HEMLİBRA 30 MG/ 1 ML S.C. ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİ , 1 ADET

İzlenebilirlik: Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak amacıyla, uygulanan ürünün adı ve seri numarası net olarak kaydedilmelidir. ve aktive protrombin kompleksi konsantresi (aPCC) ile bağlantılı trombotik mikroanjiyopati: profilaksisi alan hastalarda yürütülen bir klinik çalışmada, 24 saat veya daha uzun süreyle ortalamada >100U/kg/24 saat kümülatif miktarda aktive protrombin kompleks konsantresi (aPCC) uygulandığı durumda trombotik mikroanjiopati (TMA) vakaları bildirilmiştir. TMA olaylarına yönelik tedavi, plazmaferez veya hemodiyaliz ile birlikte ya da tek başına destekleyici tedavi uygulanmasını kapsamıştır. tedavisine ara verilmesinin ve aPCC'nin kesilmesinin ardından bir hafta içerisinde TMA'nın iyileştiği görülmüştür. Bu hızlı klinik iyileşme, atipik hemolitik üremik sendrom ve trombotik trombositopenik purpura gibi klasik TMA'larda gözlemlenen olağan klinik seyirden farklıdır. Bir hasta, TMA’nın düzelmesini takiben yeniden başlamış ve tedavisi güvenli bir şekilde sürdürülmüştür. profilaksisi alan hastalara aPCC uygulanırken TMA gelişimi açısından hastaların izlenmesi gereklidir. Hekim, TMA ile tutarlı klinik semptomların ve/veya laboratuvar bulgularının gözlenmesi durumunda aPCC’yi acilen kesmeli, tedavisine ara vermeli ve klinik olarak endike olduğu şekilde tedavi uygulamalıdır. Hekimler ve hastalar/bakım verenler, TMA’nın tamamen iyileşmesinin ardından profilaksisini yeniden başlatmanın faydalarını ve risklerini vaka bazında değerlendirmelidir. profilaksisi uygulanan bir hastada bir bypass edici ajanın endike olduğu durumda, bypass edici ajanların kullanımına yönelik aşağıda bulunan doz uygulaması kılavuzuna bakınız. Yüksek TMA riski (örneğin, TMA geçmişi veya ailesel TMA geçmişi) olan veya TMA gelişimi açısından risk faktörü bulunduğu bilinen eş zamanlı ilaç (örneğin; siklosporin, kinin, takrolimus) kullanan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır. ve aktive protrombin kompleksi konsantresi (aPCC) ile bağlantılı tromboembolizm: profilaksisi alan hastalarda yürütülen bir klinik çalışmada, 24 saat veya daha uzun süre ortalamada >100U/kg/24 saat kümülatif miktarda aktive protrombin kompleksi konsantresi (aPCC) uygulandığında ciddi trombotik olayların ortaya çıktığı bildirilmiştir. Hiçbir vaka antikoagülan tedavisini gerektirmemiştir. aPCC'nin bırakılması ve tedavisinin kesilmesini takiben, iyileşme veya düzelme kanıtı bir ay içinde görülmüştür. Bir hasta trombotik olayın düzelmesini takiben yeniden başlamış ve tedavi güvenli bir şekilde sürdürülmüştür. profilaksisi alırken aPCC uygulanan hastalar tromboemboli gelişimi açısından izlenmelidir. Hekim; trombotik olaylarla tutarlı klinik semptomlar, görüntüleme ve/veya laboratuvar bulguları ortaya çıkarsa aPCC'yi acilen kesmeli, tedavisine ara vermeli ve klinik olarak endike olduğu şekilde tedavi uygulamalıdır. Hekimler ve hastalar/bakım verenler, trombotik olayların ortadan kalkmasını takiben profilaksisini yeniden başlatmanın faydalarını ve risklerini vaka bazında değerlendirmelidir. profilaksisi uygulanan bir hastada bir bypass edici ajanının endike olduğu durumda, bypass edici ajanların kullanımına yönelik aşağıda bulunan doz uygulaması kılavuzuna bakınız. profilaksisi alan hastalarda bypass edici ajanların kullanımı ile ilgili kılavuz: Bypass edici ajanlarla tedavi, tedavisi başlatılmadan önceki gün kesilmelidir. Hekimler, profilaksisi uygulanırken kullanılması gerektiği durumlarda, tüm hastaları ve/veya bakım verenleri, bypass edici ajanların kesin dozları ve uygulama sıklıkları hakkında bilgilendirmelidir. Hastaların koagülasyon potansiyelini artırır. Bu nedenle, gerekli bypass edici ajan dozu profilaksisinin uygulanmadığı duruma göre daha düşük olabilir. Bypass edici ajanlar ile yapılan tedavinin dozu ve süresi; kanamanın konumuna, derecesine ve hastanın klinik durumuna bağlı olacaktır. Başka bir tedavi seçeneği/alternatifi olduğu sürece aPCC kullanımından kaçınılmalıdır. profilaksisi alan bir hastada aPCC kullanımı endikeyse, başlangıç dozu 50 U/kg'ı geçmemeli ve (böbrek fonksiyonlarının izlenmesi, trombosit testi ve tromboz değerlendirmesini içeren fakat bunlarla sınırlı olmayan) laboratuvar izlemesi önerilmektedir. Kanama aPCC'nin 50 U/kg'a kadar olan başlangıç dozu ile kontrol edilemezse, tıbbi yönlendirme veya gözetim altında, TMA veya tromboembolizm teşhisi için laboratuvar izlemesi ve dozun tekrarlanmasından önce kanama kontrolü de göz önünde bulundurularak ek aPCC dozları uygulanmalıdır. Toplam aPCC dozu, tedavinin ilk 24 saatinde 100 U/kg'ı geçmemelidir. Tedaviyi uygulayan hekim ilk 24 saat içinde 100 U/kg'u aşan aPCC tedavisi düşünüyorsa, TMA ve tromboembolizm riskinin kanama riskine karşı dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi gerekir. Klinik çalışmalarda, profilaksisi uygulanan hastalarda tek başına aktive rekombinant FVII (rFVIIa) kullanımı ile TMA ya da trombotik olay vakaları gözlenmemiştir. Bypass edici ajanlara ilişkin doz uygulama kılavuzu, profilaksisinin bırakılmasından sonra en az 6 ay boyunca takip edilmelidir. İmmünojenisite Klinik çalışmalarda, emicizumab konsantrasyonunun azalmasına ve etkililik kaybına yol açan nötralize edici anti-emicizumab antikorlarının gelişimi nadiren gözlenmiştir. Klinik etkililik kaybı belirtileri olan hastalar (örneğin, ani kanama olaylarında artış), etiyolojiyi belirlemek için derhal değerlendirilmeli ve nötralize edici anti-emicizumab antikorlarından şüpheleniliyorsa diğer terapötik seçenekler düşünülmelidir. Emicizumabın koagülasyon testlerine etkisi Emicizumab, eksik olan aktive faktör VIII’in (FVIIIa) tenaz kofaktörü aktivitesini yerine koyar. İntrinsik pıhtılaşma temelli koagülasyon laboratuvar testleri, aktive edilmiş pıhtılaşma zamanı (ACT) ve aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (örneğin, aPTT) dahil, trombin yoluyla FVIII'in FVIIIa'ya aktive edilmesi için gerekli zaman dahil olmak üzere toplam pıhtılaşma süresini ölçer. Bu tip intrinsik yolağa dayalı testler, trombin ile aktivasyonu gerekmeyen emicizumab ile aşırı derecede kısalmış pıhtılaşma süreleri verecektir. Aşırı kısalmış intrinsik pıhtılaşma süresi, tek aşamalı FVIII aktivite tayini gibi aPTT'ye dayanan tek faktörlü tayinlerin tümünü bozacaktır. Bununla birlikte, kromojenik veya immüno temelli yöntemleri kullanan tek faktörlü analizler emicizumabdan etkilenmez ve aşağıda tarif edildiği gibi FVIII kromojenik aktivite tayinleri için özel hususlar ile birlikte tedavi esnasında koagülasyon parametrelerini izlemek için kullanılabilir. Kromojenik FVIII aktivite testleri, insan veya sığır koagülasyon proteinleri ile birlikte üretilebilir. İnsan koagülasyon faktörlerini içeren tayinler emicizumaba duyarlıdır, ancak emicizumabın klinik hemostatik potansiyelini olduğundan daha yüksek gösterebilir. Buna karşılık, sığır koagülasyon faktörleri içeren tayinler emicizumaba duyarlı değildir (aktivite ölçülmez) ve endojen ya da infüze FVIII aktivitesinin izlenmesi ya da anti-FVIII inhibitörlerinin ölçülmesi için kullanılabilir. Emicizumab, FVIII'e karşı gelişen inhibitörlerin varlığında aktif kalmaktadır ve bu nedenle FVIII’in fonksiyonel inhibisyon tayini için kullanılan pıhtılaşma bazlı Bethesda analizlerinde yanlış negatif bir sonuç verecektir. Bunun yerine, emicizumaba duyarsız olan sığır temelli bir kromojenik FVIII tayini uygulanan bir kromojenik Bethesda tayini kullanılabilir. Bu iki farmakodinamik belirteç emicizumabın in vivo gerçek hemostatik etkisini yansıtmaz (aPTT aşırı kısalır ve bildirilen FVIII aktivitesi olduğundan fazla hesaplanabilir), ancak emicizumabın prokoagülan etkisine ilişkin göreceli bir gösterge sağlar. Özetle, ile tedavi edilen hastalarda intrinsik yolak pıhtılaşma bazlı laboratuvar testi bulguları aktivitesinin izlenmesi, faktör replasmanı veya anti-koagülasyon için doz uygulama tayini veya FVIII inhibitörleri titrelerinin ölçülmesinde kullanılmamalıdır. İntrinsik pıhtılaşma bazlı laboratuvar testleri kullanılırsa, bulgularının yanlış yorumlanması kanama epizotları yaşayan hastaların yetersiz tedavisine yol açabileceğinden ve bu da potansiyel olarak şiddetli veya hayati risk taşıyan kanamalarla sonuçlanabileceğinden, dikkat edilmelidir. Emicizumabdan etkilenen ve etkilenmeyen laboratuvar testleri aşağıdaki Tablo 1’de gösterilmektedir. Uzun yarılanma ömründen dolayı, koagülasyon analizleri üzerindeki bu etkiler son dozu takiben 6 aya kadar sürebilir. Tablo 1: Emicizumabdan etkilenen ve etkilenmeyen koagülasyon test sonuçları Emicizumabdan etkilenen sonuçlar Emicizumabdan etkilenmeyen sonuçlar Aktive parsiyel tromboplastin süresi (aPTT) FVIII inhibitör titreleri için Bethesda tayinleri (koagülasyon bazlı) Tek aşamalı, aPTT bazlı, tek faktörlü tayinler aPTT bazlı aktive protein C direnci (APCR) Aktive koagülasyon süresi (ACT) FVIII inhibitör titreleri için Bethesda tayinleri (sığır kromojenik) Trombin süresi (TT) Tek aşamalı, protrombin zamanı (PT) bazlı, tek faktörlü tayinler FVIII dışında kromojenik bazlı tek faktörlü tayinler1 İmmün temelli tayinler (örneğin; ELISA, türbidimetrik yöntemler) Koagülasyon faktörlerinin genetik testleri (örneğin; Faktör V Leiden, Protrombin 20210) 1FVIII kromojenik aktivite tayinleri ile ilgili önemli değerlendirmeler için.4. Pediyatrik popülasyon <1 yaşındaki çocuklarda veri yoktur. Yenidoğanlar ve bebeklerde gelişmekte olan hemostatik sistem dinamik ve değişkendir ve bu hastalarda göreceli prokoagülan ve antikoagülan proteinleri konsantrasyonları, potansiyel tromboz riski (örneğin, santral venöz kateterle ilişkili tromboz) dahil yarar-risk değerlendirmesi yapılırken dikkate alınmalıdır. Eğitim materyalleri reçete etmesi, kullanması veya uygulamasını izlemesi beklenen tüm hekimler, hekim eğitim materyalini aldıklarından ve bu materyale hakim olduklarından emin olmalıdırlar. Sağlık profesyonelleri, tedavisinin yararlarını ve risklerini hasta ve bakım verenlerine açıklamalı, tartışmalı ve hasta kartı ile hasta/bakım veren kılavuzunun sağlandığından emin olmalıdırlar…

En az bir doz ile tedavi edilmiş hastaların ≥%10’unda bildirilen en yaygın AİR’ler enjeksiyon yeri reaksiyonları (%19,4), artralji (%14,2) ve baş ağrısı (%14) olmuştur. profilaksisi uygulanan klinik çalışmalarda toplamda üç hasta (%0,7) AİR’ler nedeniyle tedaviden çekilmiştir ve bunlar TMA, yüzeyel tromboflebit ile eş zamanlı deri nekrozu ve baş ağrısı olmuştur. Advers ilaç reaksiyonlarının tablolu listesi Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları (AİR’ler), pazarlama sonrası gözetimden elde edilen verileri ve toplam 444 hemofili A hastasının rutin profilaksi olarak en az bir dozu aldığı beş faz III klinik çalışmanın (yetişkin ve ergen çalışmaları, tüm yaş gruplarında yapılan bir çalışma ve bir pediyatrik çalışma BH29992 HAVEN 2) birleştirilmiş verilerini temel alır. Klinik araştırma katılımcılarından 307 hasta (%69,1) yetişkin (ikisi kadın), 61 hasta (%13,7) ergen (≥12 ila <18 yaş), 71 hasta (%16) çocuk (≥2 ila < 12 yaş) ve 5 hasta (%1,1) bebektir (1 ay ila <2 yaş). Çalışmalar arasında medyan maruziyet süresi 32 hafta olmuştur (aralık: 0,1 ila 94,3 hafta). Her bir AİR için ilgili sıklık kategorileri aşağıdaki sınıflandırmayı temel almaktadır: Tablo 2: ile yapılan havuzlanmış HAVEN klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimde gözlenen advers ilaç reaksiyonlarının özeti Sistem Organ Sınıfı Advers reaksiyonlar (tercih edilen terim, MedDRA) Sıklık Kan ve lenf sistemi hastalıkları Trombotik mikroanjiyopati Yaygın olmayan Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılık Yaygın olmayan Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Çok yaygın Vasküler hastalıklar Yüzeyel tromboflebit Yaygın olmayan Kavernöz sinüs trombozua Yaygın olmayan Gastrointestinal hastalıklar İshal Yaygın Deri ve deri altı doku hastalıkları Deri nekrozu Yaygın olmayan Anjiyoödem Yaygın olmayan Ürtiker Yaygın Döküntü Yaygın Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Artralji Çok yaygın Miyalji Yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Enjeksiyon yeri reaksiyonu Çok yaygın Ateş Yaygın Terapötik yanıt azalmasıb Yaygın olmayan aVasküler hastalıklar kavernöz sinüs trombozu için ikincil sistem organ sınıfıdır. bEmicizumab konsantrasyonunun azalmasıyla birlikte anti-emicizumab antikorlarının nötralize edilmesiyle ani kanamada bir artış olarak ortaya çıkan etkililik kaybı (terapötik yanıt azalması) bildirilmiştir. Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tanımı Trombotik mikroanjiyopati: Havuzlanmış faz III klinik çalışmalarında trombotik mikroanjiyopati (TMA) olayları, ile tedavi edilen hastaların %1’inden azında ve en az bir doz aPCC almış hastaların %9,7’sinde bildirilmiştir. Her üç TMA da 24 saat veya daha uzun süre ortalamada >100 U/Kg/24 saat kümülatif miktarda aPCC uygulandığında meydana gelmiştir. Hastalar trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve ADAMTS aktivitesinde şiddetli eksiklik olmaksızın akut böbrek hasarı göstermiştir. Bir hasta, TMA olayının düzelmesini takiben kullanımına TMA tekrarlanmadan devam etmiştir. Trombotik olaylar: Havuzlanmış faz III klinik çalışmalarında ciddi trombotik olaylar, ile tedavi edilen hastaların %1’inden azında ve en az bir aPCC dozu almış hastaların %6,5’inde bildirilmiştir. Her iki ciddi trombotik olay da 24 saat veya daha uzun süre ortalamada >100 U/Kg/24 saat kümülatif miktarda aPCC uygulandığında meydana gelmiştir. Bir hasta, trombotik olayın düzelmesini takiben kullanımına trombotik olay tekrarlamadan devam etmiştir. Pivotal klinik çalışmalarda ve aPCC tedavisi arasındaki etkileşimin karakterizasyonu: profilaksisi alan hastalarda 82 aPCC tedavisi* uygulanmış olup, bunların sekizinde (%10) 24 saat veya daha uzun süre ortalamada >100 U/Kg/24 saat kümülatif miktarda aPCC uygulanmıştır. Bu sekiz örneğin ikisi trombotik olaylar ve üçü TMA ile ilişkili olmuştur (Tablo 3). Geri kalan aPCC tedavileri ile ilişkili bir TMA veya trombotik olay söz konusu olmamıştır. Tüm aPCC tedavilerinden %68’i <100 U/kg’lık tek bir infüzyondan ibaret olmuştur. Tablo 3: Havuzlanmış faz III klinik çalışmalarında aPCC tedavisinin* karakterizasyonu aPCC tedavisinin süresi 24 saatte ortalama kümülatif aPCC miktarı (U/kg/24 saat) <50 50-100 >100 <24 saat 24-48 saat 1b >48 saat 7a,a,a,b *Herhangi bir sebeple tedaviye 36 saat ara verilinceye kadar bir hasta tarafından alınan aPCC dozlarının tümü aPCC tedavisi olayı olarak tanımlanır. tedavisinin ilk 7 günü ile tedavinin kesilmesi sonrasındaki 30 gün içinde meydana gelen olaylar dışında aPCC tedavisindeki tüm olaylar dahil edilmiştir. aTrombotik mikroanjiyopati bTrombotik olay Enjeksiyon yeri reaksiyonları: Enjeksiyon yeri reaksiyonları (EYR’ler) havuzlanmış faz III klinik çalışmalarda çok yaygın (%19,4) olarak bildirilmiştir. klinik çalışmalarında gözlenen tüm EYR’ler ciddi olmayan olaylar olarak bildirilmiştir ve hafif ila orta şiddette olmuştur. EYR’lerin %94,9’u tedavi uygulanmadan ortadan kalkmıştır. En yaygın şekilde bildirilen EYR semptomları enjeksiyon yerinde kızarıklık (%10,6), enjeksiyon yerinde ağrı (%4,1), enjeksiyon yerinde kaşıntı (pruritus) (%2,9) ve enjeksiyon yerinde şişme (%2,7) olmuştur. İmmünojenisite: ile yapılan havuzlanmış Faz III klinik çalışmalarda, emicizumab konsantrasyonunun azalmasıyla ilişkili nötralize edici anti-emicizumab antikorlarının gelişimi yaygın değildir. Emicizumab konsantrasyonunun azalmasıyla nötralize edici anti-emicizumab antikorları geliştiren bir hasta, beş haftalık tedaviden sonra (ara kanama olarak kendini gösteren) etkililik kaybı yaşamıştır ve daha sonra tedavisini bırakmıştır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediyatrik popülasyon: Araştırılan pediyatrik popülasyon; 5’i (%3,6) bebek (1 ay ila 2 yaş altı), 71’i (%51,8) çocuk (2 yaş sonrası ila 12 yaş altı) ve 61’i (%44,5) ergen (12 yaş ila 18 yaş altı) olan toplamda 137 hastadan oluşur. güvenlilik profili bebekler, çocuklar, ergenler ve yetişkinler arasında genel olarak tutarlı bulunmuştur.