ERLINAT 0,88 MG/2 ML ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİ (1 ADET)

Rekürren ya da metastatik hastalık için en az iki basamak kemoterapi rejiminden sonra progresyon göstermiş meme kanseri olan yetişkin hastaların tedavisinde endikedir. Önceki tedaviler kontrendikasyon olmadığı sürece adjuvan veya metastatik dönemde antrasiklin ve taksan içermiş olmalıdır. Adjuvan dönemde kullanılan tedaviler dahil kontrendike olmadığı sürece antrasiklin de almak şartıyla en az 2 basamak kemoterapi almış ve progresyon göstermiş cerrahi uygun olmayan ya da metastatik liposarkomlu erişkin hastaların tedavisinde endikedir.

Hematoloji Miyelosüpresyon doza bağlıdır ve öncelikle nötropeni olarak ortaya çıkar. Her eribulin dozundan önce tüm hastalarda tam kan sayımı yapılmalıdır. Eribulin tedavisi sadece MNS değerleri ≥ 1,5 x 109/L ve trombositleri > 100 x 109/L olan hastalara başlanmalıdır. Febril nötropeni eribulin ile tedavi edilen hastaların %5’inden daha azında meydana gelmiştir. Febril nötropeni, şiddetli nötropeni veya trombositopeni yaşayan hastalar önerilere göre tedavi edilmelidir. Alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) >3 x normalin üst sınırı olan hastalarda 4. derece nötropeni ve febril nötropeni insidansı daha yüksektir. Veriler sınırlı olmakla birlikte, bilirubin >1,5 x normalin üst sınırı olan hastalarda da 4. derece nötropeni ve febril nötropeni insidansı daha yüksektir. Ölümcül febril nötropeni, nötropenik sepsis, sepsis ve septik şok vakaları bildirilmiştir. Şiddetli nötropeni, ilgili kılavuzlara uygun ve doktorun takdirine bağlı olarak granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) veya eş değeri kullanılarak yönetilebilir. Periferik nöropati Hastalar periferik motor ve duyusal nöropati belirtileri açısından yakından izlenmelidir. Şiddetli periferik nörotoksisite gelişimi, dozun ertelenmesini veya azaltılmasını gerektirir Klinik çalışmalarda, önceden derece 2’den daha yüksek nöropatisi olan hastalar hariç tutulmuştur. Bununla birlikte, çalışmaya nöropatisi olmadan giren hastalara göre daha önceden derece 1 veya 2 nöropatisi olan hastalarda yeni veya kötüleşen semptomlar geliştirme olasılığı daha fazla olmamıştır. QT uzaması 26 hastanın dahil edildiği kontrolsüz bir açık etiketli EKG çalışmasında, eribulin konsantrasyonundan bağımsız olarak 8. günde QT uzaması gözlenmiştir ve 1. günde QT uzaması gözlenmemiştir. Konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmileri olan veya Sınıf Ia ve III antiaritmikler ve elektrolit anormallikleri dahil olmak üzere QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle eş zamanlı tedavi uygulanan hastalarda tedaviye başlanması durumunda EKG izlemesi önerilir. tedavisine başlamadan önce hipokalemi, hipokalsemi veya hipomagnezemi düzeltilmeli ve bu elektrolitler tedavi sırasında periyodik olarak izlenmelidir. Doğuştan uzun QT sendromu olan hastalarda eribulin kullanımından kaçınılmalıdır. Yardımcı maddeler Bu ilaç, her bir flakonda 0,1 mL’ye eşdeğer 80 mg alkol (etanol) içerir. Bu ilacın her flakonundaki miktar yaklaşık 2 mL bira veya 1 mL şaraba eşdeğerdir. Bu ilaçtaki az miktarda alkolün fark edilir bir etkisi olmayacaktır. Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

Eribulin ile ilgili en sık bildirilen advers reaksiyonlar, ilişkili enfeksiyonlarla birlikte nötropeni, lökopeni, anemi, trombositopeni olarak ortaya çıkan kemik iliği baskılanmasıdır. Önceden var olan periferik nöropatinin kötüleşmesi veya yeni başlaması da bildirilmiştir. Anoreksiya, bulantı, kusma, ishal, kabızlık ve stomatit olarak kendini gösteren gastrointestinal toksisiteler bildirilen istenmeyen etkiler arasındadır. Diğer istenmeyen etkiler arasında yorgunluk, alopesi, artmış karaciğer enzimleri, sepsis ve kas-iskelet ağrısı sendromu yer almaktadır. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Aksi belirtilmedikçe, tabloda Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarında önerilen dozu alan meme kanseri ve yumuşak doku sarkomu hastalarında gözlenen advers reaksiyonların insidans oranları gösterilmektedir. Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan sıklık sırasına göre sunulur. 3. veya 4. derece reaksiyonların meydana geldiği durumlarda, gerçek toplam sıklık ve 3. veya 4. derece reaksiyonların sıklığı verilir. Sistem organ sınıfı Advers reaksiyonlar Çok yaygın (% sıklık) Yaygın (% sıklık) Yaygın olmayan (% sıklık) Seyrek veya bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar İdrar yolu enfeksiyonu (%8,5) (D3/4: %0,7) Pnömoni (%1,6) (D3/4: %1) Oral kandidiyazis Oral herpes Üst solunum yolu enfeksiyonu Nazofarenjit Rinit Herpes zoster Sepsis (%0,5) (D3/4: %0,5)a Nötropenik sepsis (%0,2) (D3/4: %0,2)a Septik şok (%0,2) (D3/4:%0,2)a Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Nötropeni (%53,6) (D3/4: %46) Lökopeni (%27,9) (D3/4: %17) Anemi (%21,8) (D3/4: %3) Lenfopeni (%5,7) (D3/4: %2,1) Febril nötropeni (%4,5) (D3/4: %4,4)a Trombositopeni (%4,2) (D3/4: %0,7) *Dissemine intravasküler koagülasyonb Metabolizma ve beslenme hastalıkları İştah azalması (%22,5) (D3/4: %0,7)d Hipokalemi (%6,8) (D3/4: %2) Hipomagnezemi (%2,8) (D3/4: %0,3) Dehidratasyon (%2,8) (D3/4: %0,5)d Hiperglisemi Hipofosfatemi Hipokalsemi Psikiyatrik hastalıklar Uykusuzluk Depresyon Sinir sistemi hastalıkları Periferik nöropati (%35,9) (D3/4: %7,3) Baş ağrısı (%17,5) (D3/4: %0,7) Tat alma bozukluğu Baş dönmesi (%9) (D3/4: %0,4)d Hipoestezi Letarji Nörotoksisite Göz hastalıkları Gözyaşı artışı (%5,8) (D3/4: %0,1)d Konjonktivit Kulak ve iç kulak hastalıkları Vertigo Kulak çınlaması Kardiyak hastalıklar Taşikardi Vasküler hastalıklar Sıcak basması Pulmoner emboli (%1,3) (D3/4: %1,1)a Derin ven trombozu Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Dispne (%15,2)a (D3/4: %3,5)a Öksürük (%15) (D3/4: %0,5)d Orofarengeal ağrı Epistaksis Rinore İnterstisyel akciğer hastalığı (%0,2) (D3/4: %0,1) Gastrointestinal hastalıklar Mide bulantısı (%35,7) (D3/4: %1,1)d Kabızlık (%22,3) (D3/4: %0,7)d İshal (%18,7) (D3/4: %0,8) Kusma (%18,1) (D3/4: %1) Karın ağrısı Stomatit (%11,1) (D3/4: %1)d Ağız kuruluğu Dispepsi (%6,5) (D3/4: %0,3)d Gastroözofageal reflü hastalığı Abdominal distansiyon Ağız ülserasyonu Pankreatit Hepato-bilier hastalıklar Aspartat aminotransferaz artışı (%7,7) (D3/4: %1,4)d Hepatotoksisite (%0,8) (D3/4: %0,6) Alanin aminotransferaz artışı (%7,6) (D3/4: %1,9)d Gama glutamil transferaz artışı (%1,7) (D3/4: %0,9)d Hiperbilirubinemi (%1,4) (D3/4: %0,4) Deri ve deri altı doku hastalıkları Saç dökülmesi Döküntü (%4,9) (D3/4: %0,1) Kaşıntı (%3,9) (D3/4: %0,1)d Tırnak bozukluğu Gece terlemeleri Kuru cilt Eritem Hiperhidroz Palmar plantar eritrodisestezi (%1) (G3/4: %0,1)d Anjiyoödem **Stevens-Johnson sendromu/ Toksik epidermal nekrolizb Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Artralji ve miyalji (%20,4) (D3/4: %1) Sırt ağrısı (%12,8) (D3/4: %1,5) Ekstremitede ağrı (%10) (D3/4: %0,7)d Kemik ağrısı (%6,7) (D3/4: %1,2) Kas spazmları (%5,3) (D3/4: %0,1)d Kas-iskelet ağrısı Kas-iskelet sistemi göğüs ağrısı Kas güçsüzlüğü Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Dizüri Hematüri Proteinüri Böbrek yetmezliği Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yorgunluk/Asteni (%53,2) (D3/4 : %7,7) Ateş (%21,8) (G3/4: %0,7) Mukozal enflamasyon (%6,4) (D3/4: %0,9)d Periferik ödem Ağrı Titreme Göğüs ağrısı Grip benzeri hastalık Araştırmalar Ağırlık azalması (%11,4) (D3/4: %0,4)d a Derece 5 olayları içerir. b Spontan raporlamadan c Periferik nöropati, periferik motor nöropati, polinöropati, parestezi, periferik duyusal nöropati, periferik duyusal motor nöropati ve demiyelinizan polinöropati için tercih edilen terimleri içerir. d Derece 4 olay yok * Seyrek ** Bilinmiyor Genel olarak, meme kanseri ve yumuşak doku sarkomu hasta popülasyonlarındaki güvenlilik profilleri benzer olmuştur. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması Nötropeni Gözlemlenen nötropeni geri dönüşümlüdür ve kümülatif değildir; en alt seviyeye ulaşma süresi ortalama 13 gün ve ciddi nötropeniden (< 0,5 x 109/L) kurtulmaya kadar geçen ortalama süre 8 gün olmuştur. EMBRACE çalışmasında eribulin ile tedavi edilen meme kanseri hastalarının %13’ünde 7 günden fazla süren < 0,5 x 109/L nötrofil sayısı görülmüştür. Nötropeni, sarkom popülasyonunda (tüm dereceler için %37,4) "Tedaviyle Ortaya Çıkan Advers Olay" (TEAE) olarak rapor edilirken, meme kanseri popülasyonunda (tüm dereceler için %57,9) olarak rapor edilmiştir. Kombine gruplandırılmış tedavi ile ortaya çıkan advers olaylar ve nötrofil laboratuvar anormallik frekansları sırasıyla (%76) ve (%84,3) olmuştur. Medyan tedavi süresi sarkom hastaları için 12 hafta ve meme kanseri hastaları için 15,9 hafta olmuştur. Ölümcül febril nötropeni, nötropenik sepsis, sepsis ve septik şok vakaları bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda önerilen dozda eribulin alan 1963 meme kanseri ve yumuşak doku sarkomu hastalarının her birinde nötropenik sepsis (%0,1) ve febril nötropeni (%0,1) olmak üzere bir ölümcül olay olmuştur. Ayrıca 3 ölümcül sepsis (%0,2) ve bir septik şok (%0,1) vakası görülmüştür. Şiddetli nötropeni doktorun takdirine bağlı olarak G-CSF veya eş değeri kullanılarak yönetilebilir. İki faz 3 meme kanseri çalışmasında eribulin ile tedavi edilen hastaların %18'i ve %13'ü G-CSF almıştır (sırasıyla çalışma 305 ve 301). Faz 3 sarkom çalışmasında (çalışma 309), eribulin ile tedavi edilen hastaların %26’sı G-CSF almıştır. Nötropeni, eribulin alan hastaların <%1’inde tedavinin kesilmesine neden olmuştur. Dissemine intravasküler koagülasyon Sıklıkla nötropeni ve/veya sepsis ile bağlantılı olarak dissemine intravasküler koagülasyon vakaları bildirilmiştir. Periferik nöropati 1559 meme kanseri hastasında eribulin tedavisinin kesilmesine neden olan en yaygın advers olay periferik nöropatiydi (%3,4). 2. derece periferik nöropatiye kadar geçen medyan süre 12,6 hafta (4 döngü sonrası) olmuştur. 404 sarkom hastasından 2’si, periferik nöropati nedeniyle eribulin tedavisini bırakmıştır. 2. derece periferik nöropatiye kadar geçen medyan süre 18,4 hafta olmuştur. Meme kanseri hastalarının %7,4’ünde ve sarkom hastalarının %3,5’inde 3 veya 4. derece periferik nöropati gelişimi meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda, önceden nöropatisi olan hastalarda yeni veya kötüleşen semptomlar geliştirme olasılığı, çalışmaya nöropatisi olmadan girenler kadar olmuştur. Önceden 1 veya 2. derece periferik nöropatisi olan meme kanseri hastalarında tedaviyle ortaya çıkan 3. derece periferik nöropati sıklığı %14 olmuştur. Hepatotoksisite Eribulin tedavisi öncesinde karaciğer enzimleri normal/anormal olan bazı hastalarda, eribulin tedavisine başlanmasıyla birlikte karaciğer enzim düzeylerinde artış bildirilmiştir. Bu tür yükselmeler, karaciğer tarafından eribulin tedavisine adaptasyon olgusu olduğu ve çoğu hastada önemli karaciğer toksisitesinin bir işareti olmadığı düşünülürken bu hastaların çoğunluğu için 1-2 döngüde eribulin tedavisi ile erken ortaya çıkmış gibi görünmüştür, ayrıca hepatotoksisite de bildirilmiştir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Geriyatrik popülasyon: Önerilen eribulin dozu ile tedavi edilen 1559 meme kanseri hastasından 283’ü (%18,2) 65 yaşında ve daha büyüktü. 404 sarkomlu hasta popülasyonunda, eribulin ile tedavi edilen 90 hasta (%22,3) 65 yaşında ve daha büyüktü. Yaşla birlikte artan bir eğilim gösteren asteni/yorgunluk dışında eribulinin yaşlı hastalardaki (≥ 65 yaş) güvenlilik profili, 65 yaşın altındaki hastalardakine benzer olmuştur. Geriyatrik popülasyon için herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Karaciğer yetmezliği: ALT veya AST > 3 x normalin üst sınırı olan hastalarda derece 4 nötropeni ve ateşli nötropeni insidansı daha yüksek olmuştur. Veriler sınırlı olmakla birlikte, bilirubini > 1,5 x normalin üst sınırı olan hastalarda da 4. derece nötropeni ve febril nötropeni insidansı daha yüksektir. Pediyatrik popülasyon: Üç açık etiketli çalışma, çalışma 113, 213 ve 223, merkezi sinir sistemi (MSS) tümörleri hariç refrakter veya tekrarlayan katı tümörleri ve lenfomaları olan pediyatrik hastalarda yürütülmüştür. Eribulin monoterapisinin güvenliliği, 21 günlük bir döngünün 1. ve 8. günlerinde 1,58 mg/m2'ye kadar alan 43 pediyatrik hastada değerlendirilmiştir (Çalışma 113 ve 223). Eribulin ile irinotekan kombinasyonunun güvenliliği, 21 günlük bir döngünün 1. ve 8. günlerinde eribulin 1,23 mg/m2 ve 1 ve 5. günlerinde irinotekan 20 veya 40 mg/m2 veya 21 günlük bir döngünün 1. ve 8. günlerinde 100 veya 125 mg/m2 (Çalışma 213) alan 40 pediyatrik hastada da değerlendirilmiştir. Çalışma 113’te (Faz 1), en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları, beyaz kan hücre sayısında azalma, lenfosit sayısında azalma, anemi ve nötrofil sayısında azalma olmuştur. Çalışma 213’te (Faz), en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları nötropeni (Faz 1), diyare ve nötrofil sayısında azalma (Aşama 2) olmuştur. Çalışma 223’te (Faz 2), en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları nötrofil sayısında azalma, anemi ve beyaz kan hücre sayısında azalma olmuştur. Pediyatrik popülasyonda irinotekan hidroklorür ile kombinasyon halinde veya monoterapi olarak eribulinin güvenlik profili, yetişkinlerdeki güvenlilik profili ile tutarlı olmuştur.