tedavisinin sonlandırılmasının ardından 7 aya kadar dolaşım sisteminde kalabilir. tedavisinin sonlandırılmasından sonra antrasiklin tedavisi alan hastalar kardiyak fonksiyon bozukluğu bakımından yüksek risk altında olabilirler. Eğer mümkünse, hekimler tedavisi sonlandırıldıktan sonra 7. aya kadar antrasiklin bazlı tedaviden kaçınmalıdır. Antrasiklinler kullanılıyorsa, hastanın kardiyak fonksiyonu dikkatle gözlenmelidir. Başlangıçtaki taramanın ardından kardiyovasküler endişelerin bulunduğu hastalarda resmi kardiyolojik değerlendirme dikkate alınmalıdır. Tüm hastalarda kardiyak fonksiyon tedavi boyunca (örneğin, her 12 haftada bir) gözlenmelidir. Bu gözlem, kardiyak fonksiyon bozukluğu gelişen hastaların saptanmasına yardımcı olabilir. Asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu gelişen hastalarda daha sık gözlem (örneğin, her 6-8 haftada bir) faydalı olabilir. Eğer hastalarda sol ventriküler işlevde düşüş devam ediyor ancak asemptomatik olarak kalıyorsa ve hastalar tedavisinden klinik fayda göremiyorsa tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Kardiyak fonksiyon bozukluğu yaşayan hastalarda kullanımına devam edilmesi veya yeniden başlanmasının güvenliliği prospektif olarak çalışılmamıştır. Eğer SVEF için düşüş oranı, başlangıç değerinden 10 birim ya da daha fazlasıysa ve %50’nin altına düşüyorsa, tedavi durdurulmalı ve yaklaşık 3 hafta içerisinde yeniden SVEF değerlendirmesi yapılmalıdır. SVEF değeri düzelmiyorsa veya daha da azalıyorsa veya semptomatik kardiyak yetmezlik gelişirse, hastanın tedaviden elde edeceği fayda riskten fazla olmadığı sürece trastuzumab tedavisinin sona erdirilmesi ciddi olarak düşünülmelidir. Bu gibi hastalar, bir kardiyolog tarafından değerlendirilmek üzere sevk edilmeli ve takip edilmelidir. tedavisi sırasında semptomatik kardiyak yetmezlik gelişirse, hasta, konjestif kalp yetmezliği için standart tedavi seçenekleriyle tedavi edilmelidir. Pivotal çalışmalarda konjestif kalp yetmezliği veya asemptomatik, kardiyak fonksiyon bozukluğu gelişen çoğu hasta, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü veya anjiyotensin reseptör blokörü (ARB) ve bir beta blokör içeren standart tıbbi tedaviyle iyileşmiştir. Kardiyak semptomları olan ve trastuzumab tedavisinden klinik fayda gören hastaların çoğu, ilave klinik kardiyak olaylar yaşamaksızın trastuzumab tedavisine devam etmiştir. Metastatik meme kanseri: Metastatik meme kanserinde ve antrasiklinler kombinasyon halinde eş zamanlı verilmemelidir. Daha önce antrasiklin alan metastatik meme kanserli hastalar ayrıca tedavisi ile kardiyak fonksiyon bozukluğu riski altındadır ancak bu risk ve antrasiklinlerin eş zamanlı kullanımıyla oluşan riskten daha düşüktür. Erken evre meme kanseri (EEMK): Erken evre meme kanseri hastalarında kardiyak değerlendirme, başlangıçta yapıldığı şekilde tedavi boyunca her 3 ayda bir ve en son uygulamasını izleyen 24 ay boyunca her 6 ayda bir tekrarlanmalıdır. Antrasiklin içeren kemoterapi gören hastalarda daha fazla gözlem yapılması önerilmektedir. Son uygulamasından itibaren 5 yıl boyunca veya SVEF’de devam eden düşüş gözleniyorsa daha uzun süre boyunca yılda bir kez gözlem yapılmalıdır. Miyokard enfarktüsü, tıbbi tedavi gerektiren angina pectoris, geçmişte veya halihazırda devam eden konjestif kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II-IV), SVEF<%55, diğer kardiyomiyopatiler, tıbbi tedavi gerektiren kardiyak aritmi, klinik açıdan önemli kardiyak valvüler hastalık, aktif olarak kontrol edilmeyen hipertansiyon (standart, uygun tıbbi tedaviyle kontrol edilen hipertansiyonu olan hastalar uygun) ve hemodinamik etkili perikardiyal efüzyon geçmişi olan hastalar, trastuzumab ile yapılan adjuvan ve neoadjuvan EEMK pivot çalışmalarına dahil edilmemiştir ve bu sebeple bu hastalarda tedavi önerilmemektedir. Adjuvan tedavi: ve antrasiklinler kombinasyon halinde adjuvan tedavide eş zamanlı verilmemelidir. EEMK hastalarında trastuzumabın antrasiklin içeren kemoterapi sonrasında uygulanması ile, antrasiklin içermeyen dosetaksel ve karboplatinli rejimle uygulanması karşılaştırıldığında, semptomatik ve asemptomatik kardiyak olayların insidansında artış gözlenmiştir. İnsidans, trastuzumab taksanlarla eş zamanlı uygulandığında, taksanlar sonrasında uygulanmasına kıyasla daha belirgin olmuştur. Kullanılan tedavi rejiminden bağımsız olarak, semptomatik kardiyak olayların çoğu ilk 18 ay içinde meydana gelmiştir. Yapılan üç pivotal çalışmadan, 5,5 yıllık medyan takip verileri bulunan birinde (BCIRG006), iki karşılaştırma kolunda (antrasiklin artı siklofosfamid ardından taksan ve taksan, karboplatin ve trastuzumab) yaklaşık %1 oranına kıyasla antrasiklin tedavisi ardından bir taksan ile eş zamanlı trastuzumab uygulanan hastalarda semptomatik kardiyak veya SVEF olaylarının kümülatif oranında %2,37 sürekli artış gözlenmiştir. Kardiyak olaylarla ilgili risk faktörleri, dört büyük adjuvan çalışmada, ileri yaş (>50 yaş), paklitaksel tedavisinin başlangıcında, tedavinin başlatılmasının önce veya sonraki düşük SVEF (<%55) seviyesi, SVEF’nin 10-15 puan düşmesi ve öncesinde veya eş zamanlı anti hipertansif tıbbi ilaçların kullanılması olarak saptanmıştır. Adjuvan kemoterapinin tamamlanmasının ardından trastuzumab alan hastalarda, kardiyak fonksiyon bozukluk riskinin, trastuzumab başlanmasından önce kullanılan yüksek kümülatif doz antrasiklin ve vücut kitle indeksi ile (VKİ)>25 kg/m 2 ilişkili olduğu düşünülmektedir. Neoadjuvan-adjuvan tedavi: Neoadjuvan-adjuvan tedaviye uygun EEMK hastaları için, antrasiklinlerle eş zamanlı olarak sadece kemoterapi-uygulanmamış hastalarda ve sadece düşük doz antrasiklin rejimleri ile birlikte kullanılmalıdır (maksimum kümülatif dozlar: 180 mg/m2 doksorubisin veya 360 mg/m 2 epirubisin). Eğer hastalar neoadjuvan koşulda tam kür düşük doz antrasiklinlerle ve ile eş zamanlı olarak tedavi edilmişse, cerrahiden sonra ilave sitotoksik kemoterapi verilmemelidir. Diğer durumlarda, ilave sitotoksik kemoterapi ihtiyacı olup olmadığına dair karar bireysel faktörlere göre verilir. Trastuzumabın düşük doz antrasiklin rejimi ile eş zamanlı uygulanması ile ilgili deneyim iki çalışma ile sınırlıdır (MO16432 ve BO22227). Pivot çalışma MO16432’de trastuzumab, üç siklus doksorubisin (kümülatif doz 180 mg/m2) içeren neoadjuvan kemoterapi ile eş zamanlı uygulanmıştır. Trastuzumab kolundaki semptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu insidansı %1,7’dir. Pivot çalışma BO22227’de trastuzumab, dört siklus epirubisin (kümülatif doz 300 mg/m²) içeren neoadjuvan kemoterapiyle eş zamanlı uygulanmıştır; 70 ayı aşan bir medyan takipte, intravenöz trastuzumab kolunda kalp yetmezliği/konjestif kalp yetmezliği insidansı %0,3 olarak belirlenmiştir. 65 yaş üzeri hastalarda klinik deneyim sınırlıdır. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (İİR’ler) ve aşırı duyarlılık: Trastuzumab infüzyonu ile dispne, hipotansiyon, hırıltı, hipertansiyon, bronkospazm, supraventriküler taşiaritmi, düşük oksijen saturasyonu, anaflaksi, solunum zorluğu, ürtiker ve anjiyoödemi de içeren infüzyonla ilişkili ciddi reaksiyonlar (İİR) raporlanmıştır. Bu olayların oluşma riskini önlemek için pre-medikasyon yapılabilir. Bu olayların büyük bölümü ilk infüzyon sırasında veya ilk infüzyonun başlangıcından sonra 2,5 saat içinde meydana gelir. İnfüzyon reaksiyonu oluşması halinde infüzyon durdurulmalı veya infüzyon hızı yavaşlatılmalıdır ve gözlenen tüm semptomlar ortadan kalkana kadar hasta gözlenmelidir. Bu semptomlar meperidin veya parasetamol gibi bir analjezik/antipiretik ile veya difenhidramin gibi bir antihistaminik ile tedavi edilebilirler. Hastaların büyük bölümünde semptomlar kaybolmuş ve ardından, sonraki trastuzumab infüzyonları uygulanmıştır. Ciddi reaksiyonlar oksijen, beta-agonistleri ve kortikosteroidler gibi destekleyici tedavilerle başarılı bir şekilde tedavi edilmektedir. Nadir vakalarda, bu reaksiyonlar ölümcül sonuçlar doğuran klinik süreçle ilişkilendirilmektedir. İlerlemiş malignite ve komorbidite komplikasyonlarına bağlı olarak, dinlenme esnasında dispne deneyimleyen hastalar, artan ölümcül infüzyon reaksiyonu riski altındadır. Bu nedenle, bu hastalar ile tedavi edilmemelidir…

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyon Çok yaygın Nazofarenjit Çok yaygın Nötropenik sepsis Yaygın Sistit Yaygın İnfluenza Yaygın Sinüzit Yaygın Deri enfeksiyonu Yaygın Rinit Yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın Farenjit Yaygın İyi huylu, kötü huylu ve belirlenmemiş neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) Malign neoplazm progresyonu Bilinmiyor Neoplazm progresyonu Bilinmiyor Kan ve lenf sistemi hastalıkları Febril nötropeni Çok yaygın Anemi Çok yaygın Nötropeni Çok yaygın Akyuvar sayısında azalma/lökopeni Çok yaygın Trombositopeni Çok yaygın Hipoprotrombinemi Bilinmiyor İmmün trombositopeni Bilinmiyor Bağışıklık sistemi hastalıkları Hipersensitivite Yaygın + Anaflaktik reaksiyon Seyrek + Anaflaktik şok Seyrek Metabolizma ve beslenme hastalıkları Kiloda azalma/Kilo kaybı Çok yaygın Anoreksi Çok yaygın Tümör lizis sendromu Bilinmiyor Hiperkalemi Bilinmiyor Psikiyatrik hastalıklar Uykusuzluk Çok yaygın Anksiyete Yaygın Depresyon Yaygın Sinir sistemi hastalıkları 1 Tremor Çok yaygın Baş dönmesi Çok yaygın Baş ağrısı Çok yaygın Parestezi Çok yaygın Disguzi Çok yaygın Periferik nöropati Yaygın Hipertoni Yaygın Somnolans Yaygın Göz hastalıkları Konjonktivit Çok yaygın Artmış lakrimasyon Çok yaygın Göz kuruluğu Yaygın Papilla ödemi Bilinmiyor Retinal kanama Bilinmiyor Kulak ve iç kulak hastalıkları Sağırlık Yaygın olmayan Kardiyak hastalıklar 1 Azalan kan basıncı Çok yaygın 1 Artan kan basıncı Çok yaygın 1 Düzensiz kalp atışı Çok yaygın 1 Kardiyak flutter Çok yaygın Ejeksiyon fraksiyonunda azalma* Çok yaygın + Kardiyak yetmezlik (konjestif) Yaygın +1 Supraventriküler taşiaritmi Yaygın Kardiyomiyopati Yaygın 1 Palpitasyon Yaygın Perikardiyal efüzyon Yaygın olmayan Kardiyojenik şok Bilinmiyor Gallop ritmi Bilinmiyor Vasküler hastalıklar Sıcak basması Çok yaygın +1 Hipotansiyon Yaygın Vazodilatasyon Yaygın Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar + Dispne Çok yaygın Öksürük Çok yaygın Epistaksis Çok yaygın Rinore Çok yaygın + Pnömoni Yaygın Astım Yaygın Akciğer hastalığı Yaygın + Plevral efüzyon Yaygın +1 Hırıltı Yaygın olmayan Pnömonit Yaygın olmayan + Pulmoner fibrozis Bilinmiyor + Solunum zorluğu Bilinmiyor + Solunum yetmezliği Bilinmiyor + Akciğer infiltrasyonu Bilinmiyor + Akut pulmoner ödem Bilinmiyor + Akut solunum zorluğu sendromu Bilinmiyor + Bronkospazm Bilinmiyor + Hipoksi Bilinmiyor + Oksijen saturasyonunda azalma Bilinmiyor Larinks ödemi Bilinmiyor Ortopne Bilinmiyor Pulmoner ödem Bilinmiyor İnterstisiyel akciğer hastalığı Bilinmiyor Gastrointestinal hastalıklar Diyare Çok yaygın Kusma Çok yaygın Bulantı Çok yaygın 1 Dudaklarda şişme Çok yaygın Abdominal ağrı Çok yaygın Dispepsi Çok yaygın Kabızlık Çok yaygın Stomatit Çok yaygın Hemoroid Yaygın Ağız kuruluğu Yaygın Hepatobiliyer hastalıklar Hepatoselüler zedelenme Yaygın Hepatit Yaygın Karaciğer hassasiyeti Yaygın Sarılık Seyrek Deri ve deri altı doku hastalıkları Eritem Çok yaygın Döküntü Çok yaygın 1 Yüzde şişme Çok yaygın Alopesi Çok yaygın Tırnak bozukluğu Çok yaygın Palmar plantar eritrodizestesi sendromu Çok yaygın Akne Yaygın Kuru cilt Yaygın Ekimoz Yaygın Hiperhidroz Yaygın Makülopapüler döküntü Yaygın Kaşıntı Yaygın Onikoliz Yaygın Dermatit Yaygın Ürtiker Yaygın olmayan Anjiyoödem Bilinmiyor Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları Artralji Çok yaygın 1 Kas gerginliği Çok yaygın Miyalji Çok yaygın Artrit Yaygın Sırt ağrısı Yaygın Kemik ağrısı Yaygın Kas spazmları Yaygın Boyun ağrısı Yaygın Ekstremitelerde ağrı Yaygın Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Renal bozukluk Yaygın Membranöz glomerülonefrit Bilinmiyor Glomerülonefropati Bilinmiyor Böbrek yetmezliği Bilinmiyor Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları Oligohidramniyoz Bilinmiyor Renal hipoplazi Bilinmiyor Pulmoner hipoplazi Bilinmiyor Üreme sistemi ve meme hastalıkları Meme inflamasyonu/mastit Yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Asteni Çok yaygın Göğüs ağrısı Çok yaygın Üşüme Çok yaygın Yorgunluk Çok yaygın İnfluenza benzeri semptomlar Çok yaygın İnfüzyon reaksiyonları Çok yaygın Ağrı Çok yaygın Pireksi Çok yaygın Mukozal enflamasyon Çok yaygın Periferik ödem Çok yaygın Halsizlik Yaygın Ödem Yaygın Yaralanma zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar Morluk Yaygın + Ölümcül sonuçla ilişkili olarak rapor edilen advers reaksiyonlara işaret etmektedir. 1 Genellikle infüzyon reaksiyonları ile ilişkili olarak rapor edilen advers reaksiyonlara işaret etmektedir. Bu advers reaksiyonlar için spesifik yüzdeler bulunmamaktadır. * Antrasiklinler ardından ve taksanlarla kombine olarak kombinasyon tedavisiyle gözlenmiştir. Seçilmiş advers olayların tanımı: Kardiyak fonksiyon bozukluğu Konjestif kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II-IV) trastuzumab kullanımı ile ilişkili yaygın bir advers reaksiyondur ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir. Trastuzumab ile tedavi edilen hastalarda, dispne, ortopne, öksürük artışı, pulmoner ödem, S3 gallop veya ventriküler ejeksiyon fraksiyonu azalması gibi kardiyak fonksiyon bozukluğu belirtileri gözlemlenmiştir. Trastuzumabın adjuvan olarak kemoterapi ile kombinasyon halinde verildiği 3 pivotal klinik çalışmada, derece kardiyak fonksiyon bozukluğu (özellikle semptomatik konjestif kalp yetmezliği) insidansı, sadece kemoterapi uygulanan (yani trastuzumab almayan) hastalar ve bir taksanı takiben trastuzumab uygulanan hastalarda benzer olmuştur (%0,3-0,4). Oran trastuzumabın bir taksan ile eş zamanlı uygulandığı hastalarda en yüksektir (%2). Neoadjuvan tedavide trastuzumab ile düşük doz antrasiklin rejiminin eş zamanlı uygulanması ile ilgili deneyim sınırlıdır. Trastuzumab adjuvan kemoterapinin tamamlanması ardından uygulandığında, bir yıllık koldaki hastaların %0,6’sında medyan 12 aylık takipten sonra NYHA Sınıf III-IV kalp yetmezliği gözlenmiştir. BO16348 çalışmasında, 8 yıllık medyan takip ardından, 1 yıllık trastuzumab tedavisi kolundaki şiddetli konjestif kalp yetmezliği (KKY) (NYHA Sınıf III ve IV) insidansı %0,8 olmuştur ve hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu oranı %4,6 olarak belirlenmiştir. Trastuzumab uygulanan hastaların %71,4’inde, şiddetli KKY’nin geri dönebildiği (reversibilite) (olaydan sonra en az iki ardışık SVEF değerinin ≥%50 olması şeklinde tanımlanmıştır) gösterilmiştir. Hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonunda geri dönebilme (reversibilite) hastaların %79,5’inde gösterilmiştir. Kardiyak fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olayların yaklaşık %17’si trastuzumab tedavisinin tamamlanması ardından oluşmuştur. İntravenöz trastuzumab ile yapılmış pivotal metastatik çalışmalarda kardiyak fonksiyon bozukluğu insidansı, paklitaksel ile kombinasyonda %9 ila %12 ve tek başına paklitaksel ile %1 ila %4 arasında gerçekleşmiştir. Monoterapide bu oran olmuştur. En yüksek kardiyak fonksiyon bozukluğu oranı, antrasiklin/siklofosfamid ile eş zamanlı trastuzumab alan hastalarda (%27) görülmüş ve tek başına antrasiklin/siklofosfamide kıyasla anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur. Kardiyak fonksiyon için prospektif izlem yapılan izleyen bir çalışmada semptomatik KKY insidansı, trastuzumab ve dosetaksel alan hastalarda %2,2 ve buna kıyasla tek başına dosetaksel alan hastalarda % 0 olmuştur. Bu çalışmalarda kardiyak fonksiyon bozukluğu gelişen hastaların büyük bölümünde (%79) KKY için standart tedavi uygulanması ardından iyileşme görülmüştür. İnfüzyon reaksiyonları, alerji benzeri reaksiyonlar ve aşırı duyarlılık Trastuzumab tedavisi uygulanan hastaların yaklaşık %40’ında infüzyonla ilişkili bazı reaksiyonlar oluşması beklenmektedir. Bununla birlikte, infüzyonla ilişkili reaksiyonların büyük bölümü hafif ila orta yoğunluktadır (NCI-CTC derecelendirme sistemi) ve tedavinin erken evrelerinde yani birinci, ikinci ve üçüncü infüzyonlar sırasında oluşma eğilimi gösterir ve sıklığı sonraki infüzyonlarda azalır. Reaksiyonlar üşüme, ateş, dispne, hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm, taşikardi, oksijen satürasyonunda azalma, solunum güçlüğü, döküntü, bulantı ve kusma ile baş ağrısını içerir ancak bunlarla sınırlı değildir. Tüm derecelerden infüzyonla ilişkili reaksiyonların oranı; endikasyona, veri toplama yöntemine ve trastuzumabın kemoterapiyle eş zamanlı veya monoterapi şeklinde verilmesine bağlı olarak çalışmalar arasında farklılık göstermiştir. Acil ilave girişim gereken şiddetli anaflaktik reaksiyonlar genellikle birinci veya ikinci trastuzumab infüzyonu sırasında oluşabilir ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir. İzole olgularda anaflaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir. Hematotoksisite Febril nötropeni, lökopeni, anemi, trombositopeni ve nötropeni çok yaygın olarak meydana gelmektedir. Hipoprotrombinemi meydana gelme sıklığı bilinmemektedir. Nötropeni riski, trastuzumabın antrasiklin tedavisi ardından dosetaksel ile uygulanması halinde hafif şekilde artabilmektedir. Pulmoner olaylar Trastuzumab kullanımı ile ilişkili olarak şiddetli pulmoner advers reaksiyonlar meydana gelmektedir ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir. Bu reaksiyonlar akciğer infiltratları, akut solunum zorluğu sendromu, pnömoni, pnömonit, plevral efüzyon, solunum zorluğu, akut pulmoner ödem ve solunum yetmezliğini içerir, fakat bunlarla sınırlı değildir. Avrupa Birliği Risk Yönetimi Planı ile uyumlu risk minimizasyonu tedbirlerinin detayları ‘ Özel kullanım uyarıları ve önlemleri’ bölümünde sunulmaktadır. İmmünojenisite Neoadjuvan-adjuvan erken evre meme kanseri çalışmasında (B022227) 70 ayı aşan bir medyan takipte, intravenöz trastuzumab tedavisi uygulanan hastaların %10,1’inde trastuzumaba karşı antikorlar gelişmiştir. İntravenöz trastuzumab alan 30 hastadan 2’sinde, başlangıç sonrası örneklerde nötralizan anti-trastuzumab antikorları saptanmıştır. Bu antikorların klinik önemi bilinmemektedir…