GLEDİS 0,5 MG SERT KAPSÜL, 28 ADET

0,5 mg dozda en sık görülen yan etkiler (insidans ≥%10) baş ağrısı (%24,5), hepatik enzim artışı (%15,2), ishal (%12,6), öksürük (%12,3), grip (%11,4), sinüzit (%10,9) ve sırt ağrısıdır (%10,0). ile pazarlama sonrası deneyimlerden spontan vaka raporları veya literatür vakaları yoluyla elde edilen advers reaksiyonlar da raporlanmıştır. İstenmeyen etkiler MedDRA sistem organ sınıfına göre listelidir. Her bir sıklık gruplandırması içinde advers olaylar azalan ciddiyetlerine göre derecelendirilir. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: İnfluenza, sinüzit Yaygın: Bronşit, Herpes virüs enfeksiyonları, Tinea versicolor Yaygın olmayan: Pnömoni Bilinmiyor**: Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)**, Kriptokok enfeksiyonları** İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil) Yaygın: Bazal hücreli karsinom Yaygın olmayan****: Malign melanom**** Seyrek***: Lenfoma***, yassı hücreli karsinom**** Çok seyrek****: Kaposi sarkomu**** Bilinmiyor***: Merkel hücreli karsinom*** Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Lökopeni, lenfopeni Yaygın olmayan: Trombositopeni Bilinmiyor***: Otoimmün hemolitik anemi ***, periferik ödem*** Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor***: Tedavi başlangıcında döküntü, ürtiker ve anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları*** Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: Depresyon Yaygın olmayan: Depresyonda olma hali Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Baş dönmesi, migren Yaygın olmayan: Nöbet Seyrek*: Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu (PRES)* Bilinmiyor***: Fingolimodun sonlandırılmasından sonra hastalığın şiddetli alevlenmesi*** Göz hastalıkları Yaygın: Bulanık görüş Yaygın olmayan: Maküler ödem Kardiyak hastalıklar Yaygın: Bradikardi, atrioventriküler blok Çok seyrek***: T-dalga inversiyonu*** Vasküler hastalıklar Yaygın: Hipertansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Çok yaygın: Öksürük Yaygın: Dispne Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Diyare Yaygın olmayan***: Bulantı*** Hepatobiliyer hastalıklar Bilinmiyor***: Akut karaciğer yetmezliği*** Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Egzama, saç dökülmesi, kaşıntı Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın: Sırt ağrısı Yaygın: Miyalji, artralji Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Asteni Araştırmalar Çok yaygın: Karaciğer enzimleri artışı (alanin transaminaz, gama glutamiltransferaz, aspartat transaminazda artış) Yaygın: Kilo kaybı***, kan trigliseritleri artışı Yaygın olmayan: Nötrofil sayısında azalma * Sıklık kategorisi tüm klinik çalışmalarda fingolimoda yaklaşık 10,000 hastalık tahmini bir maruziyeti temel almıştır. ** Pazarlama sonrasında kriptokok menenjiti vakaları dahil kriptokok enfeksiyonları ve PML bildirilmiştir. *** Spontan raporlar ve literatürden elde edilen advers reaksiyonlar. **** Sıklık kategorisi ve risk değerlendirmesi, tüm klinik çalışmalarda 24.000’in üzerindeki hastanın 0,5 mg fingolimoda tahmini maruziyetine dayanmaktadır. Enfeksiyonlar: Multipl skleroz klinik çalışmalarında 0,5 mg dozdaki genel enfeksiyon (%65,1) oranı plaseboya benzer bulunmuştur. Ancak başta bronşit ve daha az oranda herpes enfeksiyonu ve pnömoni olmak üzere alt solunum yolu enfeksiyonları, fingolimod ile tedavi edilen hastalarda daha yaygın bulunmuştur. 0,5 mg dozda dahi, ölümcül sonuca sahip bazı disemine herpes enfeksiyonu vakaları bildirilmiştir. Pazarlama sonrası ortamda, viral (örn., varisella zoster virüsü, Progresif Multifokal Lökoensefalopatiye neden olan John Cunningham virüsü, herpes simpleks virüsü), fungal (örn., kriptokok menenjitine neden olan kriptokoklar) veya bakteriyel (örn., atipik mikobakteri) dahil fırsatçı patojenlerin neden olduğu, bazıları ölümcül de olabilen, enfeksiyon vakaları bildirilmiştir. Pazarlama sonrasında fingolimod ile tedavi altında papilloma dahil insan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonu, displazi, siğiller ve HPV ile ilişkili kanser bildirilmiştir. Fingolimodun immünsupresif özellikleri nedeniyle, fingolimod ile tedaviye başlanmadan önce aşılama önerileri dikkate alınarak HPV’ye karşı aşılamanın göz önünde bulundurulması gerekir. Bakım standardına göre Pap smear testi dahil kanser taraması önerilir. Maküler Ödem: Klinik çalışmalarda maküler ödem 0,5 mg’lık önerilen fingolimod dozu ile tedavi edilen hastaların % 0,5’inde ve 1,25 mg’lık daha yüksek dozla tedavi edilen hastaların % 1,1’inde meydana gelmiştir. Multipl skleroz klinik çalışmalarında vakaların çoğunluğu tedavinin ilk 3-4 ayı içinde meydana gelmiştir. Bazı hastalarda bulanık görme veya azalmış görme keskinliği gelişmiş olmakla birlikte diğerleri asemptomatik olup, bu hastalara rutin oftalmolojik muayenede tanı konmuştur. Maküler ödem genellikle tedavinin bırakılmasından sonra spontan olarak iyileşmiş veya düzelmiştir. Tekrar uygulamadan sonraki nüks riski değerlendirilmemiştir. Maküler ödem insidansı üveit öyküsü olan multipl sklerozlu hastalarda artmıştır (üveit öyküsü yokluğunda yaklaşık % 0,6’ya karşı üveit öyküsü varlığında % 17). Fingolimod diabetes mellituslu multipl skleroz hastalarında araştırılmamıştır. Diabetes mellituslu hastaların dahil edildiği böbrek nakli klinik çalışmalarında fingolimod 2,5 mg ve 5 mg ile tedavi maküler ödem insidansında 2 katlık bir artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle diabetes mellituslu multipl skleroz hastalarının maküler ödem için daha yüksek bir risk taşıması beklenmektedir. Bradiaritmi: Tedavinin başlatılması kalp atım hızında geçici bir azalma ile sonuçlanmakta olup, ayrıca atriyoventriküler ileti gecikmeleri ile de ilişkili olabilir. Multipl skleroz klinik çalışmalarında ilk dozdan sonra kalp hızındaki ortalama maksimum azalma, fingolimod 0,5 mg için ortalama kalp hızında dakikada 12-13 atışlık azalmalarla doz ertesi 6 saatte görülmüştür. Fingolimod 0,5 mg kullanan yetişkin hastalarda dakikada 40 atış altındaki, pediyatrik hastalarda dakikada 50 atış altındaki kalp hızları nadiren gözlenmiştir. Kalp atım hızı kronik doz uygulamasının 1 ayı içinde başlangıca dönmüştür. Bradikardi genellikle asemptomatiktir ancak bazı hastalar hipotansiyon, baş dönmesi, yorgunluk ve/veya çarpıntıyı içeren, tedavi başlatıldıktan sonraki ilk 24 saat içinde düzelen hafif ila orta şiddette semptomlar yaşamıştır. Multipl skleroz klinik çalışmalarında, erişkin ve pediyatrik hastalarda tedaviye başlandıktan sonra birinci derece atriyoventriküler blok (EKG’de uzamış PR aralığı) tespit edilmiştir. Erişkin klinik çalışmalarında fingolimod 0,5 mg tedavisindeki hastaların %4,7’sinde, intramusküler interferon beta-1a tedavisindeki hastaların %2,8’sinde ve plasebo kolundaki hastaların %1,6’sında görülmüştür. İkinci derece atriyoventriküler blok, fingolimod 0,5 mg tedavisindeki erişkin hastaların %0,2’sinden azında tespit edilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde, ilk dozunu izleyen altı saatlik izlem periyodu sırasında geçici, kendiliğinden düzelen AV tam bloğa ilişkin izole vakalar gözlenmiştir. Bu hastalar kendiliğinden düzelmiştir. Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde gözlenen ileti anomalileri tipik olarak geçici, asemptomatik olup, tedavinin 24 saati içinde düzelmiştir. Çoğu hastada tıbbi girişim gerekmemişse de, yapılan klinik çalışmalarda fingolimod 0,5 mg kullanan bir hasta asemptomatik ikinci derece Mobitz I atriyoventriküler blok tedavisi için izoprenalin kullanmıştır. Pazarlama sonrası dönemde, geçici asistoli ve açıklanamayan ölüm de dahil olmak üzere izole gecikmiş başlangıçlı olaylar ilk dozdan sonraki 24 saat içinde meydana gelmiştir. Bu vakalarda, eşzamanlı ilaç kullanımı ve/veya diğer hastalık öyküleri değerlendirmeleri zorlaştırmıştır. Bu tip olayların fingolimod ile olan ilişkisi kesin değildir. Kan basıncı: Multipl skleroz klinik çalışmalarında fingolimod 0,5 mg tedavinin başlatılmasından yaklaşık 1 ay sonra sistolik basınçta yaklaşık 3 mmHg ve diyastolik basınçta yaklaşık 1 mmHg’lik ortalama artışla ilişkili bulunmuştur. Bu artış devam eden tedavi ile kalıcı olmuştur. Fingolimod 0,5 mg kullanan hastaların % 6,5’inde ve plasebo kullanan hastaların % 3,3’ünde hipertansiyon rapor edilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde, tedavinin başlatılmasından sonraki ilk bir ay içinde ve tedavinin ilk gününde, antihipertansif ajanlar ile tedaviyi veya fingolimod kesilmesini gerektirebilecek hipertansiyon vakaları bildirilmiştir (ayrıca.4, Kan basıncı etkileri). Karaciğer fonksiyon testleri: Fingolimod ile tedavi edilen multipl sklerozlu yetişkin ve pediyatrik hastalarda çoğunlukla alanin aminotransferaz (ALT) artışı olmak üzere hepatit enzimlerinde artış bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilmiş yetişkin hastaların %8,0 ve %1,8’i, ALT’nin serumdaki düzeylerinde sırasıyla ≥3x NÜS ve ≥5x NÜS olmak üzere asemptomatik yükselme yaşamıştır. Bazı hastalarda tekrar maruziyet ile birlikte karaciğer transaminaz yükselmelerinde nüksler görülmüş olup, bu durum fingolimod ile ilişkiyi desteklemektedir. Klinik çalışmalarda transaminaz yükselmeleri tedavi herhangi bir zamanda meydana gelmiş ancak artışların çoğu ilk 12 ay içinde görülmüştür. ALT düzeyleri tedavi bırakıldıktan sonra yaklaşık 2 ay içinde normale dönmüştür. ≥5x NÜS ALT artışları olan ve fingolimod tedavisine devam eden az sayıda hastada (1,25 mg’da N=10, 0,5 mg’da N=2), ALT düzeyleri yaklaşık 5 ay içerisinde normale dönmüştür (ayrıca.4, Karaciğer fonksiyonu). Sinir sistemi bozuklukları: Klinik çalışmalarda, daha yüksek dozlarda (1,25 veya 5,0 mg) fingolimod ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen sinir sistemini içeren nadir olaylar iskemik ve hemorajik inmeler, ve akut yaygın ensefalomiyelit (ADEM) benzeri olaylar gibi nörolojik atipik bozuklukları içerir. Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda fingolimod kullanımı ile status epileptikus dahil nöbet vakaları bildirilmiştir. Vasküler olaylar: Yüksek dozlarda (1,25 mg) fingolimod tedavisi alan hastalarda nadir olarak periferik arteryel oklusif hastalık vakaları meydana gelmiştir…

Hastalık modifiye edici tekli tedavi olarak, çok aktif durumlarda relapsing remiting tipindeki erişkin ve 10 yaş ve üzerindeki pediyatrik MS hastalarının tedavisinde şu durumlarda endikedir: 1) En az bir hastalığı modifiye edici tedavi ile tam veya yeterli tedavi kürüne rağmen hastalığı yüksek düzeyde aktif olan hastalar (istisnalar ve arınma periyotlarına. 5.1) veya 2) Bir yılda 2 ya da daha fazla relaps ve beyin MRG’sinde 1 ya da daha fazla Gadolinyum tutan lezyon veya yakın zamanda çekilmiş önceki bir MRG’ye kıyasla T2 lezyonda anlamlı bir artış ile tanımlanan şekilde ilerleyen ciddi relapsing remitting multipl skleroz hastaları.

Etkin maddeye veya ürünün içeriğinde yer alan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık İmmün yetmezlik sendromu İmmün sistemi baskılanmış hastalar da dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar açısından artmış risk taşıyan hastalar (halihazırda immünosupresif tedavi görmekte olan veya önceki tedaviden dolayı immün sistemi baskılanmış hastalar dahil) Şiddetli aktif enfeksiyonlar, aktif kronik enfeksiyonlar (hepatit, tüberküloz) Aktif maligniteler Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh sınıf C) Son 6 ay içerisinde geçirilmiş miyokard enfarktüsü (MI), stabil olmayan anjina pektoris, inme/geçici iskemik atak (TIA), hastaneye yatış gerektiren dekompanse kalp yetmezliği veya New York Kalp Birliği (NYHA) sınıf III/IV kalp yetmezliği Mobitz Tip II ikinci derece veya üçüncü derece atrioventriküler (AV) blok veya hasta sinüs sendromu (hastada pacemaker yoksa) öyküsü ya da varlığı Başlangıçtaki QTc aralığının ≥500 milisaniye olduğu hastalar Gebelik sırasında ve etkin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda. Sınıf Ia veya III anti-aritmik ilaçlarla tedavi gerektiren şiddetli kardiyak aritmisi olan hastalar.

Bradiaritmi: Tedaviye başlanması, kalp atım hızında geçici bir düşüş ile sonuçlanır ve ayrıca geçici, kendiliğinden düzelen tam AV blok ile ilgili izole bildirimler de dahil olmak üzere atrioventriküler iletim gecikmeleri ile de ilişkili olabilir. İlk dozdan sonra kalp atım hızındaki düşüş bir saat içinde başlar ve 6 saat içinde maksimum seviyededir. Bu doz sonrası etki izleyen günlerde, genellikle daha hafif düzeyde olmakla birlikte devam eder ve genellikle takip eden haftalarda hafifler. Devam eden uygulama ile birlikte ortalama kalp atım hızı bir ay içinde tedavi başlangıcındaki değere doğru dönüş gösterir. Bununla birlikte münferit hastalar ilk ayın sonu itibariyle başlangıçtaki kalp atım hızına dönmeyebilir. İletim anormalliklerinin tipik olarak geçici ve asemptomatik olduğu görülmüştür. Genellikle tedavi gerektirmemiş ve tedavinin ilk 24 saati içinde düzelmişlerdir. Gerektiğinde, kalp atım hızında fingolimodun neden olduğu düşüş, atropin veya izoprenalinin parenteral dozları ile tersine çevrilebilir. Tüm hastalarda, ilk dozundan önce ve 6 saat sonrasında EKG ve kan basıncı ölçümü yapılmalıdır. Tüm hastalar, saat başı kalp atım hızı ve kan basıncı ölçümünü de içerecek şekilde bradikardi belirti ve bulguları açısından 6 saat süreyle izlenmelidir. Bu 6 saatlik süre boyunca sürekli (gerçek zamanlı) EKG izlemi önerilmektedir. Gözlem süresinin sonunda tüm hastaların elektrokardiyogramı çekilmelidir. Hastalar 0,25 mg’dan 0,5 mg’lık günlük doza geçtiklerinde, tedavi başlangıcı ile aynı önlemlerin alınması önerilmektedir. İlk doz sonrası semptomatik bradikardinin ortaya çıkması durumunda uygun tedavi başlatılmalı ve semptomlar kayboluncaya kadar gözleme devam edilmelidir. Hasta ilk doz gözlemi sırasında farmakolojik bir girişime ihtiyaç duyarsa, bir tıp merkezinde gece boyunca gözlenmeli ve ilk doz gözlemi ikinci dozunu aldıktan sonra da tekrar edilmelidir. Eğer ilk dozun uygulanmasından itibaren 6. saatte kalp atım hızı, ilk dozdan sonraki en düşük değerinde ise (kalp üzerindeki maksimum farmakodinamik etkinin henüz ortaya çıkmamış olabileceğini düşündürür), kalp atım hızı yükselinceye kadar en az 2 saat boyunca gözlem süresi uzatılmalıdır. Bunlara ek olarak, 6 saatten sonra kalp atım hızı yetişkin hastalarda <45 bpm, 12 yaş ve üzerindeki hastalarda <55 bpm, 10 ila 12 yaş arasındaki hastalarda <60 bpm ise ya da EKG yeni başlangıçlı ikinci derece veya daha yüksek AV bloğu ya da ≥ 500 milisaniye QTc aralığı gösterirse, uzatılmış izlem (en az gece boyu izlem) gerçekleştirilmeli ve bulgular kaybolana kadar devam ettirilmelidir. Herhangi bir zamanda üçüncü derece AV bloğunun görülmesi de uzatılmış izleme (en az gece boyu izlem) yol açmalıdır. Tedaviye ara verilme süresine ve fingolimod tedavisinin başlangıcından itibaren geçen zamana bağlı olarak, fingolimodun tekrar kullanılmaya başlanması ile kalp atım hızı ve AV ileti üzerindeki etkiler yeniden görülebilir. Tedaviye ara verildiğinde, tedavi başlarken olduğu gibi yine aynı şekilde ilk doz gözlemlerinin tekrar edilmesi önerilir. Fingolimod ile tedavi edilen yetişkin hastalarda çok nadir T dalgası inversiyonu bildirilmiştir. T dalgası inversiyonu söz konusu olduğunda doktor, bu duruma eşlik eden miyokard iskemisi işaret ve belirtileri olmadığından emin olmalıdır. Miyokard iskemisi şüphesi varsa bir kardiyoloğun tavsiyesi istenmelidir. Ciddi ritim bozuklukları veya önemli bradikardi riski nedeniyle, sinoatrial kalp bloğu olan hastalarda semptomatik bradikardi öyküsü tekrarlayan senkop veya kardiyak arrest öyküsü olan hastalarda ya da önemli QT uzaması (QTc>470 milisaniye, QTc>460 milisaniye veya >450 milisaniye), kontrol edilemeyen hipertansiyonu veya şiddetli uyku apnesi olan hastalarda kullanılmamalıdır (ayrıca.3). Bu gibi hastalarda ile tedavi ancak beklenen faydalar potansiyel risklere ağır bastığı takdirde düşünülmelidir ve tedaviye başlanmadan önce en uygun izleme karar vermek için bir kardiyoloğun tavsiyesi alınmalıdır. Tedavi başlangıcı için en az gece boyu uzatılmış izlem önerilir (ayrıca.5). Beta blokörler, kalp atım hızını düşüren kalsiyum kanal blokörleri (örn., verapamil veya diltiazem) ya da kalp atım hızını düşürme olasılığı olan diğer ilaçlar (örn., ivabradin, digoksin, antikolinesteratik ilaçlar veya pilokarpin) ile eşzamanlı tedavi görmekte olan hastalarda fingolimod ile deneyim sınırlıdır. Fingolimod tedavisine başlanması ayrıca kalp atım hızının yavaşlamasına da neden olduğundan tedavi başlangıcı sırasında bu ilaçların eşzamanlı kullanımı şiddetli bradikardiye veya kalp bloğuna neden olabilir. Kalp atım hızı üzerindeki potansiyel ilave etki nedeniyle, bu ilaçları kullanmakta olan hastalarda tedavisine başlanmamalıdır. Bu tür hastalarda ancak beklenen faydalar, potansiyel risklere ağır bastığında tedavisi düşünülmelidir. Eğer tedavi düşünülüyorsa, tedaviye başlamadan önce kalp atım hızını düşürme özelliği olmayan ilaçlara geçerken bir kardiyoloğun görüşü alınmalıdır. Eğer kalp atım hızını düşürücü tedavi kesilemiyorsa, bir kardiyoloğa danışılması, tedavi başlangıcı için en az gece boyu süren uzatılmış gözlem önerilmektedir. Fingolimod, sınıf Ia (örn., kinidin, disopiramid) veya sınıf III (örn., amiodaron, sotalol) antiaritmik ilaçlar ile tedavi gerektiren aritmileri olan hastalarda araştırılmamıştır. Sınıf Ia ve sınıf III antiaritmik ilaçlar, bradikardisi olan hastalarda torsades de pointes vakaları ile ilişkilendirilmiştir. QT aralığı: Kararlı durumda, fingolimodun kronotropik etkisi halen mevcutken 1,25 veya 2,5 mg’lık çalışma dozlarına ilişkin kapsamlı bir QT aralığı çalışmasında, fingolimod tedavisi QTcI uzaması ile sonuçlanmış olup, % 90 GA(güven aralığı)’nın üst sınırı ≤13,0 ms’dir. Fingolimod ve QTcI uzamasına ilişkin doz-yanıt veya maruziyet-yanıt ilişkisi mevcut değildir. Fingolimod tedavisi ile ilişkili olarak, mutlak veya başlangıca göre değişen QTcI aykırı değerlerinin insidansında artışa ilişkin tutarlı bir sinyal mevcut değildir. Bu bulgunun klinikle ilişkisi bilinmemektedir. Multipl skleroz çalışmalarında, klinik olarak anlam taşıyan QTc aralığı uzaması gözlenmemiş olmakla birlikte klinik çalışmalara QT uzaması açısından risk taşıyan hastalar dahil edilmemiştir. Örneğin hipokalemi veya konjenital QT uzaması gibi önemli risk faktörleri olan hastalarda QTc aralığını uzatan tıbbi ürünlerden kaçınmak en iyi yaklaşımdır. Bağışıklık sistemini baskılayıcı etkiler Fingolimod, ölümle sonuçlanabilen fırsatçı enfeksiyonlar da dahil olmak üzere hastaları enfeksiyon riskine açık hale getiren ve başta deride olmak üzere lenfomalar ve diğer maligniteler geliştirme riskini artıran bağışıklık sistemini baskılayıcı bir etkiye sahiptir. Hekimler hastaları, özellikle de eşzamanlı rahatsızlıkları veya önceki bağışıklık sistemini baskılayıcı tedavi gibi bilinen faktörleri olan hastaları dikkatle izlemelidir. Eğer bu riskten şüphe ediliyorsa, hekim tarafından tedavinin durdurulması olgu bazında değerlendirilmelidir (ayrıca.4 “Enfeksiyonlar” ve “Kutanöz neoplazmalar” ve “Lenfomalar”). Enfeksiyonlar: Fingolimodun temel bir farmakodinamik etkisi periferik lenfosit sayısında doza bağımlı olarak başlangıç değerlerinin % 20-30 oranında azalmasıdır. Bu durum lenfositlerin geri dönüşümlü olarak lenfoid dokularda alıkonulmasından kaynaklanmaktadır. ile tedavinin başlatılmasından önce, güncel bir tam kan sayımı (TKS) (son 6 ay içinde yapılmış) mevcut olmalıdır. Ayrıca tedavi sırasında periyodik olarak (3. ayda ve sonrasında en az yılda bir kez) ve enfeksiyon belirtilerinin görülmesi durumunda da TKS değerlendirmelerinin yapılması önerilmektedir. Mutlak lenfosit sayımı <0,2x109 /l değerinde doğrulanırsa, iyileşme görülene kadar tedavi kesilmelidir, çünkü klinik çalışmalarda mutlak lenfosit sayımı <0,2x109/l olan hastalarda fingolimod tedavisi kesilmiştir. Ciddi aktif enfeksiyonu olan hastalarda bu sorun çözülmeden tedavisine başlangıç ertelenmelidir. immün sistem etkileri fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere enfeksiyon riskini artırabilir. Tedavi sırasında enfeksiyon semptomları olan hastalarda etkili tanı ve tedavi stratejileri uygulanmalıdır. Ciddi enfeksiyon şüphesi olabilecek bir hasta değerlendirilirken enfeksiyon tedavisinde deneyimli bir hekime sevk edilmesi düşünülmelidir. Fingolimod tedavisi sırasında hastalara enfeksiyon semptomlarını doktorlarına derhal bildirmeleri söylenmelidir. Eğer hasta ciddi bir enfeksiyon geliştirirse tedavisine ara verilmesi düşünülmeli ve tedaviye yeniden başlamadan önce fayda-risk değerlendirmesi yapılmalıdır. Tedavinin bırakılmasından sonra fingolimodun eliminasyonu iki aya kadar sürebilir ve bu nedenle bu dönemde enfeksiyona karşı dikkatli olunmaya devam edilmelidir. Hastalara, fingolimod kesildikten sonra 2 aya kadar ortaya çıkan enfeksiyon belirtilerini bildirmeleri söylenmelidir. Herpes viral enfeksiyonu: ile tedavi sırasında herhangi bir zamanda herpes simpleks ve varicella zoster virüslerinin neden olduğu ciddi, hayatı tehdit eden ve bazen ölümcül ensefalit, menenjit veya meningoensefalit vakaları meydana gelmiştir. Herpes ensefaliti, menenjit veya meningoensefalit ortaya çıkarsa, kesilmeli ve ilgili enfeksiyon için uygun tedavi uygulanmalıdır. tedavisinden önce, hastaların varisellaya (su çiçeği) karşı bağışıklıklarının değerlendirilmesi gerekir. Fingolimod tedavisi başlatılmadan önce, suçiçeği geçirmemiş veya varisella zoster virüsüne (VZV) karşı aşılanmamış hastalar VZV antikorları açısından test edilmelidir. ile tedavi başlatılmadan önce antikor açısından negatif hastalara VZV aşısı yapılmalı ve ardından ile tedavinin başlatılması aşının tam etki göstermesini sağlamak için 1 ay ertelenmelidir. Kriptokok menenjiti: Pazarlama sonrasında, tedavi süresiyle ilişkisi bilinmemekle birlikte, yaklaşık 2-3 yıllık tedavi süresi sonrasında, bazıları ölümcül olan, kriptokok menenjiti (bir mantar enfeksiyonu) vakaları bildirilmiştir…

0,5 mg dozda en sık görülen yan etkiler (insidans ≥%10) baş ağrısı (%24,5), hepatik enzim artışı (%15,2), ishal (%12,6), öksürük (%12,3), grip (%11,4), sinüzit (%10,9) ve sırt ağrısıdır (%10,0). ile pazarlama sonrası deneyimlerden spontan vaka raporları veya literatür vakaları yoluyla elde edilen advers reaksiyonlar da raporlanmıştır. İstenmeyen etkiler MedDRA sistem organ sınıfına göre listelidir. Her bir sıklık gruplandırması içinde advers olaylar azalan ciddiyetlerine göre derecelendirilir. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: İnfluenza, sinüzit Yaygın: Bronşit, Herpes virüs enfeksiyonları, Tinea versicolor Yaygın olmayan: Pnömoni Bilinmiyor**: Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)**, Kriptokok enfeksiyonları** İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil) Yaygın: Bazal hücreli karsinom Yaygın olmayan****: Malign melanom**** Seyrek***: Lenfoma***, yassı hücreli karsinom**** Çok seyrek****: Kaposi sarkomu**** Bilinmiyor***: Merkel hücreli karsinom*** Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Lökopeni, lenfopeni Yaygın olmayan: Trombositopeni Bilinmiyor***: Otoimmün hemolitik anemi ***, periferik ödem*** Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor***: Tedavi başlangıcında döküntü, ürtiker ve anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları*** Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: Depresyon Yaygın olmayan: Depresyonda olma hali Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Baş dönmesi, migren Yaygın olmayan: Nöbet Seyrek*: Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu (PRES)* Bilinmiyor***: Fingolimodun sonlandırılmasından sonra hastalığın şiddetli alevlenmesi*** Göz hastalıkları Yaygın: Bulanık görüş Yaygın olmayan: Maküler ödem Kardiyak hastalıklar Yaygın: Bradikardi, atrioventriküler blok Çok seyrek***: T-dalga inversiyonu*** Vasküler hastalıklar Yaygın: Hipertansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Çok yaygın: Öksürük Yaygın: Dispne Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Diyare Yaygın olmayan***: Bulantı*** Hepatobiliyer hastalıklar Bilinmiyor***: Akut karaciğer yetmezliği*** Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Egzama, saç dökülmesi, kaşıntı Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın: Sırt ağrısı Yaygın: Miyalji, artralji Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Asteni Araştırmalar Çok yaygın: Karaciğer enzimleri artışı (alanin transaminaz, gama glutamiltransferaz, aspartat transaminazda artış) Yaygın: Kilo kaybı***, kan trigliseritleri artışı Yaygın olmayan: Nötrofil sayısında azalma * Sıklık kategorisi tüm klinik çalışmalarda fingolimoda yaklaşık 10,000 hastalık tahmini bir maruziyeti temel almıştır. ** Pazarlama sonrasında kriptokok menenjiti vakaları dahil kriptokok enfeksiyonları ve PML bildirilmiştir. *** Spontan raporlar ve literatürden elde edilen advers reaksiyonlar. **** Sıklık kategorisi ve risk değerlendirmesi, tüm klinik çalışmalarda 24.000’in üzerindeki hastanın 0,5 mg fingolimoda tahmini maruziyetine dayanmaktadır. Enfeksiyonlar: Multipl skleroz klinik çalışmalarında 0,5 mg dozdaki genel enfeksiyon (%65,1) oranı plaseboya benzer bulunmuştur. Ancak başta bronşit ve daha az oranda herpes enfeksiyonu ve pnömoni olmak üzere alt solunum yolu enfeksiyonları, fingolimod ile tedavi edilen hastalarda daha yaygın bulunmuştur. 0,5 mg dozda dahi, ölümcül sonuca sahip bazı disemine herpes enfeksiyonu vakaları bildirilmiştir. Pazarlama sonrası ortamda, viral (örn., varisella zoster virüsü, Progresif Multifokal Lökoensefalopatiye neden olan John Cunningham virüsü, herpes simpleks virüsü), fungal (örn., kriptokok menenjitine neden olan kriptokoklar) veya bakteriyel (örn., atipik mikobakteri) dahil fırsatçı patojenlerin neden olduğu, bazıları ölümcül de olabilen, enfeksiyon vakaları bildirilmiştir. Pazarlama sonrasında fingolimod ile tedavi altında papilloma dahil insan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonu, displazi, siğiller ve HPV ile ilişkili kanser bildirilmiştir. Fingolimodun immünsupresif özellikleri nedeniyle, fingolimod ile tedaviye başlanmadan önce aşılama önerileri dikkate alınarak HPV’ye karşı aşılamanın göz önünde bulundurulması gerekir. Bakım standardına göre Pap smear testi dahil kanser taraması önerilir. Maküler Ödem: Klinik çalışmalarda maküler ödem 0,5 mg’lık önerilen fingolimod dozu ile tedavi edilen hastaların % 0,5’inde ve 1,25 mg’lık daha yüksek dozla tedavi edilen hastaların % 1,1’inde meydana gelmiştir. Multipl skleroz klinik çalışmalarında vakaların çoğunluğu tedavinin ilk 3-4 ayı içinde meydana gelmiştir. Bazı hastalarda bulanık görme veya azalmış görme keskinliği gelişmiş olmakla birlikte diğerleri asemptomatik olup, bu hastalara rutin oftalmolojik muayenede tanı konmuştur. Maküler ödem genellikle tedavinin bırakılmasından sonra spontan olarak iyileşmiş veya düzelmiştir. Tekrar uygulamadan sonraki nüks riski değerlendirilmemiştir. Maküler ödem insidansı üveit öyküsü olan multipl sklerozlu hastalarda artmıştır (üveit öyküsü yokluğunda yaklaşık % 0,6’ya karşı üveit öyküsü varlığında % 17). Fingolimod diabetes mellituslu multipl skleroz hastalarında araştırılmamıştır. Diabetes mellituslu hastaların dahil edildiği böbrek nakli klinik çalışmalarında fingolimod 2,5 mg ve 5 mg ile tedavi maküler ödem insidansında 2 katlık bir artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle diabetes mellituslu multipl skleroz hastalarının maküler ödem için daha yüksek bir risk taşıması beklenmektedir. Bradiaritmi: Tedavinin başlatılması kalp atım hızında geçici bir azalma ile sonuçlanmakta olup, ayrıca atriyoventriküler ileti gecikmeleri ile de ilişkili olabilir. Multipl skleroz klinik çalışmalarında ilk dozdan sonra kalp hızındaki ortalama maksimum azalma, fingolimod 0,5 mg için ortalama kalp hızında dakikada 12-13 atışlık azalmalarla doz ertesi 6 saatte görülmüştür. Fingolimod 0,5 mg kullanan yetişkin hastalarda dakikada 40 atış altındaki, pediyatrik hastalarda dakikada 50 atış altındaki kalp hızları nadiren gözlenmiştir. Kalp atım hızı kronik doz uygulamasının 1 ayı içinde başlangıca dönmüştür. Bradikardi genellikle asemptomatiktir ancak bazı hastalar hipotansiyon, baş dönmesi, yorgunluk ve/veya çarpıntıyı içeren, tedavi başlatıldıktan sonraki ilk 24 saat içinde düzelen hafif ila orta şiddette semptomlar yaşamıştır. Multipl skleroz klinik çalışmalarında, erişkin ve pediyatrik hastalarda tedaviye başlandıktan sonra birinci derece atriyoventriküler blok (EKG’de uzamış PR aralığı) tespit edilmiştir. Erişkin klinik çalışmalarında fingolimod 0,5 mg tedavisindeki hastaların %4,7’sinde, intramusküler interferon beta-1a tedavisindeki hastaların %2,8’sinde ve plasebo kolundaki hastaların %1,6’sında görülmüştür. İkinci derece atriyoventriküler blok, fingolimod 0,5 mg tedavisindeki erişkin hastaların %0,2’sinden azında tespit edilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde, ilk dozunu izleyen altı saatlik izlem periyodu sırasında geçici, kendiliğinden düzelen AV tam bloğa ilişkin izole vakalar gözlenmiştir. Bu hastalar kendiliğinden düzelmiştir. Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde gözlenen ileti anomalileri tipik olarak geçici, asemptomatik olup, tedavinin 24 saati içinde düzelmiştir. Çoğu hastada tıbbi girişim gerekmemişse de, yapılan klinik çalışmalarda fingolimod 0,5 mg kullanan bir hasta asemptomatik ikinci derece Mobitz I atriyoventriküler blok tedavisi için izoprenalin kullanmıştır. Pazarlama sonrası dönemde, geçici asistoli ve açıklanamayan ölüm de dahil olmak üzere izole gecikmiş başlangıçlı olaylar ilk dozdan sonraki 24 saat içinde meydana gelmiştir. Bu vakalarda, eşzamanlı ilaç kullanımı ve/veya diğer hastalık öyküleri değerlendirmeleri zorlaştırmıştır. Bu tip olayların fingolimod ile olan ilişkisi kesin değildir. Kan basıncı: Multipl skleroz klinik çalışmalarında fingolimod 0,5 mg tedavinin başlatılmasından yaklaşık 1 ay sonra sistolik basınçta yaklaşık 3 mmHg ve diyastolik basınçta yaklaşık 1 mmHg’lik ortalama artışla ilişkili bulunmuştur. Bu artış devam eden tedavi ile kalıcı olmuştur. Fingolimod 0,5 mg kullanan hastaların % 6,5’inde ve plasebo kullanan hastaların % 3,3’ünde hipertansiyon rapor edilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde, tedavinin başlatılmasından sonraki ilk bir ay içinde ve tedavinin ilk gününde, antihipertansif ajanlar ile tedaviyi veya fingolimod kesilmesini gerektirebilecek hipertansiyon vakaları bildirilmiştir (ayrıca.4, Kan basıncı etkileri). Karaciğer fonksiyon testleri: Fingolimod ile tedavi edilen multipl sklerozlu yetişkin ve pediyatrik hastalarda çoğunlukla alanin aminotransferaz (ALT) artışı olmak üzere hepatit enzimlerinde artış bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilmiş yetişkin hastaların %8,0 ve %1,8’i, ALT’nin serumdaki düzeylerinde sırasıyla ≥3x NÜS ve ≥5x NÜS olmak üzere asemptomatik yükselme yaşamıştır. Bazı hastalarda tekrar maruziyet ile birlikte karaciğer transaminaz yükselmelerinde nüksler görülmüş olup, bu durum fingolimod ile ilişkiyi desteklemektedir. Klinik çalışmalarda transaminaz yükselmeleri tedavi herhangi bir zamanda meydana gelmiş ancak artışların çoğu ilk 12 ay içinde görülmüştür. ALT düzeyleri tedavi bırakıldıktan sonra yaklaşık 2 ay içinde normale dönmüştür. ≥5x NÜS ALT artışları olan ve fingolimod tedavisine devam eden az sayıda hastada (1,25 mg’da N=10, 0,5 mg’da N=2), ALT düzeyleri yaklaşık 5 ay içerisinde normale dönmüştür (ayrıca.4, Karaciğer fonksiyonu). Sinir sistemi bozuklukları: Klinik çalışmalarda, daha yüksek dozlarda (1,25 veya 5,0 mg) fingolimod ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen sinir sistemini içeren nadir olaylar iskemik ve hemorajik inmeler, ve akut yaygın ensefalomiyelit (ADEM) benzeri olaylar gibi nörolojik atipik bozuklukları içerir. Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda fingolimod kullanımı ile status epileptikus dahil nöbet vakaları bildirilmiştir. Vasküler olaylar: Yüksek dozlarda (1,25 mg) fingolimod tedavisi alan hastalarda nadir olarak periferik arteryel oklusif hastalık vakaları meydana gelmiştir…