EPANUTIN 100 MG KAPSUL, 100 ADET

Genel Fenitoin absans (petit mal) konvülsiyonlarında etkili değildir. Tonik-klonik (grand mal) ve absans (petit mal) nöbetleri bir arada bulunuyorsa kombine ilaç tedavisi gerekir. hipoglisemi veya diğer metabolik kaynaklı nöbetlerde kullanım için uygun değildir. Epilepsili hastalarda fenitoin status epileptikus oluşumunu da içeren nöbet sıklıklarını hızlandırabileceğinden aniden kesilmemelidir. Hekim dozun azaltılmasını, ilacın kesilmesini ya da yerine alternatif antiepileptik ilaç verilmesini uygun görüyorsa bunun aşamalı olarak yapılması gerekir. Ancak, alerjik bir reaksiyon ya da aşırı duyarlılık reaksiyonu durumunda hızla alternatif bir tedaviye geçilmesi gerekebilir. Bu durumda alternatif tedavi hidantoin kimyasal sınıfında olmayan bir antikonvülzan ilaç olmalıdır. Kronik alkol kullanımı serum düzeylerini düşürebilirken, akut alkol kullanımı fenitoinin serum düzeylerini yükseltebilir. Serbest fenitoinin artmış fraksiyonu nedeniyle renal veya hepatik hastalığı olan ya da hipoalbuminemi görülen hastalarda; total fenitoin plazma konsantrasyonu yorumlaması dikkatle yapılmalıdır. Hiperbilirubinemi olan hastalarda fenitoinin serbest konsantrasyonu yükselmiş olabilir. Bu hasta populasyonlarında serbest fenitoin konsantrasyonu daha faydalı olabilir. St. John’s Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlar, plazma konsantrasyonlarında azalma riskinden dolayı ve fenitoinin klinik etkisini azaltacağından fenitoin alırken kullanılmamalıdır. Fenitoin absans ve miyoklonik nöbetlere zemin hazırlayabilir ya da bu nöbetleri kötüleştirebilir. 15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans alınmıştır. 4 İntihar Çeşitli endikasyonlarda antiepileptik ilaç kullanan hastalarda intihar düşüncesi ve davranışları bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlar ile yapılmış randomize plasebo kontrollü bir meta analiz çalışmasında, intihar düşüncesi ve davranışlarında ufak bir artış görülmüştür. Fenitoin için muhtemel risk bilinmemekte olup, mevcut veriler intihar düşünce ve davranışlarında artış ile ilgili riski dışlamamaktadır. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir. Kardiyak Etkiler Çoğunlukla fenitoin toksisitesi ile ilişkili olmakla beraber, fenitoinin önerilen doz ve seviyelerinde de bradikardi ve asistol/kalp durması olguları bildirilmiştir. Hipersensitivite Sendrom HSS/Eozinofili ile birlikte ilaç döküntüsü ve Sistemik Semptomlar (HSS/DRESS) HSS/DRESS, fenitoinin de dahil olduğu antikonvülzan ilaç alan bazı hastalarda bildirilmiştir. Bu olayların bazıları ölümcül veya hayatı tehdit edici boyutta olmuştur. HSS/DRESS genellikle ateş, deride kızarıklık, lenfadenopati ile ortaya çıkar. Fakat belirtileri sadece bunlarla sınırlı değildir. Hepatit, nefrit, hematolojik anormallikler, miyokardit, miyozit veya pnömoni gibi diğer organ sistemi tutulumu ile birlikte görülür. Başlangıç semptomları akut viral enfeksiyonu çağrıştırır. Diğer yaygın belirtileri artralji, sarılık, hepatomegali, lökositoz ve eozinofilidir. Mekanizma bilinmemektedir. İlk ilaç maruziyeti ile belirtiler arasında geçen zaman genellikle 2-4 haftadır fakat antikonvülzan alan bireylerde 3 veya daha fazla ay sonra rapor edilmiştir. Bu bulgu ve belirtiler ortaya çıkarsa hasta hemen değerlendirilmelidir. Bulgu ve belirtiler için alternatif bir neden belirlenemez ise fenitoin hemen bırakılmalıdır. Siyahi hastalar, daha önceden bu sendromu yaşamış (fenitoin veya diğer başka bir antikonvülzan ilaç ile) hastalar, ailesinde bu sendrom öyküsü olan hastalar ve bağışıklık sistemi baskılanmış olan hastalar HSS/DRESS gelişimi konusunda risk altındadırlar. Daha önceden duyarlılaşmış kişilerde daha şiddetli bir şekilde meydana gelir. Ciddi deri reaksiyonları Yaşamı tehdit eden ciddi kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) gibi akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP), Stevens-Johnson Sendrom (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve DRESS kullanımı ile bildirilmiştir. Ciddi deri reaksiyonları uyarı olmadığı halde oluşabiliyor olsa bile, hastalar HSS/DRESS belirti ve bulgularına ve döküntü oluşma ihtimaline karşı uyarılmalı ve cilt reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. Hastalar herhangi bir bulgu ve belirti ile karşılaştıklarında doktorlarından hemen yardım almalıdırlar. SJS ve TEN’in en yüksek görülme riski tedavinin ilk haftasıdır. SJS ve TEN bulgu ve belirtileri (örn; su dolu kabarcık veya mukozal lezyon ile seyreden ilerleyen deri döküntüsü) varsa bırakılmalıdır. SJS ve TEN kontrolünde en iyi sonuçlar erken teşhis ve şüpheli ilacın hemen bırakılması ile elde edilmiştir. İlacı erken bırakma, daha iyi bir prognoz ile ilişkilidir. Eğer hastada kullanımı ile SJS ve TEN geliştiyse bu hastalarda hiçbir zaman tekrar başlanmamalıdır. Döküntü daha hafif tipteyse (kızamık benzeri ya da skarlatiniform) döküntü tümüyle kaybolduktan sonra tedaviye geri dönülebilir. Tedaviye tekrar başladıktan sonra döküntü yeniden ortaya çıkarsa bir daha fenitoin tedavisi uygulanması kontrendikedir. Fenitoin ile 15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans alınmıştır. 5 görülebilen ciddi deri reaksiyonları ve diğer hipersensitivite reaksiyonları riski siyahi hastalarda daha yüksek olabilir. Çin ırkından hastalara yönelik yapılmış olan çalışmalarda, karbamazepin kullananlarda kalıtsal HLA B geninin allelik varyantı olan HLA-B*1502’nin varlığı ve SJS/TEN geliştirme riski arasında güçlü bir bağlantı olduğu bulunmuştur. Fenitoin dahil SJS/TEN ile ilgili ilaç kullanan Tayland ve Han Çin kökenli hastalarda HLA-B*1502, SJS/TEN’in gelişme riskinin artışıyla ilişkili olabilir. Bu hastalarda HLAB*1502 pozitif olduğu biliniyorsa, fenitoinin kullanımı faydalarının, risklerini aştığı durumlarda düşünülmelidir. Kafkas ve Japon popülasyonunda HLA-B*1502 aleli sıklığı son derece düşüktür ve bu nedenle risk konusunda sonuca varmak mümkün değildir. Diğer etnik kökenlerde de risk ilişkisi ile ilgili yeterli bilgi mevcut değildir. Tayvanlı, Japon, Malezyalı ve Taylandlı hastalarda vaka kontrolü, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, azalmış fonksiyon CYP2C9*3 varyantının taşıyıcılarında SCAR riskinin arttığını belirlemiştir. CYP2C9 metabolizması Fenitoin, CYP450 CYP2C9 enzimi tarafından metabolize edilir. Azalmış fonksiyon CYP2C9*2 veya CYP2C9*3 varyantlarının (CYP2C9 substratlarının orta veya zayıf metabolizörleri) taşıyıcısı olan hastalar, artan fenitoin plazma konsantrasyonları ve müteakip toksisite riski altında olabilir. CYP2C9*2 veya CYP2C9*3 alelleri azalmış fonksiyonunun taşıyıcısı olduğu bilinen hastalarda, klinik yanıtın yakından izlenmesi tavsiye edilir ve plazma fenitoin konsantrasyonlarının izlenmesi gerekebilir. Anjiyoödem Fenitoin ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem bildirilmiştir. Yüz, perioral veya üst solunum yolu şişmesi gibi anjiyoödem belirtileri ortaya çıkarsa fenitoin derhal kesilmelidir. Karaciğer hasarı Fenitoin proteinlere yüksek oranda bağlanır ve karaciğer tarafından büyük ölçüde metabolize edilir. Bu nedenle karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda birikim ve toksisiteyi önlemek için azaltılmış doz gerekebilir. Üremide olduğu gibi proteine bağlanmanın azaldığı durumlarda, total serum fenitoin seviyeleri buna paralel olarak düşürülecektir. Bununla birlikte, farmakolojik olarak etkin serbest ilaç konsantrasyonunun değişme ihtimali yoktur. Bu nedenle, bu koşullar altında terapötik kontrol total fenitoin seviyeleri 10-20 mg/l (40-80 mikromol/l) olan normal oranın altındaki düzeylerde elde edilir.Fenitoin ile seyrek de olsa akut karaciğer yetmezliği vakaları da dahil akut hepatotoksisite vakaları bildirilmiştir. Bu olaylar HSS/DRESS ile ilişkilendirilmiş olup, genellikle tedavinin ilk 2 ayı içinde ortaya çıkar. Karaciğer işlevi bozulmuş hastalar, yaşlı hastalar ya da ciddi hastalık tablosundakilerde erken toksisite belirtileri ortaya çıkabilir. Siyahi hastalarda hepatotoksisite ve diğer hipersensitivite reaksiyonlarının görülme riski daha yüksek olabilir. 15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans alınmıştır. 6 Hematopoetik etki Fenitoin kullanımı ile ilişkili, hematopoietik komplikasyonlar nadiren bildirilmiştir; bunların bazıları ölümcüldür. Trombositopeni, lökopeni, granülositopeni, agranülositoz, kemik iliği baskılanmış olsun olmasın pansitopeni dahildir. Fenitoin ile benign lenf düğümü hiperplazisi, psödolenfoma, lenfoma ve Hodgkin hastalığı dahil lenfadenopati (lokal ya da yaygın) gelişmesi arasında bir ilişki olduğunu düşündüren bazı vakalar bildirilmiştir. Bir neden ve sonuç ilişkisi saptanmış olmasa da, lenfadenopati meydana gelmesi bu tablonun başka lenf düğümü patolojisi tiplerinden ayırt edilmesi gerektiğini gösterir. Lenf düğümü tutulumu, HSS/DRESS’e benzeyen semptomlar ile birlikte ya da bu belirtiler olmadan ortaya çıkabilir. Bütün lenfadenopati vakalarında uzun bir süre gözlem yaparak takip gerekir ve konvülsiyonların alternatif antikonvülzan ilaçlar ile kontrol altına alınabilmesi için gereken her şey yapılmalıdır. Makrositoz ve megaloblastik anemi meydana gelmiş olsa da, bu durumlar genellikle folik asit tedavisine yanıt verir. Fenitoin tedavisine folik asit eklenirse konvülsiyon kontrolü azalabilir. Merkezi Sinir Sistemine etkisi Serum fenitoin düzeyleri optimal aralığın üstünde kalırsa “delirium”, “psikoz” ya da “ensefalopati” olarak adlandırılan konfüzyon tabloları ya da ender olarak geri dönüşsüz serebellar disfonksiyon ve/veya serebellar atrofi meydana gelebilir. Bu nedenle, ilk akut toksisite belirtisinde serumdaki ilaç düzeyinin belirlenmesi tavsiye edilir. Serum düzeyleri çok yüksekse fenitoin tedavisinde dozun azaltılması gerekir; semptomlar devam ederse fenitoin tedavisinin kesilmesi tavsiye edilir…

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Fenitoin uygulanmasıyla zaman bazıları ölümcül olabilen hematopoietik komplikasyonlar bildirilmiştir. Bunlardan bazıları trombositopeni, lökopeni, granülositopeni, agranülositoz, kemik iliği Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans alınmıştır. 15 baskılanması ile beraber ya da tek başına seyreden pansitopeni ve aplastik anemidir. Makrositoz ve megaloblastik anemi meydana geldiğinde, bu durumlar genellikle folik asit tedavisine yanıt verir. Fenitoin ile tedavi esnasında sık sık kan sayımı yapılmalıdır. Saf kırmızı hücre aplazisi de bilinmeyen bir sıklıkta bildirilmiştir. Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Anafilaksi benzeri reaksiyon ve anafilaksi, aşırı duyarlılık sendromu, eozinofili ile birlikte ilaç döküntüsü ve sistemik semptomlar (DRESS) meydana gelebilir ve bazen ölümcül olabilir (semptomlar artralji, eozinofili, ateş, karaciğer disfonksiyonu, lenfadenopati veya döküntü olabilir). Ayrıca sistemik lupus eritematozus, poliarteritis nodoza ve immün globülin anormallikleri de ortaya çıkabilir. Birkaç bireysel vaka bildirimi siyahi hastalarda deride döküntü ve hepatotoksisite dahil aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansının, halen seyrek olsada, artmış olabileceğini düşündürmektedir. Anjiyoödem bildirilmiştir. Endokrin hastalıkları Bilinmiyor: Sekonder hiperparatiroidizm Sinir sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Fenitoin tedavisinde sık karşılaşılan belirtiler merkezi sinir sistemi ile ilgilidir ve genellikle dozla ilişkilidir. Bunlardan bazıları nistagmus, ataksi, konuşmada güçlük, koordinasyon azalması ve mental konfüzyondur. Serebral atrofi bildirilmiş olup genellikle kandaki fenitoin seviyesinin arttığında ve/veya uzun süreli fenitoin kullanımında ortaya çıkmaktadır. Baş dönmesi, uykusuzluk, geçici sinirlilik, motor seğirmeler, tat duyusu bozulması, baş ağrısı, paraestezi, somnolans ve vertigo da gözlemlenmiştir. Ayrıca seyrek de olsa, fenotiazin ve diğer nöroleptik ilaçların neden olduklarına benzer şekilde kore, distoni, tremor ve asteriksis de dahil olmak üzere fenitoine bağlı diskinezi bildirilmiştir. Ciddi fenitoin doz aşımı ile ilişkili nadir geri dönüşümsüz serebral disfonksiyon raporlar mevcuttur. Uzun süreli fenitoin tedavisi uygulanan hastalarda baskın duyusal periferik polinöropati gözlemlenmiştir. Vasküler hastalıklar Bilinmiyor: Poliartropati Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Bilinmiyor: Pnömoni Gastrointestinal hastalıklar Bilinmiyor: Bulantı, kusma, kabızlık. Hepato-biliyer hastalıklar Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliği, toksik hepatit ve karaciğer hasarı 15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans alınmıştır. 16 Deri ve deri altı doku hastalıkları Bilinmiyor: Yüz hatlarında kabalaşma, dudaklarda büyüme, gingiva hiperplazisi, hirsutizm, hipertrikoz, Peyronie hastalığı ve Dupuytren kontraktürü seyrek olarak olabilir. Skarlitiniform veya morbiliform döküntüleri de içeren ve bazen ateşin eşlik ettiği dermatolojik belirtiler. En sık morbiliform döküntü (kızamık benzeri) görülür, dermatitler ise daha seyrek görülür. Ölüme yol açabilecek daha ciddi ve seyrek diğer formlardan bazıları büllöz, eksfolyatif ya da purpuralı dermatit, lupus eritematosus. Ciddi deri advers reaksiyonları: AGEP, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz çok seyrek olarak bildirilmiştir. Ürtiker bildirilmiştir. Kas-iskelet sistemi ve bağ doku hastalıkları Bilinmiyor: Uzun dönem fenitoin tedavisi gören hastalarda, kemik mineral yoğunluğunda azalma, osteopeni, osteoporoz ve kemikte kırılma bildirilmiştir. Fenitoinin, kemik metabolizması üzerindeki etki mekanizması bilinmemektedir. Bununla birlikte, fenitoinin Vitamin D3 metabolizmasını arttırarak dolaylı olarak kemik mineral metabolizmasını etkileyebilen CYP enzimini indüklediği gösterilmiştir. Bu Vitamin D eksikliğine ve yüksek osteomalazi, kemik kırılmaları, osteoporoz, hipokalsemi ve hipofosfatemi riskine neden olabilir. Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Bilinmiyor: İnterstisyel nefrit Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar Bilinmiyor: Kemikte kırılma Araştırmalar Bilinmiyor: Anormal tiroid fonksiyon testleri Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediyatrik popülasyon: Fenitoinin yetişkin ve pediyatrik hastalardaki advers olay profili genellikle benzerdir. Gingiva hiperplazisi, oral hijyeni düşük pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla daha sık bildirilmiştir.

Fenitoin, jeneralize tonik-klonik (grand mal epilepsi) ve kompleks parsiyel konvülsiyonların (psikomotor, temporal lob dahil fokal) kontrol altına alınmasında ve beyin cerrahisi sırasında ya da sonrasında ve/veya ciddi baş yaralanmalarında konvülsiyonların önlenmesi ve tedavisinde endikedir. Fenitoin trigeminal nevralji tedavisinde de kullanılır fakat karbamazepinin etkili olamadığı hallerde veya karbamazepine intoleransı olan hastalarda sadece ikinci basamak tedavi olarak kullanılır.

Genel Fenitoin absans (petit mal) konvülsiyonlarında etkili değildir. Tonik-klonik (grand mal) ve absans (petit mal) nöbetleri bir arada bulunuyorsa kombine ilaç tedavisi gerekir. hipoglisemi veya diğer metabolik kaynaklı nöbetlerde kullanım için uygun değildir. Epilepsili hastalarda fenitoin status epileptikus oluşumunu da içeren nöbet sıklıklarını hızlandırabileceğinden aniden kesilmemelidir. Hekim dozun azaltılmasını, ilacın kesilmesini ya da yerine alternatif antiepileptik ilaç verilmesini uygun görüyorsa bunun aşamalı olarak yapılması gerekir. Ancak, alerjik bir reaksiyon ya da aşırı duyarlılık reaksiyonu durumunda hızla alternatif bir tedaviye geçilmesi gerekebilir. Bu durumda alternatif tedavi hidantoin kimyasal sınıfında olmayan bir antikonvülzan ilaç olmalıdır. Kronik alkol kullanımı serum düzeylerini düşürebilirken, akut alkol kullanımı fenitoinin serum düzeylerini yükseltebilir. Serbest fenitoinin artmış fraksiyonu nedeniyle renal veya hepatik hastalığı olan ya da hipoalbuminemi görülen hastalarda; total fenitoin plazma konsantrasyonu yorumlaması dikkatle yapılmalıdır. Hiperbilirubinemi olan hastalarda fenitoinin serbest konsantrasyonu yükselmiş olabilir. Bu hasta populasyonlarında serbest fenitoin konsantrasyonu daha faydalı olabilir. St. John’s Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlar, plazma konsantrasyonlarında azalma riskinden dolayı ve fenitoinin klinik etkisini azaltacağından fenitoin alırken kullanılmamalıdır. Fenitoin absans ve miyoklonik nöbetlere zemin hazırlayabilir ya da bu nöbetleri kötüleştirebilir. 15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans alınmıştır. 4 İntihar Çeşitli endikasyonlarda antiepileptik ilaç kullanan hastalarda intihar düşüncesi ve davranışları bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlar ile yapılmış randomize plasebo kontrollü bir meta analiz çalışmasında, intihar düşüncesi ve davranışlarında ufak bir artış görülmüştür. Fenitoin için muhtemel risk bilinmemekte olup, mevcut veriler intihar düşünce ve davranışlarında artış ile ilgili riski dışlamamaktadır. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir. Kardiyak Etkiler Çoğunlukla fenitoin toksisitesi ile ilişkili olmakla beraber, fenitoinin önerilen doz ve seviyelerinde de bradikardi ve asistol/kalp durması olguları bildirilmiştir. Hipersensitivite Sendrom HSS/Eozinofili ile birlikte ilaç döküntüsü ve Sistemik Semptomlar (HSS/DRESS) HSS/DRESS, fenitoinin de dahil olduğu antikonvülzan ilaç alan bazı hastalarda bildirilmiştir. Bu olayların bazıları ölümcül veya hayatı tehdit edici boyutta olmuştur. HSS/DRESS genellikle ateş, deride kızarıklık, lenfadenopati ile ortaya çıkar. Fakat belirtileri sadece bunlarla sınırlı değildir. Hepatit, nefrit, hematolojik anormallikler, miyokardit, miyozit veya pnömoni gibi diğer organ sistemi tutulumu ile birlikte görülür. Başlangıç semptomları akut viral enfeksiyonu çağrıştırır. Diğer yaygın belirtileri artralji, sarılık, hepatomegali, lökositoz ve eozinofilidir. Mekanizma bilinmemektedir. İlk ilaç maruziyeti ile belirtiler arasında geçen zaman genellikle 2-4 haftadır fakat antikonvülzan alan bireylerde 3 veya daha fazla ay sonra rapor edilmiştir. Bu bulgu ve belirtiler ortaya çıkarsa hasta hemen değerlendirilmelidir. Bulgu ve belirtiler için alternatif bir neden belirlenemez ise fenitoin hemen bırakılmalıdır. Siyahi hastalar, daha önceden bu sendromu yaşamış (fenitoin veya diğer başka bir antikonvülzan ilaç ile) hastalar, ailesinde bu sendrom öyküsü olan hastalar ve bağışıklık sistemi baskılanmış olan hastalar HSS/DRESS gelişimi konusunda risk altındadırlar. Daha önceden duyarlılaşmış kişilerde daha şiddetli bir şekilde meydana gelir. Ciddi deri reaksiyonları Yaşamı tehdit eden ciddi kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) gibi akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP), Stevens-Johnson Sendrom (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve DRESS kullanımı ile bildirilmiştir. Ciddi deri reaksiyonları uyarı olmadığı halde oluşabiliyor olsa bile, hastalar HSS/DRESS belirti ve bulgularına ve döküntü oluşma ihtimaline karşı uyarılmalı ve cilt reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. Hastalar herhangi bir bulgu ve belirti ile karşılaştıklarında doktorlarından hemen yardım almalıdırlar. SJS ve TEN’in en yüksek görülme riski tedavinin ilk haftasıdır. SJS ve TEN bulgu ve belirtileri (örn; su dolu kabarcık veya mukozal lezyon ile seyreden ilerleyen deri döküntüsü) varsa bırakılmalıdır. SJS ve TEN kontrolünde en iyi sonuçlar erken teşhis ve şüpheli ilacın hemen bırakılması ile elde edilmiştir. İlacı erken bırakma, daha iyi bir prognoz ile ilişkilidir. Eğer hastada kullanımı ile SJS ve TEN geliştiyse bu hastalarda hiçbir zaman tekrar başlanmamalıdır. Döküntü daha hafif tipteyse (kızamık benzeri ya da skarlatiniform) döküntü tümüyle kaybolduktan sonra tedaviye geri dönülebilir. Tedaviye tekrar başladıktan sonra döküntü yeniden ortaya çıkarsa bir daha fenitoin tedavisi uygulanması kontrendikedir. Fenitoin ile 15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans alınmıştır. 5 görülebilen ciddi deri reaksiyonları ve diğer hipersensitivite reaksiyonları riski siyahi hastalarda daha yüksek olabilir. Çin ırkından hastalara yönelik yapılmış olan çalışmalarda, karbamazepin kullananlarda kalıtsal HLA B geninin allelik varyantı olan HLA-B*1502’nin varlığı ve SJS/TEN geliştirme riski arasında güçlü bir bağlantı olduğu bulunmuştur. Fenitoin dahil SJS/TEN ile ilgili ilaç kullanan Tayland ve Han Çin kökenli hastalarda HLA-B*1502, SJS/TEN’in gelişme riskinin artışıyla ilişkili olabilir. Bu hastalarda HLAB*1502 pozitif olduğu biliniyorsa, fenitoinin kullanımı faydalarının, risklerini aştığı durumlarda düşünülmelidir. Kafkas ve Japon popülasyonunda HLA-B*1502 aleli sıklığı son derece düşüktür ve bu nedenle risk konusunda sonuca varmak mümkün değildir. Diğer etnik kökenlerde de risk ilişkisi ile ilgili yeterli bilgi mevcut değildir. Tayvanlı, Japon, Malezyalı ve Taylandlı hastalarda vaka kontrolü, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, azalmış fonksiyon CYP2C9*3 varyantının taşıyıcılarında SCAR riskinin arttığını belirlemiştir. CYP2C9 metabolizması Fenitoin, CYP450 CYP2C9 enzimi tarafından metabolize edilir. Azalmış fonksiyon CYP2C9*2 veya CYP2C9*3 varyantlarının (CYP2C9 substratlarının orta veya zayıf metabolizörleri) taşıyıcısı olan hastalar, artan fenitoin plazma konsantrasyonları ve müteakip toksisite riski altında olabilir. CYP2C9*2 veya CYP2C9*3 alelleri azalmış fonksiyonunun taşıyıcısı olduğu bilinen hastalarda, klinik yanıtın yakından izlenmesi tavsiye edilir ve plazma fenitoin konsantrasyonlarının izlenmesi gerekebilir. Anjiyoödem Fenitoin ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem bildirilmiştir. Yüz, perioral veya üst solunum yolu şişmesi gibi anjiyoödem belirtileri ortaya çıkarsa fenitoin derhal kesilmelidir. Karaciğer hasarı Fenitoin proteinlere yüksek oranda bağlanır ve karaciğer tarafından büyük ölçüde metabolize edilir. Bu nedenle karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda birikim ve toksisiteyi önlemek için azaltılmış doz gerekebilir. Üremide olduğu gibi proteine bağlanmanın azaldığı durumlarda, total serum fenitoin seviyeleri buna paralel olarak düşürülecektir. Bununla birlikte, farmakolojik olarak etkin serbest ilaç konsantrasyonunun değişme ihtimali yoktur. Bu nedenle, bu koşullar altında terapötik kontrol total fenitoin seviyeleri 10-20 mg/l (40-80 mikromol/l) olan normal oranın altındaki düzeylerde elde edilir.Fenitoin ile seyrek de olsa akut karaciğer yetmezliği vakaları da dahil akut hepatotoksisite vakaları bildirilmiştir. Bu olaylar HSS/DRESS ile ilişkilendirilmiş olup, genellikle tedavinin ilk 2 ayı içinde ortaya çıkar. Karaciğer işlevi bozulmuş hastalar, yaşlı hastalar ya da ciddi hastalık tablosundakilerde erken toksisite belirtileri ortaya çıkabilir. Siyahi hastalarda hepatotoksisite ve diğer hipersensitivite reaksiyonlarının görülme riski daha yüksek olabilir. 15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans alınmıştır. 6 Hematopoetik etki Fenitoin kullanımı ile ilişkili, hematopoietik komplikasyonlar nadiren bildirilmiştir; bunların bazıları ölümcüldür. Trombositopeni, lökopeni, granülositopeni, agranülositoz, kemik iliği baskılanmış olsun olmasın pansitopeni dahildir. Fenitoin ile benign lenf düğümü hiperplazisi, psödolenfoma, lenfoma ve Hodgkin hastalığı dahil lenfadenopati (lokal ya da yaygın) gelişmesi arasında bir ilişki olduğunu düşündüren bazı vakalar bildirilmiştir. Bir neden ve sonuç ilişkisi saptanmış olmasa da, lenfadenopati meydana gelmesi bu tablonun başka lenf düğümü patolojisi tiplerinden ayırt edilmesi gerektiğini gösterir. Lenf düğümü tutulumu, HSS/DRESS’e benzeyen semptomlar ile birlikte ya da bu belirtiler olmadan ortaya çıkabilir. Bütün lenfadenopati vakalarında uzun bir süre gözlem yaparak takip gerekir ve konvülsiyonların alternatif antikonvülzan ilaçlar ile kontrol altına alınabilmesi için gereken her şey yapılmalıdır. Makrositoz ve megaloblastik anemi meydana gelmiş olsa da, bu durumlar genellikle folik asit tedavisine yanıt verir. Fenitoin tedavisine folik asit eklenirse konvülsiyon kontrolü azalabilir. Merkezi Sinir Sistemine etkisi Serum fenitoin düzeyleri optimal aralığın üstünde kalırsa “delirium”, “psikoz” ya da “ensefalopati” olarak adlandırılan konfüzyon tabloları ya da ender olarak geri dönüşsüz serebellar disfonksiyon ve/veya serebellar atrofi meydana gelebilir. Bu nedenle, ilk akut toksisite belirtisinde serumdaki ilaç düzeyinin belirlenmesi tavsiye edilir. Serum düzeyleri çok yüksekse fenitoin tedavisinde dozun azaltılması gerekir; semptomlar devam ederse fenitoin tedavisinin kesilmesi tavsiye edilir…

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Fenitoin uygulanmasıyla zaman bazıları ölümcül olabilen hematopoietik komplikasyonlar bildirilmiştir. Bunlardan bazıları trombositopeni, lökopeni, granülositopeni, agranülositoz, kemik iliği Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans alınmıştır. 15 baskılanması ile beraber ya da tek başına seyreden pansitopeni ve aplastik anemidir. Makrositoz ve megaloblastik anemi meydana geldiğinde, bu durumlar genellikle folik asit tedavisine yanıt verir. Fenitoin ile tedavi esnasında sık sık kan sayımı yapılmalıdır. Saf kırmızı hücre aplazisi de bilinmeyen bir sıklıkta bildirilmiştir. Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Anafilaksi benzeri reaksiyon ve anafilaksi, aşırı duyarlılık sendromu, eozinofili ile birlikte ilaç döküntüsü ve sistemik semptomlar (DRESS) meydana gelebilir ve bazen ölümcül olabilir (semptomlar artralji, eozinofili, ateş, karaciğer disfonksiyonu, lenfadenopati veya döküntü olabilir). Ayrıca sistemik lupus eritematozus, poliarteritis nodoza ve immün globülin anormallikleri de ortaya çıkabilir. Birkaç bireysel vaka bildirimi siyahi hastalarda deride döküntü ve hepatotoksisite dahil aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansının, halen seyrek olsada, artmış olabileceğini düşündürmektedir. Anjiyoödem bildirilmiştir. Endokrin hastalıkları Bilinmiyor: Sekonder hiperparatiroidizm Sinir sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Fenitoin tedavisinde sık karşılaşılan belirtiler merkezi sinir sistemi ile ilgilidir ve genellikle dozla ilişkilidir. Bunlardan bazıları nistagmus, ataksi, konuşmada güçlük, koordinasyon azalması ve mental konfüzyondur. Serebral atrofi bildirilmiş olup genellikle kandaki fenitoin seviyesinin arttığında ve/veya uzun süreli fenitoin kullanımında ortaya çıkmaktadır. Baş dönmesi, uykusuzluk, geçici sinirlilik, motor seğirmeler, tat duyusu bozulması, baş ağrısı, paraestezi, somnolans ve vertigo da gözlemlenmiştir. Ayrıca seyrek de olsa, fenotiazin ve diğer nöroleptik ilaçların neden olduklarına benzer şekilde kore, distoni, tremor ve asteriksis de dahil olmak üzere fenitoine bağlı diskinezi bildirilmiştir. Ciddi fenitoin doz aşımı ile ilişkili nadir geri dönüşümsüz serebral disfonksiyon raporlar mevcuttur. Uzun süreli fenitoin tedavisi uygulanan hastalarda baskın duyusal periferik polinöropati gözlemlenmiştir. Vasküler hastalıklar Bilinmiyor: Poliartropati Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Bilinmiyor: Pnömoni Gastrointestinal hastalıklar Bilinmiyor: Bulantı, kusma, kabızlık. Hepato-biliyer hastalıklar Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliği, toksik hepatit ve karaciğer hasarı 15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans alınmıştır. 16 Deri ve deri altı doku hastalıkları Bilinmiyor: Yüz hatlarında kabalaşma, dudaklarda büyüme, gingiva hiperplazisi, hirsutizm, hipertrikoz, Peyronie hastalığı ve Dupuytren kontraktürü seyrek olarak olabilir. Skarlitiniform veya morbiliform döküntüleri de içeren ve bazen ateşin eşlik ettiği dermatolojik belirtiler. En sık morbiliform döküntü (kızamık benzeri) görülür, dermatitler ise daha seyrek görülür. Ölüme yol açabilecek daha ciddi ve seyrek diğer formlardan bazıları büllöz, eksfolyatif ya da purpuralı dermatit, lupus eritematosus. Ciddi deri advers reaksiyonları: AGEP, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz çok seyrek olarak bildirilmiştir. Ürtiker bildirilmiştir. Kas-iskelet sistemi ve bağ doku hastalıkları Bilinmiyor: Uzun dönem fenitoin tedavisi gören hastalarda, kemik mineral yoğunluğunda azalma, osteopeni, osteoporoz ve kemikte kırılma bildirilmiştir. Fenitoinin, kemik metabolizması üzerindeki etki mekanizması bilinmemektedir. Bununla birlikte, fenitoinin Vitamin D3 metabolizmasını arttırarak dolaylı olarak kemik mineral metabolizmasını etkileyebilen CYP enzimini indüklediği gösterilmiştir. Bu Vitamin D eksikliğine ve yüksek osteomalazi, kemik kırılmaları, osteoporoz, hipokalsemi ve hipofosfatemi riskine neden olabilir. Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Bilinmiyor: İnterstisyel nefrit Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar Bilinmiyor: Kemikte kırılma Araştırmalar Bilinmiyor: Anormal tiroid fonksiyon testleri Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediyatrik popülasyon: Fenitoinin yetişkin ve pediyatrik hastalardaki advers olay profili genellikle benzerdir. Gingiva hiperplazisi, oral hijyeni düşük pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla daha sık bildirilmiştir.