EVOLTU 20 MG/ 20 ML İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KONSANTRE , 1 ADET

Hematolojik ve hematolojik olmayan toksisite potansiyeli taşıyan, güçlü bir antineoplastik ajandır. Klofarabin tedavisi uygulanacak hastalarda aşağıdaki parametreler yakından izlenmelidir: Tam kan ve platelet sayısı, sitopeni gelişen hastalarda daha sıklıkla olmak üzere, düzenli aralıklarla kontrol edilmelidir. Aktif tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında renal ve hepatik işlevler. Kreatinin veya bilirubin düzeylerinde ani yükselmeler oluşursa klofarabin derhal kesilmelidir. Solunum durumu, kan basıncı, sıvı dengesi ve ağırlık ardışık 5 günlük klofarabin tedavisi boyunca ve sonrasında kontrol edilmelidir. Kan ve lenfatik bozukluklar Kemik iliği supresyonu beklenmelidir. Bu genellikle geri dönüşlüdür ve doza bağlı olduğu görülür. Klofarabin ile tedavi edilen hastalarda nötropeni, anemi ve trombositopeni dahil ciddi kemik iliği supresyonu gözlenmiştir. Hemoraji, serebral, gastrointestinal ve pulmoner hemoraji dahil hemoraji olarak bildirilmiştir ve fatal olabilir. Durumların çoğu, trombositopeni ile ilişkilidir. Bununla birlikte klinik çalışmalardaki çoğu hastada tedavinin başlangıcında lösemi gibi hematolojik bozukluklar mevcuttur. Bu hastalarda daha önce var olan immün yetmezlik durumu ve klofarabin nedenli uzamış nötropeni sebebiyle hastalar fatal sonuç potansiyeli olan şiddetli sepsis dahil şiddetli fırsatçı reaksiyonlar açısından artmış risk altındadır. Hastalar belirtiler ve semptomlar açısından izlenmeli ve derhal tedavi edilmelidir. Klofarabin tedavisi süresince hastalarda, nötropenik kolit, caecitis ve C. Difficile kolit dahil enterokolit oluşumu raporlanmıştır. Bu tedavinin 30 günü içerisinde ve kombinasyon tedavi uygulanması halinde daha sık oluşur. Enterokolit, nekroz, perforasyon ya da sepsis komplikasyonlara neden olabilir ve fatal sonuç ile ilişkili olabilir. Hastalar, enterokolit belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. Deri ve deri altı doku bozuklukları Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN), fatal durumlar dahil bildirilmiştir. Klofarabin, eksfoliatif ya da bülloz döküntü nedeniyle ya da SJS ya da TEN’den şüpheleniliyorsa kesilmelidir. İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kistler ve polipler dahil) ve Bağışıklık sistemi bozuklukları Klofarabin uygulaması periferal lösemi hücrelerinde hızlı bir düşüşle sonuçlanır. Klofarabin tedavisi uygulanan hastalar Sistemik Enflamatuvar Yanıt Sendromu (SIRS), kapiler sızıntı sendromu ve/veya organ disfonksiyonuna dönüşebilecek olan tümör lizis sendromu ve sitokin salımına ait (örn. taşipne, taşikardi, hipotansiyon, pulmoner ödem) belirti ve semptomlar açısından izlenmeli ve değerlendirilmelidir. Hiperürisemi (tümör lizis) bekleniyorsa, profilaktik allopurinol uygulaması düşünülmelidir. Tümör lizis ve diğer olayların etkilerini azaltmak için 5 günlük klofarabin uygulaması süresince hastalara intravenöz sıvı uygulanmalıdır. Profilaktik steroid uygulaması (örn. 100 mg/m2 hidrokortizon 1-3 gün) SIRS veya kapiler sızıntı belirti ve semptomlarını önlemede yararlı olabilir. Hastalarda SIRS, kapiler sızıntı sendromu veya ani organ disfonksiyonu ile ilgili erken belirti ve semptomlar gözlenirse klofarabin uygulaması derhal kesilmeli ve uygun destekleyici önlemler alınmalıdır. Bunun yanı sıra 5 günlük uygulama süresince hastada herhangi bir nedenden dolayı hipotansiyon gelişirse klofarabin tedavisi kesilmelidir. Klofarabin ile tedavinin devamı genellikle düşük dozlarda olmak üzere, hasta stabilize haldeyse ve organ fonksiyonları normale dönmüşse düşünülebilir. Klofarabin tedavisine yanıt oluşan hastaların büyük bir kısmında 1 veya 2 tedavi kürü sonrasında yanıt elde edilir. Bu nedenle 2 tedavi kürü sonunda hematolojik ve/veya klinik gelişim göstermeyen hastalarda tedaviye devam etmenin oluşturacağı potansiyel yarar ve riskler tedaviyi uygulayan hekim tarafından değerlendirilmelidir. Kardiyak bozukluklar Kalp hastalığı olan hastalar ve bunun için kan basıncını veya kardiyak işlevi etkilediği bilinen ilaç tedavisi alanlar klofarabin tedavisi boyunca dikkatle izlenmelidir. Renal ve üriner bozuklukları Renal yetmezliği olan (klinik çalışmalarda “serum kreatinin ≥2 x ULN yaşa göre” olarak tanımlanmıştır) pediyatrik hastalarla ilgili hiçbir klinik deneyim yoktur ve klofarabin büyük oranda böbrekler aracılığıyla atılır. Farmakokinetik veriler düşük kreatinin klirensi olan hastalarda klofarabinin birikebileceğini belirtmektedir. Bu nedenle klofarabin hafif veya orta dereceli renal yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (doz ayarı için.2). Şiddetli renal yetmezliği olan veya böbrek replasman tedavisi uygulanan hastalarda klofarabinin güvenlilik profili tespit edilmemiştir. Renal toksisite ile ilişkilendirilen ve NSAID’ler, amfoterisin B, metotreksat, aminosid, organoplatin, foskarnet, pentamidin, siklosporin takrolimus, asiklovir ve valgansiklovir gibi tübüler sekresyonla atılan ilaçlarla eş zamanlı kullanımından, özellikle 5 günlük klofarabin uygulaması süresince kaçınılmalıdır, tercihen nefrotoksik olmadığı bilinen tıbbi ürünler verilmelidir. Enfeksiyonlar, sepsis ve tümör lizis sendromunun bir sonucu olarak böbrek yetmezliği veya akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Hastalar böbrek toksisitesi açısından izlenmeli ve gerekirse klofarabin kullanımı kesilmelidir. Klofarabin kombinasyon halinde kullanıldığında, advers reaksiyonların, özellikle enfeksiyon, miyelosupresyon (nötropeni) ve hepatotoksisitenin sıklık ve şiddetinin arttığı gözlenmiştir. Bu bağlamda, kombine rejimlerde klofarabin kullanıldığında hastalar yakından izlenmelidir. Klofarabin uygulanan hastalarda kusma ve diyare görülebilir; bu nedenle dehidratasyonu önleyici önlemler alınması önerilir. Hastalar sersemlik, bayılma nöbeti veya idrar çıkışında azalma gözlenmesi halinde hastaneye başvurmaları konusunda yönlendirilmelidir. Profilaktik anti-emetik ilaçların kullanımı düşünülmelidir. Hepatobilier bozukluklar Hepatik yetmezliği olan (serum bilirübin > 1,5 x ULN artı AST ve ALT > 5 x ULN) hastalarla ilgili hiçbir deneyim yoktur ve karaciğer toksisite için potansiyel hedef organdır. Bu nedenle hafif ve orta dereceli hepatik yetmezliği olan hastalarda klofarabin dikkatle kullanılmalıdır. Hepatik toksisite ile ilişkilendirilen ilaçlarla klofarabinin eş zamanlı kullanımından mümkün olduğunca kaçınılması önerilir. Eğer hastada ≥ 4 haftadan uzun süren Evre 4 nötropeni hematolojik toksisite gelişirse, bir sonraki kürde doz % 25 düşürülmelidir. Üçüncü defa şiddetli hematolojik olmayan toksisite (ABD NCI CTC Evre 3 toksisite) deneyimleyen, şiddetli toksisitesi 14 gün içinde düzelmeyen (bulantı/kusma hariç) veya hayatı-tehdit edici ya da engelleyici enfeksiyöz olmayan hematolojik olmayan toksisite gelişen (ABD NCI CTC Evre 4 toksisite) herhangi bir hastada klofarabin tedavisi kesilmelidir. Daha önce hematopoetik kök hücre nakli (HSCT) uygulanan hastalar etoposid (100 mg/m2) ve siklofosfamid (440 mg/m2) ile eş zamanlı kullanılan klofarabin (40 mg/m 2) tedavisini takiben veno-oklüzif hastalığı (VOD) düşündüren yüksek hepatotoksisite riski altında olabilir. Pazarlama sonrası dönemde, klofarabin ile tedaviyi takiben, VOD'un pediatrik ve erişkin hastalarda ciddi hepatotoksik advers reaksiyonları ölümcül bir sonuç ile ilişkilendirilmiştir. Klofarabin tedavisi ile ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere hepatit ve karaciğer yetmezlik vakaları bildirilmiştir. Hastaların çoğu busulfan, melfalan ve/veya siklofosfamid kombinasyonu ve tüm vücut ışınlaması içeren hazırlık rejimleri aldı. Nükseden veya dirençli akut lösemili pediyatrik hastalarda klofarabinin bir Faz kombinasyon çalışmasında ciddi hepatotoksik olaylar bildirilmiştir. Klofarabinin 3 tedavi küründen fazla uygulanmasının etkililiği ve güvenliliği ile ilgili halihazırda sınırlı sayıda veri mevcuttur. Her flakonda 70, 77 mg sodyum (180 mg sodyum klorür olarak) içerir; bu, bir yetişkin için DSÖ tarafından önerilen maksimum günlük 2 g sodyum alımının %3,54'üne eşdeğerdir. Bu, 3,08 mmol sodyuma eşdeğerdir ve kontrollü sodyum diyeti uygulanan hastalarda dikkate alınmalıdır. Yetişkinlerde tavsiye edilen maksimum 2 g/gün sodyum alım düzeyi, çocukların yetişkinlerinkine göre enerji gereksinimlerine göre aşağı doğru ayarlanmalıdır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Septik şok*, sepsis, bakteriyemi, pnömoni, herpes zoster, herpes simplex, oral kandidiyaz Bilinmiyor: C.difficile colitis İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kistler ve polipler de dahil olmak üzere) Yaygın: Tümör lizis sendromu* Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Febril nötropeni Yaygın: Nötropeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın: Aşırı duyarlılık Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: Anoreksi, iştah kaybı, dehidrasyon Bilinmiyor: Hiponatremi Psikiyatri hastalıkları Çok yaygın: Anksiyete Yaygın: Ajitasyon, huzursuzluk, ruhsal durum değişiklikleri Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Uyku hali, periferal nöropati, parestezi, sersemlik, titreme Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın: Hipoaküzi Kardiyak hastalıkları Yaygın: Perikardiyal efüzyon*, taşikardi* Vasküler hastalıkları Çok yaygın: Kızarma (flaşing)* Yaygın: Hipotansiyon*, kapiler sızıntı sendromu, hematom Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Yaygın: Solunum sıkıntısı, epistaksis, dispne, taşipne, öksürük Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare Yaygın: Ağız hemorajı, dişeti kanaması, hematemez, abdominal ağrı, stomatit, üst karın ağrısı, proktalji, ağız ülseri Bilinmiyor: Pankreatit, serum amilaz ve lipaz düzeylerinde artış, enterokolit, nötropenik kolit Hepato-bilier hastalıkları Yaygın: Hiperbilirübinemi, sarılık, veno-oklüzif hastalık, alanin (ALT)* ve aspartat (AST)* aminotransferaz düzeylerinde artış, hepatik yetmezlik Yaygın olmayan: Hepatit Deri ve deri-altı doku hastalıkları Çok Yaygın: Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, prurit Yaygın: Makülo-papüler raş, peteşi, eritem, prüritik raş, deri eksfolasyonu, genel raş, alopesi, deri hiperpigmentasyonu, genel eritem, eritamatöz raş, cilt kuruluğu, hiperhidroz Bilinmiyor: Stevens Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları Yaygın: Ekstremitelerde ağrı, miyalji, kemik ağrısı, göğüs duvarı ağrısı, artralji, boyun ve sırt ağrısı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: Hematüri* Yaygın: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Yorgunluk, pireksi, mukozal inflamasyon Yaygın: Çoklu-organ yetmezliği, sistemik inflamatuvar yanıt sendromu*, ağrı, üşüme, iritabilite, ödem, periferal ödem, sıcak-hissetme, anormal hissetme Araştırmalar Yaygın: Kiloda azalma Yaralanma ve zehirlenme ve prosedürle ilgili komplikasyonlar Yaygın: Çürük/morarma *= aşağıya bakınız ** En az iki defa görülmüş (örn. 2 veya daha fazla olay (%1,7) olan tüm yan etkiler bu tabloya dahil edilmiştir. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Klofarabin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen hematolojik laboratuvar anomalileri: anemi (%87,7;); lenfopeni (%82,3;), nötropeni (%63,7;) ve trombositopeni (%80,7;). Bu olayların büyük bir çoğunluğu evre ≥3’tür. Pazarlama sonrası dönemde uzun süren sitopeni (trombositopeni, anemi, nötropeni ve lökopeni) ve kemik iliği yetmezliği bildirilmiştir. Kanama olayları, trombositopeni oluşumunda görülmüştür. Hemoraji, serebral, gastrointestinal ve pulmoner hemorajiyi içeren bildirilmiştir ve fatal olabilir. Durumların çoğu, trombositopeni ile ilişkilidir. Vasküler hastalıklar: 115 hastanın 64’ü (%55,7) en az bir vasküler hastalık yaşamışlardır. 115 hastadan 23’ü klofarabin ile ilişkili olduğu düşünülen bir vasküler hastalık deneyimlemiş olup, en sık raporlananlar kızarma (13 olay, ciddi olmayan) ve hipotansiyondur (5 olay; tümü ciddi olarak değerlendirilen). Ancak bu hipotansif olayların çoğunluğu karışık ciddi enfeksiyonları olan hastalarda bildirilmiştir. Kardiyak hastalıklar: Hastaların yüzde ellisi en az bir kardiyak bozukluk yaşamıştır. 115 hastadan 11’inde görülen bu bozuklukların klofarabin ile ilişkili olduğu düşünülmüş olup, bunlardan hiçbiri ciddi değildir ve en sık raporlanan kardiyak hastalık taşikardi (%35); hastaların %6.1’inin taşikardisi klofarabin ile ilgili olarak değerlendirilmiştir. Kardiyak advers olayların büyük bir çoğunluğu ilk iki kürde bildirilmiştir. Perikardiyal efüzyon ve perikardit hastaların %9’unda bir advers etki olarak raporlanmıştır. Bunlardan üçü klofarabin ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir; perikardiyal efüzyon (x 2 olay, biri ciddi) ve perikardit (1 olay, ciddi olmayan). Hastaların büyük bir kısmında perikardiyal efüzyon ve perikardit asemptomatik ve ekokardiyografik değerlendirmede klinik olarak önemi olmayan veya az öneme sahip olarak düşünülmüştür. Bununla birlikte, ilgili bazı hemodinamik uyumu olan 2 hastada perikardiyal efüzyon klinik olarak önemlidir. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Hastaların %48’inde klofarabin tedavisi uygulanmadan önce bir veya daha fazla devam eden enfeksiyona sahiptir. Hastaların toplam %83’ü klofarabin tedavisinden sonra en az bir enfeksiyon; fungal, bakteriyel ve viral enfeksiyonlar dahil yaşamıştır. 21 (%18.3) olayın klofarabinle ilgili olduğu düşünülmüştür; kateterle ilgili enfeksiyon (1 olay), sepsis (2 olay) ve septik şok (2 olay; 1 hasta ölmüştür (yukarıya bakınız)) ciddi olarak değerlendirilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde, bakteriyel, fungal ve viral enfeksiyonlar bildirilmiştir ve fatal olabilir. Bu enfeksiyonlar, septik şok, solunum yetmezliği, renal yetmezlik ve/veya çoklu organ yetmezliğine yol açabilir. Böbrek ve idrar yolu hastalıkları: 115 hastadan 41’i (%35,7) en az bir böbrek veya idrar yolu ile ilgili yan etki ile karşılaşmıştır. Pediyatrik hastalarda en prevalan yan etki kreatinin yükselmesidir. Hastaların %8’inde evre 3 veya 4 kreatinin yükselmesi görülmüştür. Nefrotoksik tıbbi ürünler, tümör lizis ve tümör lizisle birlikte hiperürisemi böbrek toksisitesine katkıda bulunabilir. Hematüri tüm hastaların %13’ünde gözlenmiştir. 115 hastada böbrekle ilgili 4 yan etkinin klofarabinle ilgili olduğu düşünülmüştür, bunların hiçbiri ciddi değildir; hematüri (3 olay) ve akut böbrek yetmezliği (1 olay). Hepato-biliyer hastalıklar: Karaciğer klofarabin toksisitesi için potansiyel hedef organdır ve hastaların %25,2’si en az bir hepato-biliyer hastalık yan etkisi ile karşılaşmıştır. 6 olayın klofarabin ile ilgili olduğu düşünülmüştür; akut kolesistit (1 olay), kolelitiyaz (1 olay), hepatoselüler hasar (1 olay; hasta ölmüştür) ve hiperbilirübinemi (1 olay; hasta tedaviyi kesmiştir) ciddi olarak değerlendirilmiştir. Veno-oklüzif hastalığı (VOD) içeren iki pediyatrik raporun (%1,7) çalışma ilacıyla alakalı olduğu düşünülmüştür. Pazarlama sonrası dönemde pediatrik ve yetişkin hastalarda bildirilen Veno-oklüzif hastalığı (VOD) vakaları, fatal sonuç ile ilişkili olmuştur Bununla birlikte, klofarabin kullanan hastada en az şiddette (en az ABD NCI CTC Evre 3) yüksek ALT, hastada yüksek AST ve hastada yüksek bilirübin düzeyi mevcuttur. ALT ve AST’de oluşan yükselmelerin büyük bir kısmı klofarabin uygulamasının 10 günü içerisinde gerçekleşir ve 15 gün içerisinde ≤evre 2 düzeyine döner. Var olan takip verilerine göre bilirübin yükselmelerinin büyük bir çoğunluğu 10 gün içinde ≤evre 2 düzeyine döner. Sistemik İnflamasyon Yanıt Sendromu (SIRS) veya kapiler sızıntı sendromu: SIRS, kapiler sızıntı sendromu (sitokin kinaz belirti ve semptomları örn. taşipne taşikardi, hipotansiyon, pulmoner ödem) pediyatrik hastaların %5’inde bir yan etki olarak raporlanmıştır (5 ALL ve 1 AML). 13 tümör lizis sendromu, kapiler sızıntı sendromu veya SIRS raporlanmıştır; SIRS (2 olay, her ikisi de ciddi olarak değerlendirilmiştir), kapiler sızıntı sendromu (4 olay, 3’ü ciddi ve ilaçla ilgili olarak değerlendirilmiştir), ve tümör lizis sendromu (7 olay, 6’sı ilaçla ilgili ve 3’ü ciddi olarak değerlendirilmiştir). Pazarlama sonrası dönemde bildirilen kapiller sızıntı sendromu fatal bir sonuç ile ilişkilendirilmiştir. Gastrointestinal hastalıklar: Klofarabin tedavisi sırasında nötropenik, kolit, çekum iltihabı ve C. difficile koliti dahil enterokolit oluşumu bildirilmiştir. Enterokolit, nekroz, perforasyon ya da sepsis komplikasyonlara neden olabilir ve fatal sonuç ile ilişkili olabilir. Deri ve derialtı doku hastalıkları: Klofarabin ile tedavi olan ya da daha önceden tedavi olmuş olan hastalarda Stevens Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN), fatal durumlar dahil bildirilmiştir. Ayrıca başka eksfoliatif durumlarda bildirilmiştir.