HEPAGARD 1 MG FILM KAPLI TABLET, 30 TABLET

Aktif viral replikasyon bulgusu, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyleri ve histolojik aktif inflamasyon ve/veya fibroz kanıtı olan kompanse karaciğer hastalığı dekompanse karaciğer hastalığı olan yetişkinlerde kronik hepatit B virüsü (HBV) tedavisinde endikedir. Hem kompanse hem de dekompanse karaciğer hastalığı için bu endikasyon, hem HBeAg pozitif hem de HBeAg negatif HBV enfeksiyonu olan nükleosit tedavisi almamış hastalardaki klinik çalışma verilerine dayanmaktadır. Lamivudin-refrakter hepatit B hastalarına istinaden.2, 4.4 ve 5.1. aynı zamanda aktif viral replikasyon kanıtı olan ve serum ALT düzeylerinin sürekli yükseldiği ya da orta ila şiddetli inflamasyonun ve/veya fibrozisin histolojik kanıtı bulunan kompanse karaciğer hastalığı olan, en az 32,6 kg vücult ağırlığına sahip, nükleosit tedavisi almamış pediyatrik hastalarda kronik HBV enfeksiyonunun tedavisinde de endikedir. Pediyatrik hastalarda tedaviyi başlatma kararına istinaden.2, 4.4 ve 5.1.

Laktik asidoz ve steatozlu şiddetli hepatomegali: Nükleosid analogların kullanımı sonucu, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, kimi zaman fatal olan laktik asidoz (hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Entekavir bir nükleosid analoğu olduğu için bu risk dışlanamaz. Nükleosid analogları ile tedavi, hızla yükselen aminotransferaz seviyeleri, ilerleyen hepatomegali ya da nedeni bilinmeyen metabolik/laktik asidoz ortaya çıktığında kesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi benign sindirim semptomları laktik asidoz gelişimine işaret edebilir. Bazen ölümcül sonuçlarla birlikte olan ağır vakalar pankreatit, karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktat seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. Hepatomegali, hepatit ya da karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörlerine sahip her hastada (özellikle obez kadınlarda) nükleosid analoğu reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar yakından izlenmelidir. Aminotransferazlarda tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeler ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışları ayırt edebilmek açısından, doktorlar ALT değişikliklerinin kronik hepatit B’nin diğer laboratuvar bulgularındaki iyileşmeler ile ilişkili olduğundan emin olmalıdırlar. Hepatit alevlenmeleri: Hepatit B’de spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT’da geçici artışlar ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlanmasının ardından, HBV DNA düzeyleri düşerken bazı hastalarda serum ALT artabilir. Entekavir ile tedavi edilen hastalar arasında tedavi esnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 4-5 haftadır. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT’deki bu artışlara genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış ya da hepatik dekompanzasyon eşlik etmez. İlerlemiş karaciğer hastaları veya siroz hastaları hepatit alevlenmelerinin ardından hepatik dekompanzasyon açısından daha yüksek bir risk altındadırlar ve bu nedenle tedavi esnasında yakından izlenmelidirler. Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir. Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür ve çoğunlukla sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dahil şiddetli alevlenmeler bildirilmiştir. Daha önce nükleosid tedavisi uygulanmamış hastaların entekavirle tedavisi sonrasında alevlenmeler başlangıçtan 23-24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğu HBeAg negatif hastalarda bildirilmiştir. Hepatit B tedavisi kesildikten 6 ay sonrasına kadar klinik ve laboratuar takibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Eğer uygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlanması gerekebilir. Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda özellikle Child-Turcotte-Pugh (CTP) sınıf C hastalığı olanlarda, kompanse karaciğer fonksiyonu olan hastalardaki oranlara kıyasla, nedenselliğe bakılmaksızın daha yüksek oranda ciddi hepatik advers olay gözlenmiştir. Ayrıca, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların karşıya kaldığı laktik asidoz riski ve hepatorenal sendrom gibi spesifik renal advers olaylara ilişkin risk daha yüksek olabilir. Dolayısıyla, bu hasta popülasyonunda klinik ve laboratuar parametreler yakından gözlenmelidir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda direnç ve özel önlemler: Lamivudin direnci sübstitüsyonlarını kodlayan HBV polimeraz mutasyonları, entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekonder sübstitüsyonların ortaya çıkmasına neden olabilir. Lamivudine yanıt vermeyen düşük bir hasta yüzdesinde, başlangıçta rtT184, rtS202 veya rtM250 kalıntılarında ETVr sübstitüsyonları bulunmuştur. Lamivudine dirençli HBV hastalarının takip eden entekavir direnci geliştirme riskleri, lamivudin direnci göstermeyen hastalardan daha yüksektir. Lamivudine yanıt vermeyen çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedaviden sonra kümülatif genotipik entekavir direnci görülme olasılığı sırası ile %6, %15, %36, %47 ve %51 olmuştur. Lamivudine yanıt vermeyen popülasyonda virolojik yanıt sıklıkla izlenmeli ve uygun direnç testleri yapılmalıdır. 24 haftalık entekavir tedavisinden sonra virolojik yanıtı suboptimal olan hastalarda tedavi modifikasyonu düşünülmelidir. Lamivudine dirençli HBV’ye ilişkin belgelenmiş öyküye sahip hastalarda tedaviye başlanırken entekavir monoterapisi yerine entekavir ve beraberinde ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavirle çapraz direnç paylaşmayan) kombinasyon halinde kullanılması düşünülmelidir. Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinik komplikasyonlarına eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı ve lamivudine dirençli HBV olan hastalarda, entekavir monoterapisi yerine entekavir artı ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavirle çapraz direnç paylaşmayan) kombinasyon halinde kullanılması düşünülmelidir. İnsan immünyetmezlik virüsü (HIV)/HBV ile ko-enfekte olan ve eşzamanlı antiretroviral tedavi görmeyen hastalar: Entekavir, HIV/HBV ile ko-enfekte olmuş ve aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan hastalarda değerlendirilmemiştir. Yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi (HAART) görmeyen, HIV enfeksiyonu olan hastalarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde entekavir kullanıldığında, HIV direncinin ortaya çıktığı gözlemlenmiştir. Bu nedenle, HAART görmeyen HIV/HBV ko-enfekte hastalarda entekavir tedavisi kullanılmamalıdır. Entekavir, HIV enfeksiyonunun tedavisinde araştırılmamıştır ve bu amaçla kullanılması önerilmemektedir. HIV/HBV ile ko-enfekte olan ve eşzamanlı antiretroviral tedavi gören hastalar: Entekavir HIV/HBV ko-enfeksiyonu görülen ve lamivudin içeren bir HAART rejimi uygulanan 68 yetişkin üzerinde araştırılmıştır. HIV ile ko-enfekte HBeAg-negatif hastalarda entekavirin etkililiği konusunda hiçbir veri mevcut değildir. Düşük CD4 hücre sayımı (< 200 hücre/mm3) görülen HIV ile ko-enfekte hastalardaki veriler sınırlıdır. Pediyatrik popülasyon: Başlangıç HBV DNA'sı ≥ 8,0 log10 IU/ml olan pediyatrik hastalarda daha düşük bir virolojik yanıt oranı (HBV DNA < 50 IU/ml) gözlenmiştir. Entecavir bu hastalarda ancak potansiyel yararın çocuk üzerindeki potansiyel riske (örn. direnç) ağır basması durumunda kullanılmalıdır. Bazı pediyatrik hastalarda kronik aktif hepatit B'nin uzun süreli ve hatta ömür boyu yönetimi gerekebileceğinden, entekavirin gelecekteki tedavi seçenekleri üzerindeki etkisi göz önünde bulundurulmalıdır. Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilir. Önerilen doz değişiklikleri sınırlı verilerin ekstrapolasyonuna dayanmaktadır ve güvenlilikleri ve etkililikleri klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takip edilmelidir. Karaciğer transplantı alıcıları: Siklosporin veya takrolimus alan karaciğer transplantı alıcılarında, entekavir tedavisinden önce ve tedavi sırasında böbrek fonksiyonu dikkatle değerlendirilmelidir. Hepatit C veya D ile koenfeksiyon: Entekavirin hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olmuş hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur. Genel: Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskini azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir. FD&C Yellow No.6 (E110) içermektedir. Alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkisi bulunan, herhangi bir şiddetteki en yaygın advers reaksiyonlar başağrısı (%9), yorgunluk (%6), sersemlik (%4) ve bulantıydı (%3). Entekavir tedavisi uygulanırken ve bırakıldıktan sonra hepatit alevlenmeleri de bildirilmiştir. b. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığı bulunan 1720 hastanın entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-kör tedavisi aldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarak değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0,5 mg entekavirin (medyan 53 hafta tedavi edilen nükleosid-tedavisi almamış 679 HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde 1 mg entekavirin (medyan 69 hafta tedavi edilen lamivudine yanıt vermeyen 183 hasta) ve lamivudinin güvenlilik profilleri karşılaştırılabilir bulunmuştur. En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlar vücut sistemi organ sınıfına göre aşağıda listelenmiştir. Sıklık; şeklinde tanımlanmıştır. Her sıklık gruplandırmasında istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: Anaflaktoid reaksiyon Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: Uykusuzluk Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi Hepatobilier hastalıklar Yaygın: Transaminazlarda artış Deri ve deri altı doku hastalıklar Yaygın olmayan: Alopesi, döküntü Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Yorgunluk Sıklıkla hepatik dekompensasyonda, başka ciddi tıbbî durumlar ya da ilaç maruziyetleri ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir. 48 haftadan sonraki tedavi: Medyan 96 haftalık süre boyunca entekavir ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır. c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı Laboratuvar test anomalileri: Yapılan klinik çalışmalarda, nükleosid almamış hastaların %5’inde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT artışı, %1’den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT artışı ile NÜS (Normal Üst Sınır)’ın ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastaların %1’inden azında albumin değeri <2,5 mg/dl, %2’sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, %11’inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuştur. %1’inden azında trombosit sayısı 50.000/mm3 altına düşmüştür. Yapılan klinik çalışmalarda, lamivudine yanıt vermeyen hastaların %4’ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT artışı, %1’den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT artışı ile NÜS’ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastaların %2’sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, %18’inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuş, %1’inden azında trombosit sayısı 50.000/mm3 altına düşmüştür. Tedavi sırasında alevlenmeler: Nükleosid almamış hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2’sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %4’ünde NÜS’ün >10 katı, başlangıcın ise > 2 katı ALT artışları kaydedilmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalarda, tedavi devam ederken entekavir alan hastaların %2’sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %11’inde NÜS’ün > 10 katı ve başlangıcın > 2 katı ALT artışları ortaya çıkmıştır. Entekavir ile tedavi edilen hastalarda, tedavi devam ederken medyan 4-5 haftada ALT artışları görülmüş, genellikle tedavi sürerken ortadan kaybolmuş ve çoğu vakada, ALT artışından önce gelen ya da aynı zamanda gerçekleşen viral yükteki ≥ 2 log10/ml düşüş ile bağlantılı bulunmuştur. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri: Entekavir tedavisi dahil anti-hepatit B virüsü tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir. Nükleosid almamış hastalarla yapılan çalışmalarda, tedavi sonrası takip döneminde entekavir ile tedavi edilen hastaların %6’sında ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %10’unda ALT artışları (normalin üst sınırının >10 katı ve referansın >2 katı) görülmüştür. Entekavir ile tedavi edilen nükleosid almamış hastalar arasında ALT artışları tedavi başlangıcından itibaren 23-24 haftalık bir medyana sahiptir ve ALT artışlarının %86’sı HBeAg negatif hastalarda meydana gelmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalarda sadece sınırlı sayıda hasta takip edilebilmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların %11’inde ALT artışı görülürken, lamivudin ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde tedavi sonrası takip sırasında ALT artışı gelişmemiştir. Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALT alevlenmelerinin oranları daha yüksek olabilir. d. Pediyatrik Popülasyon Entekavir'in 2 ila <18 yaşındaki pediyatrik hastalardaki güvenliliği, kronik HBV enfeksiyonu olan kişilerde yapılan iki klinik araştırmaya dayanmaktadır; Faz 2 farmakokinetik çalışması (çalışma 028) ve Faz 3 çalışması (çalışma 189). Bu çalışmalar, medyan 99 hafta süreyle entekavir ile tedavi edilen 195 HBsAg-pozitif nükleosid tedavisi almamış deneklerde deneyim sağlar. Entekavir ile tedavi gören pediyatrik hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, aşağıdaki istisna dışında, yetişkinlerde yapılan entekavir klinik çalışmalarında gözlemlenenlerle tutarlı olmuştur : Çok yaygın advers reaksiyon: Nötropeni e. Diğer özel popülasyonlar Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim: Hastaların 1 mg/gün entekavir (n=102) ya da 10 mg/gün adefovir dipivoksil (n=89) aldığı randomize, açık etiketli, karşılaştırmalı bir çalışmada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda entekavirin güvenlilik profili değerlendirilmiştir (çalışma 048). 48 hafta boyunca entakavir tedavisi gören hastalarda, b. Advers reaksiyonların tablo halinde listesine ilave olarak bir advers reaksiyon gözlenmiştir. Çalışma sırasındaki kümülatif ölüm oranı %23 bulunmuş, ölüm nedenleri, bu popülasyonda beklendiği gibi, karaciğere bağlı olmuştur. Çalışma sırasındaki kümülatif hepatosellüler karsinoma (HCC) oranı %12 idi. Ciddi advers olaylar genellikle karaciğer kaynaklıydı ve kümülatif sıklıkları %69’du. Başlangıç CTP skorları yüksek olan hastaların ciddi advers olay geliştirme riskleri daha fazlaydı. Laboratuar testi anomalileri: 48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların hiçbirinde NÜS’ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALT artışı görülmemiştir ve hastaların %1’inin ALT’leri başlangıç değerinin 2 katından fazla artmış ve total bilirubinleri de NÜS’ün ve başlangıcın 2 katından fazla artmıştır. Hastaların %30’unun albumin düzeyleri 2,5 g/dl’den daha az, %10’unun lipaz düzeyleri başlangıcın 3 katından fazla olmuş, %20’sinin trombositleri 50.000/mm3 altına düşmüştür. HIV ile ko-enfekte olan hastalardaki deneyim: Entekavirin, lamivudin içeren HAART (yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki HIV/HBV ko-enfekte hastadaki güvenlilik profili, monoenfekte HBV hastalarındaki güvenlilik profiline benzer bulunmuştur. Cinsiyet/yaş: Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınların ≈ %25’i) ve yaş (>65 yaş üstü hastaların ≈ %5’i) açısından entekavirin güvenlilik profilinde belirgin herhangi bir fark bulunmuyordu.