GENADIB 100 MG YUMUŞAK KAPSÜL (60 ADET)

Gastrointestinal hastalıklar Diyare Klinik çalışmalarda en sık bildirilen gastrointestinal advers reaksiyon diyaredir. Bu advers reaksiyon hastaların çoğunda hafif ila orta şiddettedir ve tedavinin ilk 3 ayında ortaya çıkar. Pazarlama sonrasında, dehidratasyon ve elektrolit bozukluklarına yol açan ciddi diyare vakaları bildirilmiştir. Hastalar, diyarenin, ilk belirtileri ortaya çıkar çıkmaz, yeterli hidrasyon ve antidiyareik ilaçlarla (örneğin loperamid) tedavi edilmelidir. Diyare, doz azaltılmasını veya tedaviye ara verilmesini de gerektirebilir. tedavisine, azaltılmış bir dozla (günde iki kez 100 mg) veya tam dozla (günde iki kez 150 mg) tekrar başlanabilir. Semptomatik tedaviye rağmen geçmeyen inatçı, şiddetli diyare söz konusu ise, tedavisi kesilmelidir. Bulantı ve kusma Mide bulantısı ve kusma, sıklıkla bildirilen gastrointestinal advers reaksiyonlardır. Mide bulantısı ve kusma şikayeti olan hastaların çoğunda olay, hafif-orta şiddettedir. Klinik çalışmalarda, mide bulantısı, hastaların %2,1’ine, kusma, hastaların %1,4’ine kadar kısmında nintedanib tedavisinin kesilmesine yol açmıştır. Uygun destekleyici tedaviye rağmen (antiemetik tedavi dahil) semptomlar devam ederse, dozun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi gerekebilir. Tedaviye azaltılmış dozla (günde iki kez 100 mg) veya tam dozla (günde iki kez 150 mg) yeniden başlanabilir. İnatçı şiddetli semptomlar varsa, tedavisi tamamen kesilmelidir. Karaciğer fonksiyonu Orta (Child Pugh B) veya şiddetli (Child Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda nintedanibin güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Bu nedenle, bu tip hastalarda tedavisi önerilmez. Artmış maruziyete bağlı olarak, hafif şiddette karaciğer yetmezliği (Child Pugh A) olan hastalarda advers reaksiyon riski artmış olabilir. Hafif karaciğer yetmezliği (Child Pugh A) olan hastalar, azaltılmış bir dozuyla tedavi edilmelidir. Nintedanib tedavisi ile, ölümle sonuçlanan ağır karaciğer hasarı da dahil, ilaç tedavisinin indüklediği karaciğer hasarı gözlenmiştir. Karaciğer olaylarının çoğunluğu, tedavinin ilk 3 ayında ortaya çıkar. Bu nedenle, tedavi başlamadan önce ve tedavisinin ilk ayı boyunca hepatik transaminazlar ve bilirubin düzeyleri araştırılmalıdır. Hastalar, tedavinin daha sonraki iki ayı süresince düzenli aralıklarla ve sonrasında da periyodik olarak (örneğin, her bir hasta ziyaretinde veya klinik olarak gerektikçe) izlenmelidir. Karaciğer enzimleri (ALT, AST, kanda alkalen fosfataz (ALP), gammaglutamiltransferaz (GGT).8) ve bilirubin düzeylerindeki yükselmeler, vakaların çoğunda dozun azaltılması veya ilacın kesilmesi ile geri döndürülebilir. Eğer transaminazlarda (AST veya ALT), >3x “normalin üst limiti” yükselme ölçülürse, dozunun azaltılması veya tedavisine ara verilmesi önerilir ve hasta yakından izlenmelidir. Transaminazlar başlangıç değerlerine döndüğünde, tedavisine tam dozda (günde iki kez 150 mg) yeniden başlanabilir veya azaltılmış bir dozla (yani günde iki kez 100 mg) yeniden başlanıp daha sonra tam doza çıkarılabilir. Karaciğer testlerinin herhangi birindeki artış karaciğer hasarının klinik belirti veya semptomları ile ilişkili bulunursa (örneğin, sarılık), tedavisine tamamen son verilmelidir. Karaciğer enzimlerindeki artışların alternatif nedenleri araştırılmalıdır. Vücut ağırlığı düşük (<65 kg) hastalarla, Asya ırkından hastalar ve kadın hastalarda karaciğer enzimlerinin yükselme riski daha fazladır. Nintedanib maruziyeti, hasta yaşı ile lineer artış göstermiştir, bu durum, karaciğer enzimlerinin yükselmesi riskini arttırabilir. Bu risk faktörleri olan hastaların yakından izlenmesi önerilir. Renal fonksiyonlar Nintedanib kullanımı ile, bazıları fatal seyreden renal bozukluk/yetmezlik vakaları bildirilmiştir. Hastalar, özellikle de renal bozukluk/yetmezlik için risk faktörleri bulunanlar, nintedanib tedavisi sırasında izlenmelidir. Renal bozukluk/yetmezlik gelişmesi halinde, tedavide ayarlama yapılması düşünülmelidir. Hemoraji Vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörünün (VEGFR) inhibisyonu, kanama riskinde artış ile ilişkili olabilir. Kanamaya kalıtsal olarak eğilimi olan hastalar veya tam doz antikoagülan ilaçlarla tedavi gören hastalar da dahil olmak üzere, kanama riski olduğu bilinen hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Pazarlama sonrası dönemde, bazıları fatal seyretmiş olan ciddi ve ciddi olmayan hemoraji vakaları, rapor edilmiştir (antikoagülan tedavi alan veya almayan veya kanamaya neden olabilecek başka bir ilaç kullanan hastalar dahil). Bu nedenle bu hastalar sadece, beklenen yarar potansiyel riske ağır basarsa ile tedavi edilmelidir. Arteriyel tromboembolik olaylar Yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü veya inme öyküsü olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Klinik çalışmalarda arteriyel tromboembolik olaylar sık olmayan şekilde bildirilmiştir (INPULSIS çalışmasında, nintedanib %2,5 ve plasebo %0,7; INBUILD çalışmasında nintedanib %0,9 ve plasebo %0,9; SENSCIS çalışmasında nintedanib %0,7 ve plasebo %0,7). INPULSIS çalışmalarında iskemik kalp hastalığına işaret eden advers olaylar, nintedanib ve plasebo grupları arasında dengeli olmakla birlikte, miyokardinfarktüsü, nintedanib grubundaki hastalarda (%1,6), plaseboya göre (%0,5), daha yüksek bir oranda görülmüştür. INBUILD çalışmasında miyokard infarktüsü düşük sıklıkta görülmüştür; nintedanib %0,9 ve plasebo %0,9. SENSCIS çalışmasında miyokard enfarktüsü plasebo grubunda düşük sıklıkta (% 0,7) görülürken, nintedanib grubunda görülmemiştir. Bilinen koroner arter hastalığı olan hastalar da dahil olmak üzere, kardiyovasküler riski daha yüksek olan hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır. Akut miyokard iskemisinin belirti ve semptomlarını gösteren hastalarda tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. Anevrizmalar ve arter diseksiyonları VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. başlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatle değerlendirilmelidir. Venöz tromboembolizm Klinik çalışmalarda, nintedanib ile tedavi edilen hastalarda venöz tromboembolizm riskinde artma gözlenmemiştir. Nintedanibin etki mekanizması nedeniyle hastalar, tromboembolik olaylar açısından daha yüksek risk altında olabilir. Gastrointestinal perforasyonlar ve iskemik kolit Klinik çalışmalarda perforasyon yaşayan hastaların sıklığı her iki tedavi grubunda da %0,3’e kadardır. Hastalar, nintedanibin etki mekanizması nedeniyle, gastrointestinal perforasyonlar açısından daha yüksek risk altında olabilir. Pazarlama sonrası dönemde, bazıları fatal olan, gastroinstestinal perforasyon ve iskemik kolit vakaları bildirilmiştir. Daha önce abdominal ameliyat geçirmiş hastalar, peptik ülser öyküsü, divertiküler hastalık öyküsü olan veya eş zamanlı olarak kortikosteroid veya NSAİİ kullanan hastalar tedavi edilirken özellikle dikkat gösterilmelidir. ile tedaviye, abdominal ameliyattan en az 4 hafta geçtikten sonra başlanmalıdır. Gastrointestinal perforasyon veya iskemik kolit gelişen hastalarda tedavisine tamamen son verilmelidir. İstisnai olarak, iskemik kolitin tamamen çözülmesinden ve hastanın durumunun ve diğer risk faktörlerinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesinden sonra tedavisi yeniden başlatılabilir. Nefrotik düzeyde proteinüri ve trombotik mikroanjiyopati Pazarlama sonrasında, böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte ya da birlikte olmaksızın çok az nefrotik düzeyde proteinüri vakası bildirilmiştir. Bireysel vakalardaki histolojik bulgular, renal trombüsü olan veya olmayan glomerüler mikroanjiyopati ile uyumludur. Rezidüel proteinüri görülen bazı vakalarda nintedanibin kesilmesinden sonra semptomların tersine döndüğü gözlenmiştir. Nefrotik sendrom belirtisi veya semptomları gelişen hastalarda tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. VEGF yolu inhibitörleri, nintedanib için çok az vaka raporu dahil olmak üzere, trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile ilişkilendirilmiştir. Nintedanib alanbir hastada TMA ile ilişkili laboratuvar veya klinik bulgular ortaya çıkarsa, nintedanib tedavisi kesilmeli ve TMA için kapsamlı değerlendirme tamamlanmalıdır. Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) Pazarlama sonrasında bazı posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) vakaları bildirilmiştir. PRES; baş ağrısı, hipertansiyon, görme bozuklukları, nöbet, letarji, konfüzyon, diğer görsel ve nörolojik bozukluklarla ortaya çıkabilen ve ölümcül olabilen nörolojik bir hastalıktır (manyetik rezonans görüntülemesi ile doğrulanmıştır). PRES diğer VEGF inhibitörleri ile de bildirilmiştir. PRES’ten şüpheleniliyorsa nintedanib tedavisi kesilmelidir. Daha önce PRES geçiren hastalarda nintedanib tedavisinin yeniden başlatılması sonucunda neler olabileceği bilinmemektedir ve bu husus doktorun önerisine bırakılmalıdır. Hipertansiyon uygulaması, kan basıncını artırabilir. Sistemik kan basıncı, periyodik olarak ve klinik açıdan gerektiğinde ölçülmelidir. Pulmoner hipertansiyon Pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda nintedanib kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır. Ciddi pulmoner hipertansiyonu olan hastalar (kardiyak indeks ≤2 L/dk/m² veya parenteral epoprostenol/treprostinil veya anlamlısağ kalp yetmezliği) INBUILD ve SENSCIS çalışmalarına dahil edilmemiştir. Şiddetli pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda kullanılmamalıdır. Hafif ila orta şiddette pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda yakından izlem önerilir. Yara iyileşmesi komplikasyonu Klinik çalışmalarda, yara iyileşmesinin bozulması şeklinde görülen olayların sıklığında bir artış gözlenmemiştir. Nintedanib, etki mekanizmasına bağlı olarak yara iyileşmesini bozabilir. Nintedanibin yara iyileşmesi üzerindeki etkisini araştıran hiçbir özel çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, ile tedaviye, sadece, yeterli yara iyileşmesi olduğuna klinik değerlendirme ile karar verildikten sonra başlanmalı veya perioperatif olarak ara verilmiş olması durumunda yeniden başlanmalıdır…

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde nintedanib kullanımı ile ilişkili en sık bildirilen advers reaksiyonlar arasında diyare, bulantı, kusma, abdominal ağrı, iştah azalması, kilo kaybı ve hepatik enzimlerde yükselme bulunur Seçilmiş advers reaksiyonların yönetimi için.4. Advers reaksiyonların tablolu özeti Tablo 1 advers reaksiyonların özetini, MedDRA sistem organ sınıflamasına ve aşağıda tanımlanan sıklık sınıflarına göre vermektedir. Tablo 1: Sıklık sınıflarına göre advers reaksiyonların özeti Sıklık Sistem Organ Sınıfı Tercih edilen terim İdiyopatik pulmoner fıbrozis Progresif fenotipli diğer kronik fibrozan interstisyel akciğer hastalıkları Sistemik skleroza bağlı interstisyel akciğer hastalığı Kan ve lenf sistemi hastalıkları Trombositopeni Yaygın olmayan Metabolizma ve beslenme hastalıkları Vücut ağırlığında azalma Yaygın İştah kaybı Yaygın Çok yaygın Dehidratasyon Yaygın olmayan Bilinmiyor Kardiyak hastalıklar Miyokard enfarktüsü Yaygın olmayan Bilinmiyor Vasküler hastalıklar Kanama Yaygın Hipertansiyon Yaygın olmayan Yaygın Anevrizmalar ve arter diseksiyonları Bilinmiyor Gastrointestinal hastalıklar Diyare Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Bulantı Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Abdominal ağrı Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Kusma Yaygın Çok yaygın Çok yaygın Pankreatit Yaygın olmayan Bilinmiyor Kolit Yaygın olmayan Hepatobiliyer hastalıklar İlaca bağlı karaciğer hasarı Yaygın olmayan Hepatik enzimlerde yükselme Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Alanin aminotransferaz (ALT) yükselmesi Yaygın Çok yaygın Aspartat aminotransferaz (AST) yükselmesi Yaygın Gammaglutamil transferaz (GGT) yükselmesi Yaygın Hiperbilirubinemi Yaygın olmayan Bilinmiyor Kan alkalen fosfataz (ALP) düzeyinde yükselme Yaygın olmayan Yaygın Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü Yaygın olmayan Kaşıntı Yaygın olmayan Alopesi Yaygın olmayan Bilinmiyor Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Böbrek yetmezliği Bilinmiyor Yaygın olmayan Proteinüri Yaygın olmayan Bilinmiyor Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Yaygın Posterior reversibl ensefalopati sendromu Bilinmiyor Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması Diyare Klinik çalışmalarda bildirilen en yaygın gastrointestinal olay diyaredir. Hastaların çoğunda bu durum hafif ila orta şiddettedir. Diyare ortaya çıkan hastaların daha fazlası, diyarenin tedavinin ilk 3 ayı içinde başladığını bildirmiştir. Hastaların çoğunda, diyare, antidiyareik tedavi, dozun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi ile kontrol altına alınmıştır. Klinik çalışmalarda bildirilen diyare olaylarının özeti Tablo 2’de yer almaktadır. Tablo 2: Klinik çalışmalarda 52 haftalık sürede diyare olayları INPULSIS INBUILD SENSCIS Plasebo Nintedanib Plasebo Nintedanib Plasebo Nintedanib Diyare Şiddetli diyare Nintedanib dozunun azaltılmasına neden olan diyare Nintedanib tedavisinin kesilmesine neden olan diyare Hepatik enzimlerde yükselme INPULSIS çalışmalarında karaciğer enzimlerinde yükselmeler, nintedanib ve plasebo ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %13,6’ya karşı %2,6’sında bildirilmiştir. INBUILD çalışmasında, karaciğer enzimlerinde yükselmeler nintedanib ve plasebo ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %22,6’ya karşı %5,7’sinde bildirilmiştir. SENSCIS çalışmasında nintedanib ve plasebo tedavisi uygulanan hastaların sırasıyla % 13,2’ye karşı % 3,1’inde karaciğer enzim artışı bildirilmiştir. Karaciğer enzimlerindeki yükselmeler geri dönüşümlüdür ve klinik olarak belirgin karaciğer hastalığı ile ilişkili değildir. Özel popülasyonlar, diyare ve hepatik enzimlerde artış durumlarında önerilen önlemler ve doz ayarlamaları konularında daha fazla bilgi için, ek olarak, sırasıyla, 4.4 ve 4.2 bölümlerine bakınız. Kanama Klinik çalışmalarda, kanama yaşayan hastaların sıklığı, nintedanib kolunda hafif oranda daha yüksek veya tedavi kolları arasında karşılaştırılabilir seviyededir (INPULSIS için nintedanib %10,3 ve plasebo %7,8, INBULD için nintedanib %11,1 ve plasebo %12,7, SENSCIS için nintedanib %11,1 ve plasebo %8,3). Ciddi olmayan epistaksis en sık bildirilen kanama olayıdır. Ciddi kanama olayları, her iki tedavi grubunda da, düşük sıklıktadır (INPULSIS için nintedanib %1,3 ve plasebo: %1,4; INBUILD için nintedanib %0,9 ve plasebo %1,5; SENSCIS için nintedanib %1,4 ve plasebo % 0,7). Pazarlama sonrası kanama olayları gastrointestinal, respiratuvar ve santral sinir sistemi organlarını kapsar, ancak bunlarla sınırlı değildir. En sık görülenler gastrointestinal kanamalardır. Proteinüri Klinik çalışmalarda, proteinüri yaşayan hastaların sıklığı düşük ve tedavi kolları arasında karşılaştırılabilir olmuştur (INPULSIS için nintedanib % 0,8 ve plasebo % 0,5; INBUILD için nintedanib % 1,5 ve plasebo % 1,8; SENSCIS için nintedanib % 1 ve plasebo % 0). Klinik çalışmalarda nefrotik sendrom bildirilmemiştir. Pazarlama sonrasında, böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte ya da birlikte olmaksızın çok az nefrotik düzeyde proteinüri vakası bildirilmiştir. Bireysel vakalardaki histolojik bulgular, renal trombüsü olan veya olmayan glomerüler mikroanjiyopati ile uyumludur. Rezidüel proteinüri görülen bazı vakalarda nintedanibin kesilmesinden sonra semptomların tersine döndüğü gözlenmiştir. Nefrotik sendrom belirtisi veya semptomları gelişen hastalarda tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.