FLUMEN 50 MG/2 ML IV ENJEKTABL ÇÖZELTİ İÇEREN FLAKON

Fludarabin fosfat ile ilgili tecrübelere dayanarak, en sık karşılaşılan advers etkiler, miyelosupresyon (nötropeni, trombositopeni ve anemi) ve pnömoni, öksürük, ateş, güçsüzlük, bulantı, kusma ve diyareyi içeren enfeksiyonlar olarak geçmektedir. Diğer sık olarak rapor edilen olaylar titreme, ödem, keyifsizlik, periferik nöropati, görme bozukluğu, anoreksiya, mukozit, stomatit ve döküntüdür. Fludarabin fosfat ile tedavi olan hastalarda ciddi fırsatçı enfeksiyonlar oluşmuştur. Ciddi advers etkiler sonucu ölümler bildirilmiştir. Aşağıdaki tablo MedDRA organ sistem sınıflamasına (MedDRA SOCs) göre advers etkileri göstermektedir. Frekanslar, klinik çalışmalarda fludarabin fosfat ile ilişkili verilere dayanmaktadır. Nadir advers etkiler, pazarlama sonrası deneyimlerle belirlenmiştir. Tablo 1: Fludarabin fosfat ile tedavi edilen hastalardaki advers etkiler klinik çalışmalar veya pazarlama sonrası çalışmalar sırasında belirlenmiştir. Organ Sistem Sınıflaması MedDRA < < < Bilinmeyen Enfeksiyon ve enfestasyonlar Enfeksiyonlar/ Fırsatçı enfeksiyonlar (latent viral reaktivasyonlar gibi örn. Herpes zoster virus, Epstein barr virus, multifokal lökoensefalopati (PML)), pnömoni Lenfoproliferatif bozukluklar (EBV ilişkili) Kist ve polipler de dahil olmak üzere iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar Miyelodisplastik sendrom ve akut miyeloid lösemi (özellikle alkileyici Ajanlar,topoizomeraz inhibitörleri veya radyoterapi öncesinde, birlikte veya daha sonraki tedavi ile ilişkili) Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Nötropeni, anemi, trombositopeni Miyelosupresyon Bağışıklık sistemi bozuklukları Otoimmün bozukluklar (otoimmün hemolitik anemi, trombositopenik purpura, pemfigus, Evans sendromu, edinsel hemofili) Metabolizma ve beslenme bozuklukları Anoreksi Tümör lizis sendromu (böbrek yetmezliği, hiperkalemi, metabolik asidoz,hematoüri, ürat kristalleri, hiperüremi, hiperfosfatemi, hipokalsemi) Sinir sistemi bozuklukları Periferik nöropati Konfüzyon Ajitasyon, nöbetler, koma Organ Sistem Sınıflaması MedDRA < < < Bilinmeyen Göz bozuklukları Görme bozukluğu Optik nörit, optik nöropati, körlük Kardiyak bozukluklar Kalp yetersizliği, aritmi Vasküler bozukluklar Gastrointestinal kanama (serebral kanama, pulmoner kanama, kistik kanama) Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar Öksürük Pulmoner toksisite (dispne, pulmoner fibrozis, pnömoni) Gastrointestinal bozukluklar Bulantı, kusma, diyare Stomatit Pankreatik enzim anormalliği Hepatobilyer bozukluklar Hepatik enzim anormalliği Deri ve derialtı doku bozuklukları Döküntü Cilt kanseri, Stevens-Johnson sendromu, epidermal toksik nekroliz (Lyell tipi) Genel bozukluklar ve uygulamaya ilişkin hastalıklar Ateş, yorgunluk, güçsüzlük Titreme, keyifsizlik, ödem, mukozit Bazı advers etkileri tarif eden en uygun MedDRA terimleri listelenmiştir. Benzer veya ilişkili durumlar listeye dahil edilmemiştir fakat toplama dahil edilmiştir. Advers etki terminolojisi MedDRA versiyon 12.0’a dayanmaktadır.

B-hücreli kronik lenfositik lösemili (KLL) hastaların başlangıç tedavisi için ve daha önce en azından bir standart alkilleyici ajan içeren tedaviye cevap vermemiş ya da hastalığı böyle bir tedaviye rağmen ilerleme göstermiş B-hücreli kronik lenfositik lösemili (KLL) hastaların tedavisinde endikedir. Daha önce en azından bir standart alkilleyici ajan içeren tedaviye cevap vermemiş ya da hastalığı böyle bir tedaviye rağmen ilerleme göstermiş düşük dereceli non-Hodgkin lenfomalı hastaların (Lg-NHL) tedavisinde endikedir.

Nörotoksisite Fludarabin fosfat, doz ayarlama çalışmaları esnasında akut lösemili hastalarda yüksek dozlarda uygulandığında, körlük, koma ve ölüm dahil olmak üzere ağır nörolojik etkilere neden olmuştur. Belirtiler son dozdan sonra 21 ile 60 gün arasında ortaya çıkmaktadır. Bu ağır nörolojik sistem toksisitesi, KLL ve Lg-NHL için tavsiye edilen dozdan yaklaşık 4 misli daha yüksek dozda (96 mg/m2/gün; 5-7 gün boyunca) intravenöz tedavi görmüş hastaların %36’sında ortaya çıkmıştır. KLL ve Lg-NHL için önerilen dozlarda tedavi edilen hastalarda seyrek (koma, nöbet ve ajitasyon) veya çok nadiren (konfüzyon) ciddi merkezi sinir sistemi toksisiteleri meydana gelir. Hastalar nörolojik yan etki belirtileri açısından dikkatle izlenmelidir. Pazarlama sonrası deneyimde, nörotoksitenin klinik çalışmalara göre daha önce ya da sonra ortaya çıkabileceği görülmüştür. Fludarabin fosfatın kronik uygulama koşulları altında merkezi sinir sistemi üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Ancak, hastalar önerilen dozu uzun tedavi süreli (26 küre varan tedaviler) çalışmalarda tolere etmişlerdir. Hastalar nörolojik etkiler yönünden sıkı takip edilmelidir. Genel durum bozukluğu genel sağlık durumu bozuk hastalara özenli bir risk/yarar değerlendirmesinden sonra dikkatlice verilmelidir. Özellikle ileri derecede kemik iliği fonksiyonu bozukluğu (trombositopeni, anemi ve/veya granülositopeni), immün yetmezliği ve fırsatçı enfeksiyon anamnezi olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır. Fırsatçı enfeksiyon gelişme riski artmış hastalarda profilaktik tedavi düşünülmelidir. Miyelosupresyon Fludarabin fosfat ile tedavi edilen hastalarda ağır kemik iliği supresyonu, belirgin anemi, trombositopeni ve nötropeni bildirilmiştir. Solid tümör hastalarında yapılan bir faz I çalışmada, granülosit sayılarında ortalama 13 günde (dağılım: 3 25 gün) ve trombosit sayılarında 16 günden (dağılım: 2 32 gün) sonra önemli azalmalar meydana gelmiştir. Temel hastalıklarının ya da daha önceden gördükleri miyelosupressif tedavinin bir neticesi olarak hastaların çoğu, fludarabin fosfat tedavisinin başında hematolojik yetersizlik arz etmektedir. Kümülatif miyelosupresyonun oluşması mümkündür. Kemoterapi sonucu oluşan miyelosupresyon çoğu zaman geri dönüşümlü olsa dahi, uygulaması özenli bir hematolojik takip gerektirmektedir. belirgin potansiyel toksik yan etkileri olan potent bir antineoplastik ajandır. Tedavi alan hastalar hematolojik ve non-hematolojik belirtiler yönünden sıkı bir şekilde gözlemlenmelidir. Gelişebilecek anemi, nötropeni ve trombositopeniyi belirlemek için periyodik olarak periferik kan sayımı önerilmektedir. Yetişkin hastalarda, pansitopeni ile sonuçlanan trilineaj kemik iliği hipoplazisi veya aplazisinin ölümle sonuçlandığı bildirilmiştir. Bildirilen vakalardaki klinik olarak anlamlı sitopeninin süresi yaklaşık 2 aydan 1 yıla kadardır. Bu durum daha önceden tedavi edilmiş veya tedavi edilmemişlerde de meydana gelmiştir. Hastalığın ilerlemesi Hastalığın ilerlemesi ve transformasyonu (Richter sendromu gibi) KLL hastalarında sık bildirilmiştir. Transfüzyon ile ilişkili Graft-versus-host hastalığı Fludarabin fosfat kullanan bazı hastalarda ışınlanmamış kan transfüzyonunu takiben, Graft versus host reaksiyonu (transfüzyon yolu ile verilen immunokompetan lenfositlerin alıcı organizmaya reaksiyonu) gözlemlenmiştir. Bu tür olguların sıklıkla ölümle sonuçlandığı bildirilmiştir. Bu açıdan fludarabin fosfat kullanan veya kullanmış hastalarda transfüzyon gerekliliğinde sadece, ışınlanmış kan rezervleri kullanılmalıdır. Cilt kanseri lezyonu Fludarabin fosfat tedavisi sırasında ya da sonrasında önceden varolan cilt kanseri lezyonlarında kötüleşme ya da alevlenme bildirilmiştir. Tümör lizis sendromu Büyük tümör kitlelerine sahip hastalarda fludarabin fosfat tedavisi altında tümör lizis sendromu bildirilmiştir. Fludarabin fosfat tedavisine daha 1. haftada cevap alınması mümkün olduğundan, bu komplikasyonu oluşturma riski taşıyan hastalarda önlemlerin alınması gerekir. Otoimmün olaylar Hastanın geçmişindeki otoimmün süreçler veya pozitif Coombs testi hikayesine bağlı olmaksızın, fludarabin fosfat tedavisi esnasında veya sonrasında hayati tehlike arz eden ve sıklıkla ölümle sonuçlanabilen otoimmün olaylar (örn. otoimmün hemolitik anemi, otoimmün trombositopeni, trombositopenik purpura, pemfigus, Evans sendromu) bildirilmiştir. Hemolitik anemi geliştirmiş hastaların büyük kısmı, fludarabin fosfat ile tekrar tedavi edildiklerinde, hemolitik olay da tekrarlanır. Bu yüzden, tedavisi alan hastalar, hemoliz bulguları bakımından yakından takip edilmelidir. Hemoliz durumunda tedavisinin kesilmesi önerilir. Kan transfüzyonu (ışınlanmış) ve adrenokortikoid preparatları, otoimmün hemolitik anemi için yaygın tedavi yöntemlerdir. Bozulmuş böbrek fonksiyonu Total vücut klerensinin en önemli plazma metaboliti olan 2F-ara-A, kreatinin klerensi ile korelasyon gösterir; bu da bileşiğin ortadan kaldırılması için renal atılım yolunun önemini göstermektedir. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda, vücudun ilaca maruziyetinde artış görülmüştür. (2F-ara-A için EAA). Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar ile ilgili klinik veriler sınırlıdır (kreatin klerensi <70 ml/dak.). böbrek yetmezligi olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır. Böbrek fonksiyonları orta derecede bozuk olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 70 ml/dak. arasında), doz %50 düşürülmeli ve hasta yakından takip edilmelidir. Kreatinin klerensi 30 ml/dak.’nın altında ise kontrendikedir. Yaşlılar Yaşlı kişilerle (>75 yaş) ilgili veriler sınırlı olduğundan, bu hastalara uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Gebelik Gerekli olmadıkça gebelik süresince kullanılmamalıdır (yaşamı tehdit eden bir durum halinde veya ödün vermeden terapötik yarar sağlayacak başka alternatif bir tedavinin bulunmaması halinde veya tedavi kaçınılmaz ise). Kullanılması sadece fetus üzerindeki potansiyel riskleri mazur gösterecek potansiyel fayda olması durumunda göz önünde bulundurulmalıdır. Kadınlar, tedavisi sırasında hamile kalmaktan sakınmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, fetus için oluşacak riskten haberdar olmalıdırlar. Doğum kontrolü Üreme çağındaki kadınlar veya erkekler tedavi sırasında ve tedavinin en az 6 ay sonrasına kadar gebeliği önleyici tedbirler uygulamalıdır. Emzirme tedavisi sırasında emzirmeye başlanılmamalıdır. Kadınlar emzirmeyi sonlandırmaları için uyarılmalıdır. Aşılama tedavisi sırasında ve sonrasında canlı aşılarla aşılamadan kaçınılmalıdır. Başlangıç tedavisinden sonra tekrar tedavi seçenekleri Öncelikle cevap veren hastaların, yeniden tedavisine cevap verme şansları yüksektir. Başlangıç tedavisine cevap vermeyenlerin klorambusil tedavisine geçirilmelerinden kaçınılmalıdır, çünkü dirençli olan hastaların çoğunluğu klorambusile de direnç göstermiştir. Yardımcı maddeler Bu tıbbi ürün her 2 ml’lik dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Fludarabin fosfat ile ilgili tecrübelere dayanarak, en sık karşılaşılan advers etkiler, miyelosupresyon (nötropeni, trombositopeni ve anemi) ve pnömoni, öksürük, ateş, güçsüzlük, bulantı, kusma ve diyareyi içeren enfeksiyonlar olarak geçmektedir. Diğer sık olarak rapor edilen olaylar titreme, ödem, keyifsizlik, periferik nöropati, görme bozukluğu, anoreksiya, mukozit, stomatit ve döküntüdür. Fludarabin fosfat ile tedavi olan hastalarda ciddi fırsatçı enfeksiyonlar oluşmuştur. Ciddi advers etkiler sonucu ölümler bildirilmiştir. Aşağıdaki tablo MedDRA organ sistem sınıflamasına (MedDRA SOCs) göre advers etkileri göstermektedir. Frekanslar, klinik çalışmalarda fludarabin fosfat ile ilişkili verilere dayanmaktadır. Nadir advers etkiler, pazarlama sonrası deneyimlerle belirlenmiştir. Tablo 1: Fludarabin fosfat ile tedavi edilen hastalardaki advers etkiler klinik çalışmalar veya pazarlama sonrası çalışmalar sırasında belirlenmiştir. Organ Sistem Sınıflaması MedDRA < < < Bilinmeyen Enfeksiyon ve enfestasyonlar Enfeksiyonlar/ Fırsatçı enfeksiyonlar (latent viral reaktivasyonlar gibi örn. Herpes zoster virus, Epstein barr virus, multifokal lökoensefalopati (PML)), pnömoni Lenfoproliferatif bozukluklar (EBV ilişkili) Kist ve polipler de dahil olmak üzere iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar Miyelodisplastik sendrom ve akut miyeloid lösemi (özellikle alkileyici Ajanlar,topoizomeraz inhibitörleri veya radyoterapi öncesinde, birlikte veya daha sonraki tedavi ile ilişkili) Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Nötropeni, anemi, trombositopeni Miyelosupresyon Bağışıklık sistemi bozuklukları Otoimmün bozukluklar (otoimmün hemolitik anemi, trombositopenik purpura, pemfigus, Evans sendromu, edinsel hemofili) Metabolizma ve beslenme bozuklukları Anoreksi Tümör lizis sendromu (böbrek yetmezliği, hiperkalemi, metabolik asidoz,hematoüri, ürat kristalleri, hiperüremi, hiperfosfatemi, hipokalsemi) Sinir sistemi bozuklukları Periferik nöropati Konfüzyon Ajitasyon, nöbetler, koma Organ Sistem Sınıflaması MedDRA < < < Bilinmeyen Göz bozuklukları Görme bozukluğu Optik nörit, optik nöropati, körlük Kardiyak bozukluklar Kalp yetersizliği, aritmi Vasküler bozukluklar Gastrointestinal kanama (serebral kanama, pulmoner kanama, kistik kanama) Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar Öksürük Pulmoner toksisite (dispne, pulmoner fibrozis, pnömoni) Gastrointestinal bozukluklar Bulantı, kusma, diyare Stomatit Pankreatik enzim anormalliği Hepatobilyer bozukluklar Hepatik enzim anormalliği Deri ve derialtı doku bozuklukları Döküntü Cilt kanseri, Stevens-Johnson sendromu, epidermal toksik nekroliz (Lyell tipi) Genel bozukluklar ve uygulamaya ilişkin hastalıklar Ateş, yorgunluk, güçsüzlük Titreme, keyifsizlik, ödem, mukozit Bazı advers etkileri tarif eden en uygun MedDRA terimleri listelenmiştir. Benzer veya ilişkili durumlar listeye dahil edilmemiştir fakat toplama dahil edilmiştir. Advers etki terminolojisi MedDRA versiyon 12.0’a dayanmaktadır.