FLUOROURACİL-KOÇAK 2500 MG/50 ML IV/IA ENJEKSİYONLUK/İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ, 1 ADET

FLUOROURACİL KOÇAK’ın, antimetabolitlerin kullanımını iyi bilen ve uygulama sırasında ve sonrasında klinik, biyokimyasal ve hematolojik etkilerin düzenli olarak izlenmesi için imkanlara sahip uzman doktor tarafından-veya onun sıkı gözetimi altında uygulanması önerilmektedir. Başlangıç tedavisi tüm hastalara hastanede uygulanmalıdır. Hematolojik etkiler Florourasil, miyelosüpresyona (lökopeni, granülositopeni, pansitopeni ve trombositopeni dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) neden olabilir. FLUOROURACİL KOÇAK tedavisini genellikle lökopeni takip eder, en düşük lökosit sayısı genellikle ilk tedavi kürünün 7. ila 14. günleri arasında gözlenmektedir, fakat bazen 20. güne kadar uzayabilir. Lökosit sayıları genelde 30. günde normale geri döner. Her gün trombosit ve lökosit sayılarının izlenmesi önerilmektedir. Trombosit sayısı 100.000/mm3’ün ve lökosit sayısı 3000/mm3’ün altına düşerse, tedavi kesilmelidir. Toplam lökosit sayısı 2000/mm3’ten daha az ve özellikle granülositopeni var ise, hastanın hastanede izole, koruyucu bir yerde tutulması ve sistemik enfeksiyon gelişmesini önlemek için uygun bir şekilde tedavi edilmesi önerilmektedir. Şiddetli miyelosüpresyonun klinik sonuçları arasında enfeksiyonlar yer alır. Bu enfeksiyonlar hafif olabileceği gibi, şiddetli ve bazen ölümcül de olabilir. Gastrointestinal etkiler Stomatit veya ağız içi ülser, diyare, gastrointestinal ülserasyon, gastrointestinal kanama ve herhangi bir yerdeki kanamanın ilk belirtileri görüldüğünde tedavi kesilmelidir. FLUOROURACİL KOÇAK’ın güvenlik aralığı dardır ve terapötik yanıt genellikle belli derecede toksisite olmadan ortaya çıkmaz. Bu nedenle hasta seçimine ve dozaj ayarlamasına dikkat edilmelidir. Ciddi toksisite durumunda tedavi durdurulmalıdır. Özel risk altındaki hastalar Florourasil, daha önce yüksek doz pelvik radyasyon veya alkilleyici ajanlar almış hastalarda ve metastatik tümörlerin kemik iliğinde yaygın tutulumu olan hastalarda son derece dikkatli kullanılmalıdır. Florourasil tedavisi, radyasyonun neden olduğu nekrozu şiddetlendirebilir. Fenitoin ile birlikte florourasil kullanan hastalar, fenitoin plazma düzeyinin yükselme olasılığı nedeniyle düzenli olarak test edilmelidir. Yaşlı veya güçsüz hastaların tedavisinde özellikle dikkatli olunmalıdır, çünkü bu hastalar ciddi toksisite riski altında olabilirler. Böbrek ve karaciğer yetmezliği Florourasil, böbrek veya karaciğer fonksiyonu azalmış veya sarılık olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Kardiyotoksisite, miyokard enfarktüsü, anjina, aritmi, miyokardit, kardiyojenik şok, ani ölüm, stres kardiyomiyopati (takotsubo sendromu) ve elektrokardiyografik değişiklikler (çok nadir QT uzaması vakaları dahil) dahil olmak üzere fluoropirimidin tedavisi ile ilişkilendirilmiştir. Bu advers etkiler, bolus enjeksiyonundan ziyade sürekli 5-fluorourasil infüzyonu alan hastalarda daha yaygındır. Koroner arter hastalığı öyküsü, kardiyak advers etkiler için bir risk faktörü olabilir. Bu nedenle, tedavi sırasında göğüs ağrısı çeken hastaların veya kalp hastalığı öyküsü olan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır. 5-Fluorourasil tedavisi sırasında kalp fonksiyonu düzenli olarak izlenmelidir. Ciddi kardiyotoksisite durumunda, tedavi kesilmelidir. İmmünosupresan etkiler 5-florourasil alan hastalarda ciddi veya ölümcül enfeksiyon riski nedeniyle canlı aşı ile aşılama yapılmamalıdır. Son zamanlarda çocuk felci aşısı ile tedavi görmüş kişilerle temastan kaçınılmalıdır. Öldürülmüş veya inaktive edilmiş aşılar uygulanabilir; ancak bu tür aşılara verilen yanıt azalmış olabilir. El-ayak sendromu Florourasil uygulaması, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu olarak da bilinen el-ayak sendromunun ortaya çıkmasıyla ilişkilendirilmiştir. Sürekli infüzyon florourasil, palmarplantar eritrodizestezi insidansını ve şiddetini artırabilir. Tedavinin kesilmesini takiben 5 ila 7 gün içinde kademeli bir iyileşme görülür. Ensefalopati 5-fluorourasil tedavisi ile ilişkili ensefalopati vakaları (hiperamonemik ensefalopati, lökoensefalopati, posterior reversible ensefalopati sendromu (PRES) dahil) pazarlama sonrası kaynaklardan bildirilmiştir. Ensefalopatinin belirti veya semptomları bozulmuş mental durum, konfüzyon, oryantasyon bozukluğu, koma veya ataksidir. Bir hastada bu semptomlardan herhangi birini geliştirirse tedavi kesilmeli ve derhal serum amonyak veya vitamin B1 seviyeleri test edilmelidir. Serum amonyak veya vitamin B1 seviyesinin yükselmesi durumunda, amonyak düşürücü tedavi başlatılır. Hiperamonemik ensefalopati sıklıkla laktik asidoz ile beraber oluşur. 5-Fluorourasil böbrek ve / veya karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Böbrek ve / veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar hiperamonemi ve hiperamonemik ensefalopati açısından yüksek risk taşırlar. Tumör Lizis Sendromu Pazarlama sonrası kaynaklardan fluorourasil tedavisi ile ilişkili tumör lizis sendromu vakaları bildirilmiştir. Tumör lizis sendrom riski (örn. böbrek yetmezliği olanlarda, hiperürisemi, yüksek tümör yükü, hızlı ilerleme) artan hastalar yakından gözlemlenmelidir. Koruyucu önlemler (örn. hidrasyon, yüksek ürik asit düzeylerinin düzeltilmesi) dikkate alınmalıdır. Dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD) eksikliği: DPD aktivitesi, 5-florourasilin katabolizmasında hız sınırlayıcıdır. Bu nedenle, DPD eksikliği olan hastalar, stomatit, ishal, mukoza iltihabı, nötropeni ve nörotoksisite gibi floropirimidinlerle ilişkili toksisite riskinde artış gösterirler. DPD eksikliğine bağlı toksisite genellikle tedavinin ilk döngüsünde veya doz artışından sonra ortaya çıkar. Tam DPD eksikliği Tam DPD eksikliği nadirdir (%0,01-0,5 beyaz ırkında). Tam DPD eksikliği olan hastalar, yaşamı tehdit eden veya ölümcül toksisite riski altındadır ve Florourasil Enjeksiyonu ile tedavi edilmemelidir. Kısmi DPD eksikliği Kısmi DPD eksikliğinin beyaz ırkının %3-9'unu etkilediği tahmin edilmektedir. Kısmi DPD eksikliği olan hastalar, ciddi ve potansiyel olarak yaşamı tehdit eden toksisite riskinde artış gösterirler. Bu toksisiteyi sınırlamak için azaltılmış bir başlangıç dozu düşünülmelidir. DPD eksikliği, doz azaltımı için diğer rutin önlemlerle birlikte dikkate alınması gereken bir parametre olarak değerlendirilmelidir. Başlangıç dozunun azaltılması tedavinin etkinliğini etkileyebilir. Ciddi toksisite yokluğunda, sonraki dozlar dikkatli bir izleme ile artırılabilir. DPD eksikliği testi Optimal tedavi öncesi test yöntemlerine ilişkin belirsizliklere rağmen, Fluorouracil Enjeksiyonu ile tedaviye başlamadan önce fenotip ve/veya genotip testi önerilir. Uygulanabilir klinik kılavuzlar dikkate alınmalıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu, kan urasil seviyelerinin artmasına ve orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan DPD eksikliği hastalarında yanlış tanı riskinin artmasına yol açabilir. DPD Eksikliğinin Genotipik Karakterizasyonu DPYD geninin nadir mutasyonları için ön tedavi testleri, DPD eksikliği olan hastaları belirleyebilir. Dört DPYD varyantı olan c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ve c.1236G>A/HapB3, DPD enzimatik aktivitesinin tamamen yokluğuna veya azalmasına neden olabilir. Diğer nadir varyantlar da şiddetli veya yaşamı tehdit eden toksisite riskinin artmasıyla ilişkili olabilir. DPYD gen lokusundaki bazı homozigot ve bileşik heterozigot mutasyonların (örneğin, dört varyantın en az bir aleli c.1905+1G>A veya c.1679T>G ile kombinasyonları), DPD enzimatik aktivitesinin tamamen veya neredeyse tamamen yokluğuna neden olduğu bilinmektedir. Belirli heterozigot DPYD varyantlarına (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ve c.1236G>A/HapB3 varyantları dahil) sahip hastalarda, floropirimidinlerle tedavi edildiğinde ciddi toksisite riski artmaktadır. Beyaz hastalarda DPYD genindeki heterozigot c.1905+1G>A genotipinin sıklığı yaklaşık %1, c.2846A>T için %1,1, c.1236G>A/HapB3 varyantları için %2,6-6,3 ve c.1679T>G için %0,07 ila %0,1'dir. Beyaz ırkı dışındaki diğer popülasyonlarda dört DPYD varyantının sıklığına ilişkin veriler sınırlıdır. Şu anda, dört DPYD varyantının (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ve c.1236G>A/HapB3) Afrika (-Amerikan) veya Asya kökenli popülasyonlarda neredeyse hiç bulunmadığı düşünülmektedir. DPD eksikliğinin fenotipik karakterizasyonu DPD eksikliğinin fenotipik karakterizasyonu için, plazmadaki endojen DPD substratı urasilin (U) tedavi öncesi kan seviyelerinin ölçülmesi önerilir. Yüksek tedavi öncesi urasil konsantrasyonları, toksisite riskinin artmasıyla ilişkilidir. Tam ve kısmi DPD eksikliğini tanımlayan urasil eşik değerlerine ilişkin belirsizliklere rağmen, kan urasil seviyesinin ≥ 16 ng/mL ve < 150 ng/mL olması kısmi DPD eksikliğinin göstergesi olarak kabul edilmeli ve floropirimidin toksisitesi riskinde artışla ilişkilendirilmelidir. Kan urasil seviyesinin ≥ 150 ng/mL olması ise tam DPD eksikliğinin göstergesi olarak kabul edilmeli ve yaşamı tehdit eden veya ölümcül floropirimidin toksisitesi riskiyle ilişkilendirilmelidir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kan urasil seviyeleri dikkatle yorumlanmalıdır (yukarıdaki 'DPD eksikliği testi' bölümüne bakınız). 5-Fluorourasil Terapötik ilaç takibi (TİT) 5-Fluorourasil TİT’i, sürekli 5-fluorourasil infüzyonu alan hastalarda etkinliği artırarak ve toksisiteyi azaltarak klinik sonuçları düzeltebilir. EAA’nın 20 ve 30 mg x saat/L arasında olması beklenir. Fotosensitivite reaksiyonları Bazı hastalarda fluorourasil uygulamasından sonra fotosensitivite reaksiyonları görülebilir; hastaların uzun süreli güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmaları önerilir. 5-fluorourasil ve folinik asit kombinasyonu 5-fluorourasilin toksisite profili, folinik asit tarafından arttırılabilir veya değiştirilebilir. En yaygın görülen belirtiler lökopeni, mukozit, stomatit ve / veya diyare, doz sınırlayıcı olabilir. 5-fluorourasil ve folinik asit kombinasyon halinde kullanıldığında, 5-fluorourasil dozajı, toksisite durumunda, 5-fluorourasilin tek başına kullanılmasından daha fazla azaltılmalıdır…

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Enfeksiyonlar, Faranjit Yaygın: Sepsis (kan zehirlenmesi) Bilinmiyor: Septik şok, nöropatik sepsis, zatürre, idrar yolu enfeksiyonu, selülit Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Lökopeni, miyelosupresyon (Başlangıç: 7-10 gün, En düşük: 9-14 gün, İyileşme: 21-28 gün), nötropeni, trombositopeni, agranülositoz, anemi, pansitopeni Yaygın: febril nötropeni Bilinmiyor: Granülositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Çok yaygın: Bronkospazm, artmış enfeksiyon riski olan immunosupresyon Seyrek: Hipersensivite, anafilaksi, anaflaktik şok Endokrin hastalıkları Seyrek: T4 (total tiroksin) ve T3 (total triiyodotironin) artışı Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Hiperürisemi Yaygın olmayan: Dehidrasyon Bilinmiyor: İştah azalması, laktik asidoz, tümör lizis sendromu, hipertrigliseridemi, B1 vitamini eksikliği Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan: Öfori Seyrek: Konfüzyonel durum Çok seyrek: Oryantasyon bozukluğu Sinir sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Nistagmus, baş ağrısı, baş dönmesi, Parkinson hastalığı semptomları, piramidal belirtiler, uyku hali. Çok seyrek: Lökensefalopati, Serebellar sendrom, Ataksi dahil lökoensefalopati belirtileri, akut serebellar sendrom, dizartri, konfüzyon, miyasteni, afazi, konvülsiyon,koma Bilinmiyor: Periferik nöropati, epilepsi, hiperamonemik ensefalopati, posterior reversible ensefalopati sendromu (PRES), Wernicke ensefalopatisi Göz hastalıkları Yaygın olmayan: Aşırı lakrimasyon, bulanık görme, göz hareketlerinde bozukluk, optik nörit, diplopi, görme keskinliğinde azalma, fotofobi, konjonktivit, blefarit, ektropion, dakriyojenez Kardiyak hastalıklar Çok yaygın: İskemik EKG anormallikleri. Yaygın: Angina pektoris, Miyokard enfarktüsü Yaygın olmayan: Aritmi, miyokard infarktüsü, miyokard iskemisi, miyokardit, kalp yetmezliği, dilatativ kardiyomiyopati, kardiyak şok Çok seyrek: Kalp durması, ani kardiyak ölüm Kardiyotoksik advers olaylar çoğunlukla ilk tedavi döngüsünü takip eden saatler içinde veya sırasında gerçekleşir. Daha önce koroner kalp hastalığı veya kardiyomiyopatisi olan hastalarda kardiyotoksisite riski artmıştır. Bilinmiyor:Nefes darlığı, perikardit, stres kardiyomiyopati (takotsubo sendromu) Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan: Hipotansiyon Seyrek: Serebral, intestinal ve periferik iskemi, Raynaud sendromu, tromboembolizm, tromboflebit Bilinmiyor: Kanama Gastrointestinal hastalıklar Gastrointestinal advers olaylar hayatı tehdit edici olabilir. Çok yaygın: Mukozit iltihaplanma, stomatit, özofajit, proktit, anoreksi, diyare, bulantı, kusma Yaygın olmayan: Gastrointestinal ülserasyon ve gastrointestinal kanama (tedavinin kesilmesine neden olabilir) ve gastrointestinal mukozal soyulma. Bilinmiyor: Pnömotozis intestinalis, melena, enterokolit, kolit (nekrotizan kolit dahil) Hepatobilier hastalıklar Yaygın olmayan: Karaciğer hücre hasarı Çok seyrek: Karaciğer nekrozu (ölümcül sonucu olan vakalar), Biliyer skleroz, Kolesistit Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Alopesi, çok sayıda vakada, özellikle kadınlarda görülebilir, ancak geri dönüşümlüdür Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (el-ayak sendromu), uzun süreli ve sürekli yüksek dozda infüzyonla kaydedilmiştir. Sendrom, ağrı ve hassasiyete kadar ilerleyen avuç içi ve tabanlarda yanma hissi ile başlar. El ve ayaklardaki eritem ve simetrik şişme ile ilişkisi bulunmaktadır. Yaygın olmayan: Dermatit, hiperpigmentasyon, cilt değişiklikleri (örn. kuru cilt, fissür erozyonu, eritem, kaşıntılı makülopapüler döküntü), ekzantem, ürtiker, ışığa duyarlılık, cildin hiperpigmentasyonu, damarların yakınında çizgili hiperpigmentasyon veya depigmentasyon. Tırnaklarda değişiklikler (örneğin, yaygın yüzeyel mavi pigmentasyon, hiperpigmentasyon, tırnak distrofisi, tırnak yatağı ağrısı ve kalınlaşması, paronişya) ve onkoliz Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Seyrek: Böbrek yetmezliği Bilinmiyor: Kutanöz lupus eritamatöz Üreme sistemi ve meme hastalıkları: Yaygın olmayan: Azospermi ve yumurtlama bozukluğu Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Gecikmiş yara iyileşmesi, epitaksis, bitkinlik, halsizlik, yorgunluk Bilinmiyor: Ateş, göğüs ağrısı, enjeksiyon bölgelerine yakın damarlarda renk değişikliği, damar dışına sızmanın neden olduğu lokal reaksiyon (ağrı, şişlik, kızarıklık). Araştırmalar Yaygın: elektrokardiogram değişikliği c. Seçilmiş yan etkilerin açıklaması Miyelosupresyon Gözlemlenen miyelosupresyonun başlangıcı 7-10 gün arasında, en düşük seviyesi 9-14 gün arasında değişmekte ve iyileşme 21-28 gün arasında gerçekleşmektedir. Kalp rahatsızlıkları Kardiyotoksik yan etkiler çoğunlukla ilk tedavi döngüsü sırasında veya sonrasında saatler içinde ortaya çıkar. Daha önce koroner kalp hastalığı veya kardiyomiyopati öyküsü olan hastalarda kardiyotoksisite riski artmaktadır. Hepatobiliyer bozukluklar Ölümcül hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir.

Daha önceden 5-fluorourasile veya listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı ciddi aşırı duyarlılık göstermiş hastalarda kullanılmamalıdır. ciddi şekilde güçsüz düşmüş hastalarda veya radyoterapiden veya diğer antineoplastik ajanlarla tedaviden sonra kemik iliği depresyonu geçirenlerde kontrendikedir. emzirme döneminde kesinlikle kullanılmamalıdır. ciddi enfeksiyonları olan (örneğin, Herpes zoster, suçiçeği) hastalarda kullanılmamalıdır. malign olmayan hastalıkların tedavisinde kullanılmamalıdır. ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. Brivudin, sorivudin veya bunların kimyasal olarak benzer analogları ile tedavi görmüş olmak (bu analoglar, 5-FU metabolize eden enzim dihidropirimidin dehidrogenazın (DPD) güçlü inhibitörleridir). Fluorouracil, brivudin, sorivudin veya bunların kimyasal olarak benzer analogları ile tedaviden sonraki 4 hafta içinde alınmamalıdır. Dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD) mutasyonu yönünden homozigotik olduğu bilinen hastalara verilmemelidir (Bakınız).

FLUOROURACİL KOÇAK’ın, antimetabolitlerin kullanımını iyi bilen ve uygulama sırasında ve sonrasında klinik, biyokimyasal ve hematolojik etkilerin düzenli olarak izlenmesi için imkanlara sahip uzman doktor tarafından-veya onun sıkı gözetimi altında uygulanması önerilmektedir. Başlangıç tedavisi tüm hastalara hastanede uygulanmalıdır. Hematolojik etkiler Florourasil, miyelosüpresyona (lökopeni, granülositopeni, pansitopeni ve trombositopeni dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) neden olabilir. FLUOROURACİL KOÇAK tedavisini genellikle lökopeni takip eder, en düşük lökosit sayısı genellikle ilk tedavi kürünün 7. ila 14. günleri arasında gözlenmektedir, fakat bazen 20. güne kadar uzayabilir. Lökosit sayıları genelde 30. günde normale geri döner. Her gün trombosit ve lökosit sayılarının izlenmesi önerilmektedir. Trombosit sayısı 100.000/mm3’ün ve lökosit sayısı 3000/mm3’ün altına düşerse, tedavi kesilmelidir. Toplam lökosit sayısı 2000/mm3’ten daha az ve özellikle granülositopeni var ise, hastanın hastanede izole, koruyucu bir yerde tutulması ve sistemik enfeksiyon gelişmesini önlemek için uygun bir şekilde tedavi edilmesi önerilmektedir. Şiddetli miyelosüpresyonun klinik sonuçları arasında enfeksiyonlar yer alır. Bu enfeksiyonlar hafif olabileceği gibi, şiddetli ve bazen ölümcül de olabilir. Gastrointestinal etkiler Stomatit veya ağız içi ülser, diyare, gastrointestinal ülserasyon, gastrointestinal kanama ve herhangi bir yerdeki kanamanın ilk belirtileri görüldüğünde tedavi kesilmelidir. FLUOROURACİL KOÇAK’ın güvenlik aralığı dardır ve terapötik yanıt genellikle belli derecede toksisite olmadan ortaya çıkmaz. Bu nedenle hasta seçimine ve dozaj ayarlamasına dikkat edilmelidir. Ciddi toksisite durumunda tedavi durdurulmalıdır. Özel risk altındaki hastalar Florourasil, daha önce yüksek doz pelvik radyasyon veya alkilleyici ajanlar almış hastalarda ve metastatik tümörlerin kemik iliğinde yaygın tutulumu olan hastalarda son derece dikkatli kullanılmalıdır. Florourasil tedavisi, radyasyonun neden olduğu nekrozu şiddetlendirebilir. Fenitoin ile birlikte florourasil kullanan hastalar, fenitoin plazma düzeyinin yükselme olasılığı nedeniyle düzenli olarak test edilmelidir. Yaşlı veya güçsüz hastaların tedavisinde özellikle dikkatli olunmalıdır, çünkü bu hastalar ciddi toksisite riski altında olabilirler. Böbrek ve karaciğer yetmezliği Florourasil, böbrek veya karaciğer fonksiyonu azalmış veya sarılık olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Kardiyotoksisite, miyokard enfarktüsü, anjina, aritmi, miyokardit, kardiyojenik şok, ani ölüm, stres kardiyomiyopati (takotsubo sendromu) ve elektrokardiyografik değişiklikler (çok nadir QT uzaması vakaları dahil) dahil olmak üzere fluoropirimidin tedavisi ile ilişkilendirilmiştir. Bu advers etkiler, bolus enjeksiyonundan ziyade sürekli 5-fluorourasil infüzyonu alan hastalarda daha yaygındır. Koroner arter hastalığı öyküsü, kardiyak advers etkiler için bir risk faktörü olabilir. Bu nedenle, tedavi sırasında göğüs ağrısı çeken hastaların veya kalp hastalığı öyküsü olan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır. 5-Fluorourasil tedavisi sırasında kalp fonksiyonu düzenli olarak izlenmelidir. Ciddi kardiyotoksisite durumunda, tedavi kesilmelidir. İmmünosupresan etkiler 5-florourasil alan hastalarda ciddi veya ölümcül enfeksiyon riski nedeniyle canlı aşı ile aşılama yapılmamalıdır. Son zamanlarda çocuk felci aşısı ile tedavi görmüş kişilerle temastan kaçınılmalıdır. Öldürülmüş veya inaktive edilmiş aşılar uygulanabilir; ancak bu tür aşılara verilen yanıt azalmış olabilir. El-ayak sendromu Florourasil uygulaması, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu olarak da bilinen el-ayak sendromunun ortaya çıkmasıyla ilişkilendirilmiştir. Sürekli infüzyon florourasil, palmarplantar eritrodizestezi insidansını ve şiddetini artırabilir. Tedavinin kesilmesini takiben 5 ila 7 gün içinde kademeli bir iyileşme görülür. Ensefalopati 5-fluorourasil tedavisi ile ilişkili ensefalopati vakaları (hiperamonemik ensefalopati, lökoensefalopati, posterior reversible ensefalopati sendromu (PRES) dahil) pazarlama sonrası kaynaklardan bildirilmiştir. Ensefalopatinin belirti veya semptomları bozulmuş mental durum, konfüzyon, oryantasyon bozukluğu, koma veya ataksidir. Bir hastada bu semptomlardan herhangi birini geliştirirse tedavi kesilmeli ve derhal serum amonyak veya vitamin B1 seviyeleri test edilmelidir. Serum amonyak veya vitamin B1 seviyesinin yükselmesi durumunda, amonyak düşürücü tedavi başlatılır. Hiperamonemik ensefalopati sıklıkla laktik asidoz ile beraber oluşur. 5-Fluorourasil böbrek ve / veya karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Böbrek ve / veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar hiperamonemi ve hiperamonemik ensefalopati açısından yüksek risk taşırlar. Tumör Lizis Sendromu Pazarlama sonrası kaynaklardan fluorourasil tedavisi ile ilişkili tumör lizis sendromu vakaları bildirilmiştir. Tumör lizis sendrom riski (örn. böbrek yetmezliği olanlarda, hiperürisemi, yüksek tümör yükü, hızlı ilerleme) artan hastalar yakından gözlemlenmelidir. Koruyucu önlemler (örn. hidrasyon, yüksek ürik asit düzeylerinin düzeltilmesi) dikkate alınmalıdır. Dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD) eksikliği: DPD aktivitesi, 5-florourasilin katabolizmasında hız sınırlayıcıdır. Bu nedenle, DPD eksikliği olan hastalar, stomatit, ishal, mukoza iltihabı, nötropeni ve nörotoksisite gibi floropirimidinlerle ilişkili toksisite riskinde artış gösterirler. DPD eksikliğine bağlı toksisite genellikle tedavinin ilk döngüsünde veya doz artışından sonra ortaya çıkar. Tam DPD eksikliği Tam DPD eksikliği nadirdir (%0,01-0,5 beyaz ırkında). Tam DPD eksikliği olan hastalar, yaşamı tehdit eden veya ölümcül toksisite riski altındadır ve Florourasil Enjeksiyonu ile tedavi edilmemelidir. Kısmi DPD eksikliği Kısmi DPD eksikliğinin beyaz ırkının %3-9'unu etkilediği tahmin edilmektedir. Kısmi DPD eksikliği olan hastalar, ciddi ve potansiyel olarak yaşamı tehdit eden toksisite riskinde artış gösterirler. Bu toksisiteyi sınırlamak için azaltılmış bir başlangıç dozu düşünülmelidir. DPD eksikliği, doz azaltımı için diğer rutin önlemlerle birlikte dikkate alınması gereken bir parametre olarak değerlendirilmelidir. Başlangıç dozunun azaltılması tedavinin etkinliğini etkileyebilir. Ciddi toksisite yokluğunda, sonraki dozlar dikkatli bir izleme ile artırılabilir. DPD eksikliği testi Optimal tedavi öncesi test yöntemlerine ilişkin belirsizliklere rağmen, Fluorouracil Enjeksiyonu ile tedaviye başlamadan önce fenotip ve/veya genotip testi önerilir. Uygulanabilir klinik kılavuzlar dikkate alınmalıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu, kan urasil seviyelerinin artmasına ve orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan DPD eksikliği hastalarında yanlış tanı riskinin artmasına yol açabilir. DPD Eksikliğinin Genotipik Karakterizasyonu DPYD geninin nadir mutasyonları için ön tedavi testleri, DPD eksikliği olan hastaları belirleyebilir. Dört DPYD varyantı olan c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ve c.1236G>A/HapB3, DPD enzimatik aktivitesinin tamamen yokluğuna veya azalmasına neden olabilir. Diğer nadir varyantlar da şiddetli veya yaşamı tehdit eden toksisite riskinin artmasıyla ilişkili olabilir. DPYD gen lokusundaki bazı homozigot ve bileşik heterozigot mutasyonların (örneğin, dört varyantın en az bir aleli c.1905+1G>A veya c.1679T>G ile kombinasyonları), DPD enzimatik aktivitesinin tamamen veya neredeyse tamamen yokluğuna neden olduğu bilinmektedir. Belirli heterozigot DPYD varyantlarına (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ve c.1236G>A/HapB3 varyantları dahil) sahip hastalarda, floropirimidinlerle tedavi edildiğinde ciddi toksisite riski artmaktadır. Beyaz hastalarda DPYD genindeki heterozigot c.1905+1G>A genotipinin sıklığı yaklaşık %1, c.2846A>T için %1,1, c.1236G>A/HapB3 varyantları için %2,6-6,3 ve c.1679T>G için %0,07 ila %0,1'dir. Beyaz ırkı dışındaki diğer popülasyonlarda dört DPYD varyantının sıklığına ilişkin veriler sınırlıdır. Şu anda, dört DPYD varyantının (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ve c.1236G>A/HapB3) Afrika (-Amerikan) veya Asya kökenli popülasyonlarda neredeyse hiç bulunmadığı düşünülmektedir. DPD eksikliğinin fenotipik karakterizasyonu DPD eksikliğinin fenotipik karakterizasyonu için, plazmadaki endojen DPD substratı urasilin (U) tedavi öncesi kan seviyelerinin ölçülmesi önerilir. Yüksek tedavi öncesi urasil konsantrasyonları, toksisite riskinin artmasıyla ilişkilidir. Tam ve kısmi DPD eksikliğini tanımlayan urasil eşik değerlerine ilişkin belirsizliklere rağmen, kan urasil seviyesinin ≥ 16 ng/mL ve < 150 ng/mL olması kısmi DPD eksikliğinin göstergesi olarak kabul edilmeli ve floropirimidin toksisitesi riskinde artışla ilişkilendirilmelidir. Kan urasil seviyesinin ≥ 150 ng/mL olması ise tam DPD eksikliğinin göstergesi olarak kabul edilmeli ve yaşamı tehdit eden veya ölümcül floropirimidin toksisitesi riskiyle ilişkilendirilmelidir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kan urasil seviyeleri dikkatle yorumlanmalıdır (yukarıdaki 'DPD eksikliği testi' bölümüne bakınız). 5-Fluorourasil Terapötik ilaç takibi (TİT) 5-Fluorourasil TİT’i, sürekli 5-fluorourasil infüzyonu alan hastalarda etkinliği artırarak ve toksisiteyi azaltarak klinik sonuçları düzeltebilir. EAA’nın 20 ve 30 mg x saat/L arasında olması beklenir. Fotosensitivite reaksiyonları Bazı hastalarda fluorourasil uygulamasından sonra fotosensitivite reaksiyonları görülebilir; hastaların uzun süreli güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmaları önerilir. 5-fluorourasil ve folinik asit kombinasyonu 5-fluorourasilin toksisite profili, folinik asit tarafından arttırılabilir veya değiştirilebilir. En yaygın görülen belirtiler lökopeni, mukozit, stomatit ve / veya diyare, doz sınırlayıcı olabilir. 5-fluorourasil ve folinik asit kombinasyon halinde kullanıldığında, 5-fluorourasil dozajı, toksisite durumunda, 5-fluorourasilin tek başına kullanılmasından daha fazla azaltılmalıdır…

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Enfeksiyonlar, Faranjit Yaygın: Sepsis (kan zehirlenmesi) Bilinmiyor: Septik şok, nöropatik sepsis, zatürre, idrar yolu enfeksiyonu, selülit Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Lökopeni, miyelosupresyon (Başlangıç: 7-10 gün, En düşük: 9-14 gün, İyileşme: 21-28 gün), nötropeni, trombositopeni, agranülositoz, anemi, pansitopeni Yaygın: febril nötropeni Bilinmiyor: Granülositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Çok yaygın: Bronkospazm, artmış enfeksiyon riski olan immunosupresyon Seyrek: Hipersensivite, anafilaksi, anaflaktik şok Endokrin hastalıkları Seyrek: T4 (total tiroksin) ve T3 (total triiyodotironin) artışı Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Hiperürisemi Yaygın olmayan: Dehidrasyon Bilinmiyor: İştah azalması, laktik asidoz, tümör lizis sendromu, hipertrigliseridemi, B1 vitamini eksikliği Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan: Öfori Seyrek: Konfüzyonel durum Çok seyrek: Oryantasyon bozukluğu Sinir sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Nistagmus, baş ağrısı, baş dönmesi, Parkinson hastalığı semptomları, piramidal belirtiler, uyku hali. Çok seyrek: Lökensefalopati, Serebellar sendrom, Ataksi dahil lökoensefalopati belirtileri, akut serebellar sendrom, dizartri, konfüzyon, miyasteni, afazi, konvülsiyon,koma Bilinmiyor: Periferik nöropati, epilepsi, hiperamonemik ensefalopati, posterior reversible ensefalopati sendromu (PRES), Wernicke ensefalopatisi Göz hastalıkları Yaygın olmayan: Aşırı lakrimasyon, bulanık görme, göz hareketlerinde bozukluk, optik nörit, diplopi, görme keskinliğinde azalma, fotofobi, konjonktivit, blefarit, ektropion, dakriyojenez Kardiyak hastalıklar Çok yaygın: İskemik EKG anormallikleri. Yaygın: Angina pektoris, Miyokard enfarktüsü Yaygın olmayan: Aritmi, miyokard infarktüsü, miyokard iskemisi, miyokardit, kalp yetmezliği, dilatativ kardiyomiyopati, kardiyak şok Çok seyrek: Kalp durması, ani kardiyak ölüm Kardiyotoksik advers olaylar çoğunlukla ilk tedavi döngüsünü takip eden saatler içinde veya sırasında gerçekleşir. Daha önce koroner kalp hastalığı veya kardiyomiyopatisi olan hastalarda kardiyotoksisite riski artmıştır. Bilinmiyor:Nefes darlığı, perikardit, stres kardiyomiyopati (takotsubo sendromu) Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan: Hipotansiyon Seyrek: Serebral, intestinal ve periferik iskemi, Raynaud sendromu, tromboembolizm, tromboflebit Bilinmiyor: Kanama Gastrointestinal hastalıklar Gastrointestinal advers olaylar hayatı tehdit edici olabilir. Çok yaygın: Mukozit iltihaplanma, stomatit, özofajit, proktit, anoreksi, diyare, bulantı, kusma Yaygın olmayan: Gastrointestinal ülserasyon ve gastrointestinal kanama (tedavinin kesilmesine neden olabilir) ve gastrointestinal mukozal soyulma. Bilinmiyor: Pnömotozis intestinalis, melena, enterokolit, kolit (nekrotizan kolit dahil) Hepatobilier hastalıklar Yaygın olmayan: Karaciğer hücre hasarı Çok seyrek: Karaciğer nekrozu (ölümcül sonucu olan vakalar), Biliyer skleroz, Kolesistit Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Alopesi, çok sayıda vakada, özellikle kadınlarda görülebilir, ancak geri dönüşümlüdür Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (el-ayak sendromu), uzun süreli ve sürekli yüksek dozda infüzyonla kaydedilmiştir. Sendrom, ağrı ve hassasiyete kadar ilerleyen avuç içi ve tabanlarda yanma hissi ile başlar. El ve ayaklardaki eritem ve simetrik şişme ile ilişkisi bulunmaktadır. Yaygın olmayan: Dermatit, hiperpigmentasyon, cilt değişiklikleri (örn. kuru cilt, fissür erozyonu, eritem, kaşıntılı makülopapüler döküntü), ekzantem, ürtiker, ışığa duyarlılık, cildin hiperpigmentasyonu, damarların yakınında çizgili hiperpigmentasyon veya depigmentasyon. Tırnaklarda değişiklikler (örneğin, yaygın yüzeyel mavi pigmentasyon, hiperpigmentasyon, tırnak distrofisi, tırnak yatağı ağrısı ve kalınlaşması, paronişya) ve onkoliz Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Seyrek: Böbrek yetmezliği Bilinmiyor: Kutanöz lupus eritamatöz Üreme sistemi ve meme hastalıkları: Yaygın olmayan: Azospermi ve yumurtlama bozukluğu Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Gecikmiş yara iyileşmesi, epitaksis, bitkinlik, halsizlik, yorgunluk Bilinmiyor: Ateş, göğüs ağrısı, enjeksiyon bölgelerine yakın damarlarda renk değişikliği, damar dışına sızmanın neden olduğu lokal reaksiyon (ağrı, şişlik, kızarıklık). Araştırmalar Yaygın: elektrokardiogram değişikliği c. Seçilmiş yan etkilerin açıklaması Miyelosupresyon Gözlemlenen miyelosupresyonun başlangıcı 7-10 gün arasında, en düşük seviyesi 9-14 gün arasında değişmekte ve iyileşme 21-28 gün arasında gerçekleşmektedir. Kalp rahatsızlıkları Kardiyotoksik yan etkiler çoğunlukla ilk tedavi döngüsü sırasında veya sonrasında saatler içinde ortaya çıkar. Daha önce koroner kalp hastalığı veya kardiyomiyopati öyküsü olan hastalarda kardiyotoksisite riski artmaktadır. Hepatobiliyer bozukluklar Ölümcül hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir.