ENFEROX 250 MG SUDA DAĞILABILEN TABLET, 28 ADET

2 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır. ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (alfa-talasemi intermedia, beta talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler) olan 10 yaş ve üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demir konsantrasyonunun ≥ 5 mg/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin > 800 mcg/L olması) tedavisinde endikedir. Karaciğer demir konsantrasyonu < 3mg/g kuru ağırlık veya serum ferritin <300 mcg/L olduğunda tedavi sonlandırılır.

Böbrek fonksiyonu: Deferasiroks sadece başlangıç serum kreatinin değeri, yaşa uygun olarak normal aralık dahilinde olan hastalarda incelenmiştir. Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık %36’sında serum kreatinin düzeyinde arka arkaya 2 ve daha fazla kez ≥%33’ün üzerinde, bazı durumlarda normal aralığın üst sınırının üzerine çıkan artışlar meydana gelmiştir. Bunların doza bağımlı olduğu görülmüştür. Serum kreatinin artışı olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde değerler, doz ayarlaması yapılmadan <%33 düzeyine dönmüştür. Kalan üçte birlik grupta serum kreatinin artışı her zaman dozun azaltılması ya da kesilmesine yanıt vermemiştir. Bazı durumlarda, sadece doz azaltıldıktan sonra serum kreatinin değerlerinde bir stabilizasyon gözlenmiştir. Deferasiroksun pazarlama sonrası kullanımını takiben akut böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Bazı pazarlama sonrası vakalarda, böbrek fonksiyon bozukluğu, geçici veya kalıcı diyaliz gerektiren böbrek yetmezliğine yol açmıştır. Serum kreatinin düzeylerindeki artışın nedenleri açıklığa kavuşturulmamıştır. Bu nedenle, eşzamanlı olarak böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olan ya da yüksek dozda ve/veya düşük oranlarda transfüzyon almakta olan hastalar (erişkin bir hasta için <7 mL/kg/ay eritrosit süspansiyonu ya da <2 ünite/ay eritrosit süspansiyonu) için özel dikkat gösterilmelidir. Deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile yapılan klinik çalışmalarda, 30 mg/kg’ın üzerine doz yükseltme sonrasında renal advers olaylarda artış gözlenmemiş olmakla birlikte, 30 mg/kg’ın üzerindeki deferasiroks dozları ile birlikte renal advers olaylar riskinde artış olasılık dışı bırakılamamaktadır. Tedaviye başlanmadan önce serum kreatinin için iki defa değerlendirme yapılması önerilmektedir. Serum kreatinin, kreatinin klerensi (erişkinlerde Cockcroft-Gault veya MDRD formülü ve pediyatriklerde Schwartz formülü ile hesaplanan) ve/veya plazma sistatin C düzeyleri, ile tedaviye başlamadan önce, tedavi başlatıldıktan veya modifiye edildikten (formülasyon değişikliği dahil) sonraki ilk bir ayda haftada bir, ardından ayda bir izlenmelidir. Önceden mevcut böbrek hastalıkları olan hastalar ve böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olan hastalar, komplikasyonlar açısından daha yüksek risk altında olabilirler. Diyare ya da kusma gelişen hastalarda yeterli hidrasyonun sürdürülmesine dikkat edilmelidir. Deferasiroks ile tedavi sırasında meydana gelen metabolik asidoza ilişkin pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk, renal tübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesi bozukluğunun bilinen bir komplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur. Asit-baz dengesi bu popülasyonlarda klinik açıdan endike olduğu şekilde izlenmelidir. Metabolik asidoz gelişen hastalarda tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir. Başlıca çocuklar olmak üzere deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası şiddetli formlarda hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili renal tübülopati (Fanconi sendromu gibi) ve böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir. tedavisi sırasında zihinsel durumda açıklanamayan değişiklikler gelişen hastalarda hiperamonyemik ensefalopati düşünülmeli ve amonyak düzeyleri ölçülmelidir. Tablo 1: Böbrek izlemi tedavisinde doz ayarlaması ve tedaviye ara verilmesi Serum kreatin klerensi Tedaviye başlamadan önce İki defa (2x) ve Bir defa (1x) Kontrendike < 60 mL/min İzlem -Tedavi başladıktan veya doz ayarlaması yapıldıktan sonraki ilk ay (formülasyon değişikliğini de içerir) Daha sonra Haftalık Aylık Ve ve Haftalık Aylık Günlük dozun 10 mg/kg/gün azaltılması (dağılabilir tablet formülasyonu); eğer arka arkaya iki vizitte aşağıdaki böbrek parametreleri gözlenirse ve başka nedenlerle ilişkilendirilemezse Erişkin hastalar Pediatrik hastalar Tedavi öncesi ortalamanın >%33’ü > yaşa uygun ULN ** Ve ve/veya <LLN’ye azalır* (<90 mL/dk) <LLN’ye azalır* (<90 mL/dk) Doz azaltıldıktan sonra, aşağıdaki durumlarda tedaviye ara verilir: Erişkin ve pediatrik Tedavi öncesi ortalamanın >%33’ü olmaya devam eder ve/veya <LLN’ye azalır* (<90 mL/dk) * LLN: normal aralığın alt sınırı ** ULN: normal aralığın üst sınırı Hastanın klinik durumuna göre tedavi yeniden başlatılabilir. Renal tübüler fonksiyon belirteçlerinin seviyelerinde anormallikler meydana gelirse ve/veya klinik olarak endike ise, dozun azaltılması veya dozlara ara verilmesi de düşünülebilir: Proteinüri (tedaviden önce veya sonrasında ayda bir test yapılmalıdır) Diyabetik olmayan kişilerde glikozüri ve düşük serum potasyum, fosfat, magnezyum veya ürat seviyeleri, fosfatüri, aminoasidüri (gerektiği şekilde izlem). Renal tübülopati ağırlıklı olarak deferasiroks ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adölesanlarda bildirilmiştir. Hastalar bir böbrek uzmanına yönlendirilmelidir ve dozun azaltılması veya dozlara ara verilmesine rağmen aşağıdakiler meydana gelirse ileri özel araştırmalar (böbrek biyopsisi gibi) düşünülebilir: Serum kreatinin önemli ölçüde yüksek seyreder ve Başka bir böbrek fonksiyon belirtecinde kalıcı anormallik söz konusudur (örn. proteinüri, Fanconi Sendromu). Karaciğer fonksiyonu: Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda karaciğer fonksiyonu testi sonuçlarında yükselmeler gözlenmiştir. Pazarlama sonrası bazıları ölümcül olan karaciğer yetmezliği vakaları raporlanmıştır. Başlıca çocuklar olmak üzere deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda şiddetli formlarda hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili vakalar meydana gelebilir. tedavisi sırasında zihinsel durumda açıklanamayan değişiklikler gelişen hastalarda hiperamonyemik ensefalopati düşünülmesi ve amonyak düzeylerinin ölçülmesi önerilir. Özellikle akut hastalığı olan çocuklarda olmak üzere, hacim kaybına yol açan olaylar (ishal veya kusma gibi) yaşayan hastalarda yeterli hidrasyonun korunmasına dikkat edilmelidir.Karaciğer yetmezliği olgularının çoğu, önceden mevcut karaciğer rahatsızlıkları (siroz ve Hepatit C dahil) ve çoklu organ yetmezliği dahil olmak üzere önemli komorbiditeleri olan hastalarda görülmüştür. Karaciğer yetmezliğinde etken ya da ağırlaştırıcı bir faktör olarak rolü göz ardı edilemez. Serum transaminazlar, bilirubin ve alkalin fosfatazın tedavi başlatılmadan önce, ilk ay süresince 2 haftada bir ve ardından ayda bir kontrol edilmesi önerilmektedir. Serum transaminaz düzeylerinde başka sebepler ile ilişkilendirilemeyen kalıcı ve progresif yükselme olduğu takdirde, tedavisine ara verilmelidir. Karaciğer testindeki anormalliklerin sebebi açıklığa kavuşturulduktan ya da değerler normal düzeylere döndükten sonra, tedaviye daha düşük bir dozda dikkatle tekrar başlanması, ardından dozun aşamalı olarak yükseltilmesi düşünülebilir. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir (Child-Pugh Sınıfı C). Tablo 2: Güvenlilik Takibi İçin Öneriler Test Takip Sıklığı Serum kreatinin, Tedaviden önce iki kez. Tedavinin ilk ayında, Doz değişikliği (formülasyon değişikliği dahil) yapıldıktan sonraki ilk ay boyunca her hafta, sonrasında ayda bir. Kreatinin klerensi ve/veya plazma sistatin C Tedaviden önce, Tedavinin ilk ayında, Doz değişikliği (formülasyon değişikliği dahil) yapıldıktan sonraki ilk ay boyunca her hafta, sonrasında ayda bir. Proteinüri Tedaviden önce, Daha sonra her ay Renal tübüler fonksiyonu ile ilgili diğer testler (diyabetik olmayanlarda glikozüri, ve serum potasyum, fosfat, magnezyum veya ürat seviyesinin düşmesi, fosfatüri aminoasidüri) Gerekli olduğunda. Serum transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz. Tedaviden önce, Tedavinin ilk ayında her 2 haftada bir, Sonrasında ayda bir defa. İşitme ve görme ile ilgili testler. Tedaviden önce, Sonrasında yılda bir defa. Kilo, boy ve cinsel gelişim. Tedaviden önce Pediyatrik hastalarda yılda bir defa. Yaşam beklentisinin kısa olduğu hastalarda (örn. yüksek riskli miyelodisplastik sendromlar), özellikle de eşlik eden hastalıkların advers olay riskini artırabileceği durumlarda, yararı sınırlı olabilir ve risklerden daha düşük olabilir. Sonuç olarak, bu hastalarda ile tedavi önerilmemektedir. Advers reaksiyonların (özellikle diyare) yüksek sıklığı nedeniyle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır. Transfüzyona bağımlı olmayan talasemili çocuklarda veriler kısıtlıdır. Sonuç olarak, tedavisi pediyatrik popülasyonda yan etkileri tespit etmek ve demir yükünü takip etmek üzere yakından izlenmelidir. Ayrıca, ağır demir yükü olan transfüzyona bağımlı olmayan çocukları ile tedavi etmeden önce hekim bu tip hastalarda uzun sürelimaruziyetin sonuçlarının günümüzde halen bilinmediğinin bilincinde olmalıdır. Gastrointestinal bozukluklar: Deferasiroks alan çocuklar ve adölesanlar dahil olmak üzere, hastalarda üst gastrointestinal ülserasyon ve hemoraji bildirilmiştir. Bazı hastalarda birden fazla ülser gözlenmiştir. Sindirim perforasyonu ile komplike olan ülser raporları olmuştur. Ayrıca, özellikle hematolojik maligniteleri ve / veya düşük trombosit sayıları olan yaşlı hastalarda ölümcül gastrointestinal kanamalar bildirilmiştir. tedavisi sırasında doktorlar ve hastalar gastrointestinal ülserasyon ve hemoraji belirti ve semptomlarına karşı tetikte olmalıdır. Gastrointestinal ülserasyon veya hemoraji durumunda, tedavisi kesilmeli ve ek değerlendirme ve tedavi derhal başlatılmalıdır. NSAID'ler, kortikosteroidler veya oral bifosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen maddelerle kombinasyon halinde kullanan hastalarda, antikoagülan alan hastalarda ve trombosit sayısı 50.000/mm³'ün (50 x 109/L) altında olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Deri rahatsızlıkları: tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Döküntüler çoğu durumda kendiliğinden kaybolur. Tedaviye ara verilmesi gerektiğinde, deri döküntüleri kaybolduktan sonra daha düşük dozda olmak üzere tedaviye tekrar başlanabilir ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılabilir. Şiddetli vakalarda tedaviye yeniden başlanırken, kısa bir süre oral steroid tedavisi de kullanılabilir…

Pediyatrik ve yetişkin hastalarda deferasiroks dağılabilen tabletler ile kronik tedavi sırasında bildirilen en sık reaksiyonlar gastrointestinal rahatsızlıklar (genelde mide bulantısı, kusma, diyare ve karın ağrısı) ve deri döküntüsüdür. Diyare 2 ila 5 yaşındaki pediatrik hastalarda ve yaşlılarda daha yaygındır. Doza bağlı olan bu reaksiyonlar, çoğunlukla hafif-orta şiddettedir ve çoğunlukla, tedaviye devam edilse bile ortadan kaybolmaktadır. Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık %36’sında serum kreatininde doza bağımlı değişiklikler meydana gelmiş olmakla birlikte değerlerin çoğu normal aralıkta kalmıştır. Tedavinin ilk yılında beta talasemi ve aşırı demir yüklenmesi olan hem pediyatrik hem de erişkin hastalarda ortalama kreatinin klirensinde azalmalar görülmüştür; fakat tedavinin sonraki yıllarında bu değerde ek değişiklikler olmadığı yönünde kanıt mevcuttur. Karaciğer transaminazlarında yükselmeler bildirilmiştir. Renal ve hepatik parametreler için güvenlilik izlemi programları önerilir. İşitsel (duyma yetisinde azalma) ve göz ile ilgili (lens opasiteleri) bozukluklar yaygın olmayan sıklıkta görülür ve yine yıllık muayeneler önerilir. Deferasiroks kullanımı ile Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR’lar) bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, deferasiroks tedavisinden sonra aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir. Kan ve lenf sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Pansitopeni, trombositopeni 1, aneminin kötüleşmesi, nötropeni 1 Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik reaksiyon ve anjiyoödem dahil)1 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Bilinmiyor: Metabolik asidoz Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Sersemlik Göz hastalıkları Yaygın olmayan: Katarakt, makülopati Seyrek: Optik nörit Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan: Sağırlık Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın olmayan: Larinkste ağrı Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında şişkinlik, hazımsızlık Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenal ülser, gastrit Seyrek: Özofajit Bilinmiyor: Gastrointestinal perforasyon, akut pankreatit 1 Hepato-bilier hastalıklar Yaygın: Transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Hepatit, kolelityazis Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği 2 Deri ve deri-altı doku hastalıkları Yaygın: Döküntü, kaşıntı Yaygın olmayan: Pigmentasyon bozukluğu Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu, hipersensitif vaskülit 1, ürtiker, alopesi, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz (TEN)1 Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok yaygın: Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi Yaygın: Proteinüri Yaygın olmayan: Renal tübülar bozukluk (Edinsel Fanconi sendromu), glikozüri Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği 2, tübülointerstisyel nefrit 1, nefrolitiyazis 1, renal tübüler nekroz Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik 1Pazarlama sonrası raporlanan yan etkilerdir. Bunlar, güvenilir bir görülme sıklığı belirlemenin veya tıbbi ürüne maruziyet ile nedensel ilişki kurmanın, her zaman mümkün olmadığı spontan raporlardan elde edilmiştir. 2Hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili şiddetli formlar bildirilmiştir. Seçilen advers reaksiyonların tanımı: Safra taşı ve safrayla ilgili hastalıklar hastaların yaklaşık %2’sinde rapor edilmiştir. Karaciğer transaminazlarda yükselme hastaların % 2’sinde bir advers etki olarak rapor edilmiştir. Hepatit düşündüren, normalin üst sınırından 10 kat daha fazla transaminaz yükselmeleri, (% 0,3) nadirdir. Pazarlama sonrası deneyim sırasında, deferasiroks ile bazen ölümle sonuçlanan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Pazarlama sonrası metabolik asidoz raporları bulunmaktadır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk, renal tübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesi bozukluğunun bilinen bir komplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur. Safra ile ilgili altta yatan durumların belgelenmediği ciddi akut pankreatit vakaları gözlenmiştir. Diğer demir şelasyon tedavilerinde olduğu gibi, ile tedavi edilen hastalarda yüksek frekans işitme kaybı ve merceksi opasiteler (erken katarakt) nadir olarak gözlenmektedir. Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesinde kreatinin klirensi Beş yıla varan sürelere sahip iki randomize ve dört açık etiketli çalışmada deferasiroks ile tedavi edilen transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi olan 2102 erişkin ve pediyatrik beta talasemi hastasının retrospektif bir meta analizinde, tedavinin ilk bir yılında erişkin hastalarda GA: %-14,4 ila %-12,1: n=935) ve pediyatrik hastalarda %9,9'luk (%95 GA: %-11,1 ila %-8,6; n=1.142) ortalama kreatinin klirensi azalmaları gözlenmiştir. Beş yıla kadar takip edilen 250 hastada ortalama kreatinin klirensinde fazlaazalma gözlenmemiştir. Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda klinik çalışma Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yüklenmesi olan hastalarda yürütülen 1 yıllık bir çalışmada (10 mg/kg/gün dozunda suda dağılabilen tabletler), ishal (%9,1), döküntü (%9,1) ve bulantı (%7,3) çalışma ilacı ile ilişkili en sık advers olaylar olmuştur. Hastaların sırasıyla %5,5 ve %1,8'sinde anormal serum kreatinin ve kreatinin klirensi değerleri bildirilmiştir. Hastaların % 1,8’inde, karaciğer transaminazlarında başlangıcın 2 katından ve normalin üst sınırının 5 katından daha fazla yükselme olduğu bildirilmiştir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediyatrik popülasyon: İki klinik çalışmada, deferasiroks ile 5 yıla kadar tedavi edilen pediyatrik hastaların büyümesi ve cinsel gelişimi etkilenmemiştir. 2-5 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha fazla diyare bildirilmiştir. Deferasiroks ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adolesanlarda renal tübülopati bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, çocuklarda yüksek oranda Fanconi Sendromu kaynaklı metabolik asidoz vakaları meydana gelmiştir. Başta çocuklar ve adölesanlar olmak üzere akut pankreatit bildirilmiştir.