EMTHEXATE 2.5 MG TABLET, 100 ADET

Metotreksat kemik iliği depresyonu, böbrek yetmezliği, ülseratif kolit, ülseratif stomatit, diyareli hastalarda, bitkin kişilerde ve yaşlılarda çok dikkatle uygulanmalıdır. Psöriyazis ve romatoid artridin metotreksat ile tedavisi, bu tedavi alanı ve bununla bağlantılı riskler ve tedbirler hakkında özel bilgi sahibi olmayı gerektirir. Reçeteyi yazan hekim reçete üzerinde gün belirtebilir. Hastalar, ilacın haftalık dozda kullanımının öneminin farkında olmalıdır. Bu konuda bilgisi olan hekimler tarafından reçete edilmelidir. Romatizma ve dermatolojik hastalıkları olan hastalara tedavinin sadece haftada bir kez uygulanacağı ve her gün uygulanmayacağı (yanlış anlamaya yer bırakmaksızın) açıklanmalıdır. Metotreksatın yanlış uygulanması ağır hatta ölümcül yan etkilere yol açabilir. Bu nedenle sağlık çalışanlarına ve hastalara kesin talimat verilmelidir. Tedavi altındaki hastalar, olası toksik etki belirtileri veya advers reaksiyonların ortaya çıkarılması ve gecikmeksizin değerlendirilmesi bakımından uygun metotlarla izlenmelidir. Şiddetli ve hatta ölümcül toksik reaksiyon olasılığı dolayısıyla, hasta doktor tarafından riskler ve tavsiye edilen güvenlilik ölçümleri hakkında tam olarak bilgilendirilmelidir. Hastaların, aşırı doz semptomlarının oluştuğu gibi hemen doktora başvurulması gerektiği ve doz aşımı nedeniyle oluşan semptomların gözlem altında tutulması gerektiği (ve düzenli laboratuvar testlerinin yapılması gerektiği) konularında açıkça aydınlatılması gerekmektedir. Haftalık 20 mg üzeri dozlarda ciddi toksisite artışı ve kemik iliği depresyonu görülebilir. Gecikmiş metotreksat eliminasyonu nedeniyle böbrek fonksiyonu bozuk hastalarda, metotreksat tedavisi dikkatle ve düşük dozlarda uygulanmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan veya özellikle alkol nedeniyle geçmişte karaciğer rahatsızlığı geçirmiş hastalarda metotreksat tedavisi büyük bir titizlikle uygulanmalıdır. Önerilen kontrol muayeneleri ve koruyucu önlemler: Tedaviye başlamadan önce ya da tedaviye ara verildikten sonra tekrar başlarken: Diferansiyel kan sayımı ve trombosit sayımı, karaciğer enzimleri, bilirubin, serum albümin, göğüs röntgeni ve böbrek fonksiyonu testleri ile birlikte tam kan sayımı ve klinik olarak bulgu varsa tüberküloz ile hepatit olasılığı kontrol edilmelidir. Tedavi sırasında (ilk iki hafta haftada bir, ardından bir ay boyunca her iki haftada bir, daha sonra lökosit sayımına ve hastanın durumuna bağlı olarak ilk altı ay boyunca en az ayda bir kez ve sonrasında en az her üç ayda bir): Kontrol muayenelerinin sıklığının arttırılması doz artışında göz önünde bulundurulmalıdır. Özellikle yaşlı hastalarda toksisiteye ait erken belirtileri denetlemek için kısa aralıklarla takip önemlidir. Mukozal değişiklikler açısından ağız boşluğunun ve boğazın incelenmesi Diferansiyel kan sayımı ve trombosit sayımı ile birlikte tam kan sayımı. Metotreksatın neden olduğu hematopoietik baskılanma, bilinen güvenilir dozlarda ve birden bire ortaya çıkabilir. Lökosit ya da trombosit düzeyinde anlamlı bir düşüş olması durumunda, tedavi derhal sonlandırılmalı ve uygun bir destekleyici tedaviye başlanmalıdır. Hastalardan, enfeksiyon ile ilgili tüm belirti ve semptomları bildirmeleri istenmelidir. Eş zamanlı olarak hematotoksik ilaçları (örn. leflunomid) alan hastalarda kan sayımı ve trombositler yakından izlenmelidir. Uzun süreli metotreksat tedavisinde kemik iliği biyopsileri yapılmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri: Karaciğer hasarı başlangıcına özellikle dikkat edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde ya da karaciğer biyopsilerinde normal dışı bir durum olduğunda ya da tedavi sırasında bu durumlar geliştiğinde tedaviye başlanmamalı veya tedavi sonlandırılmalıdır. Bu tip anormallikler iki hafta içinde normale dönerse ve ardından doktorun kararı ile tedaviye devam edilebilir. Serumda karaciğer ile ilişkili enzimlerin taranması: Transaminaz düzeylerinde, %13–20 sıklıkla, üst normal limitin iki ya da üç katı geçici bir artış bildirilmiştir. Karaciğer ile ilişkili enzimlerde sürekli artış olması ve/veya serum albümininde düşüş olması durumlarında dozun düşürülmesi ya da tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir. Karaciğer enzimlerine bakılması, morfolojik olarak tanımlanabilir düzeydeki bir hepatotoksisite varlığına dair güvenilir bir tahmine izin vermemektedir, yani normal transaminaz değerlerinde de histolojik açıdan belirlenebilir karaciğer fibrozisi, nadir olarak da karaciğer sirozu mevcut olabilir. Romatolojik endikasyonlarda, hepatotoksisitenin izlenmesi için karaciğer biyopsisi yapılmasını destekleyen kanıt bulunmamaktadır. Ciddi seyreden psöriyazis vakalarında uzun süreli metotreksat tedavisi nedeniyle oluşabilecek olası karaciğer toksisitesi sebebiyle karaciğer biyopsisinin yapılması gerekmektedir. Normal karaciğer toksisitesi riski taşıyan hastalar ile artan karaciğer toksisitesi riski taşıyan hastalar arasında seçim yapılmasının uygun olduğu görülmüştür. a) Risk faktörü taşımayan hastalar: 1 1,5 mg toplam doza erişmeden karaciğer biyopsisi güncel tıbbi tecrübelere göre gerekli değildir. b) Risk faktörü taşıyan hastalar: Buna birincil derecede dahil olanlar: Daha önce aşırı alkol tüketen hastalar Karaciğer enzimlerinde sürekli artış olan hastalar Hepatit B veya C dahil karaciğer hastalık öyküsü bulunanlar Aile geçmişinde kalıtsal karaciğer hastalığı olanlar ve İkincil olarak; Diyabet hastalığı Şişmanlık Daha önce hepatotoksik ilaç veya kimyasallara maruz kalmış hastalar. Bu tür hastalarda metotreksat tedavisine başlarken veya hemen sonrasında karaciğer biyopsisi yapılması önerilir. Hastaların düşük bir oranı çeşitli nedenlerden dolayı tedaviyi 2-4 ay sonrasında yarıda bıraktığından, ilk biyopsi bu ilk aşamadan sonrasına kadar ertelenebilir. Biyopsi, daha uzun süreli bir tedavi durumunda yapılmalıdır. 1 1,5 g arası toplam doza erişildiğinde karaciğer biyopsilerinin tekrarlanarak yapılması önerilmektedir. Aşağıdaki durumlarda karaciğer biyopsisi yapılmasına gerek yoktur: Yaşlı hastalarda Akut hastalığı bulunan hastalarda Karaciğer biyopsisi için kontrendikasyona sahip hastalarda (örn. kardiyak yetmezliği, kanın pıhtılaşma parametrelerinde değişiklikler) Düşük hayat beklentisi olan hastalarda Tedaviye başlarken, doz artırma durumunda veya kanda artan metotreksat seviyesinin riskli olduğu dönemlerde (örn. dehidrasyon, eş zamanlı verilen non-steroidal anti-romatizmal ilaçların eklenmesi veya dozlarının artırılması durumunda kısıtlı böbrek fonksiyonu gibi) daha sık kontrol muayeneleri gerekli olabilir. Karaciğer toksisitesinin tespiti için karaciğer işlevlerinin devam etmesinin veya tip III kolajeni propetidinin tespitinin yararlı olup olmadığının belirlenmesi için daha fazla araştırma gerekmektedir. Bu değerlendirme; risk faktörü taşımayan hastalar ile risk faktörü olan, örneğin daha önce aşırı alkol tüketen, karaciğer enzimlerinde sürekli artış olan, karaciğer hastalık öyküsü bulunan, ailesinde kalıtsal karaciğer bozuklukları öyküsü olan, diyabeti olan, obez ve daha önce hepatotoksik ilaç veya kimyasallara maruz kalmış hastalar, metotreksat ile uzun süre tedavi edilmiş veya 1,5 g veya 1,5 g’dan daha fazla toplam doza maruz kalmış hastalar ayrı ayrı değerlendirilmelidir. Karaciğer enzimlerinde sabit olarak artış gözlemlenmesi durumunda aza düşürülmesi veya terapinin kesilmesi ihtimallerinin göz önünde bulundurulması gerekmektedir. Metotreksat tedavisi sırasında açıkça gerekli olmadığı sürece, karaciğer üzerindeki olası toksik etkileri nedeniyle adjuvan hepatotoksik ilaçlar verilmemeli ve alkol tüketilmemeli veya alkol tüketimi büyük oranda azaltılmalıdır. Eş zamanlı olarak diğer hepatotoksik ilaçları (örn. leflunomid) kullanan hastalarda karaciğer enzimleri yakından izlenmelidir. Özellikle insüline bağımlı diabetes mellitus hastalarında bu noktaya dikkat edilmesi gerekir, çünkü metotreksat ile tedavi sırasında münferit vakalarda transaminazlar yükselmeden karaciğer sirozu gelişmiştir. Böbrek fonksiyonu testleri ve idrar analizi yoluyla böbrek fonksiyonu izlenmelidir. Eğer serumda kreatinin değeri yükselmişse dozun düşürülmesi gerekir. Serum kreatinin değeri 2 mg/dL üzerinde ise, metotreksat tedavisi uygulanmamalıdır. Metotreksat büyük oranda böbrek yoluyla atıldığından, böbrek bozukluğunda advers olayları arttırabilecek yüksek konsantrasyonlara ulaşabilir. Böbrek bozukluğu olası olgularda (örn. yaşlı hastalarda), yakın izleme gereklidir. Bu durum özellikle metotreksat atılımını etkileyen, böbrek hasarına neden olan (örn. non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar) ya da hematopoietik bozukluklara yol açması olası tıbbi ürünler eş zamanlı uygulandığında da geçerlidir. Hafif böbrek rahatsızlığı dahil böbrek bozukluğu olan hastalarda, non-steroidal anti-romatizmal ilaçlarla eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmemektedir. Ayrıca dehidratasyon da metotreksatın toksisitesini arttırabilir. İdrar pH değeri 7’nin altında ise, orta-yüksek veya yüksek dozda tedavisine başlanmamalıdır. İdrarın alkalileşmesi, en azından uygulamasının ilk 24 saatinde pH değerinin 6,8’e eşit veya daha yüksek olduğu tekrarlanan kontrollerle denetlenmelidir. Solunum sisteminin muayenesi: Akciğer fonksiyon bozukluğu semptomları açısından dikkatli olunmalı ve gerekiyorsa akciğer fonksiyon testi yapılmalıdır. Pulmoner bozukluklarda hızla tanı konulması ve metotreksatın kesilmesi gerekir. Akut ve kronik interstisyel pnömoni, çoğu zaman kan eozinofilisi ile birlikte görülebilir ve ölüm vakaları rapor edilmiştir. Metotreksat tedavisi sırasında meydana gelen pulmoner semptomlar (özellikle kuru, balgamsız öksürük) veya spesifik olmayan pnömoni, potansiyel olarak tehlikeli bir lezyonun belirtisi olabilir ve tedavinin askıya alınarak dikkatli bir gözlem yapılmasını gerektirir. Hastalar pnömoni riskleri hakkında bilgilendirilmeli ve kalıcı bir öksürük veya nefes darlığı oluşması durumunda derhal hekime başvurmaları istenilmelidir. Akciğere bağlı belirtileri bulunan hastalarda metotreksat kesilmeli ve enfeksiyon ve tümörlere yönelik titiz bir muayene (göğüs röntgeni dahil) gerçekleştirilmelidir…

En yaygın advers reaksiyonlar ülseratif stomatit, lökopeni, bulantı ve karın ağrısını içerir. Çok seyrek olarak metotreksata karşı anafilaktik reaksiyonlar gelişmiştir. Diğer bildirilen advers reaksiyonlar gözde iritasyon, halsizlik, aşırı yorgunluk, vaskülit, sepsis, atralji/miyalji, titreme ve ateş, baş dönmesi, libido kaybı/iktidarsızlık ve enfeksiyona karşı dirençte azalmadır. Neoplastik ve non-neoplastik hastalıklar için metotreksat tedavisi gören hastalarda, en yaygın Pneumocystis carinii pnömonisi olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar (bazen fatal olabilen, örn., fatal sepsis) bildirilmiştir. Bildirilen diğer enfeksiyonlar arasında pnömoni, nokardiyozis, histoplazmozis, kriptokokkozis, Herpes zoster, Herpes simplex, hepatit ile yaygın Herpes simplex ve sitomegaloviral pnömoni dahil sitomegalovirüs enfeksiyonu vardır. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok seyrek: Sepsis, bazı durumlarda ölümle sonuçlanabilen fırsatçı enfeksiyonlar, sitomegalovirüs kaynaklı enfeksiyonlar. Ayrıca nokardiyoz, histoplazma ve kriptokokus mantarı ve yaygın Herpes simplex enfeksiyonları rapor edilmiştir. (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Yaygın olmayan: Birkaç vakada metotreksat tedavisi durdurulduğunda gerileyen lenfoma oluşumu bildirilmiştir. Yakın zamanda yapılmış bir araştırmada, metotreksat ile tedavinin lenfoma insidansını artırdığı kanıtlanamamıştır. Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Lökopeni, anemi, trombositopeni Yaygın olmayan: Pansitopeni, agranülositoz, hematopoez bozuklukları Seyrek: Megaloblastik anemi Çok seyrek: Şiddetli seyreden kemik iliği depresyonu, aplastik anemi. Lenfadenopati, lenfoproliferatif bozukluk (kısmen geri dönüşlü), eozinofili ve nötropeni. Hayatı tehdit eden komplikasyonlara ilişkin ilk belirtiler ateş, boğaz ağrısı, ağız ülseri, grip benzeri belirtiler, şiddetli yorgunluk epistaksis ve ekimoz olabilir. Kan hücrelerinin sayısı önemli ölçüde düşerse, metotreksat kullanımı hemen durdurulmalıdır. Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyonlar, anafilaktik şok, ateş, titreme Çok seyrek: İmmün supresyon, hipo-gammaglobulinemi, alerjik vaskülit (şiddetli toksik semptom) Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın olmayan: Diabetes mellitus Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan: Depresyon Seyrek: Duygudurum değişiklikleri Çok seyrek: İnsomnia Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı, bitkinlik, sersemleme Yaygın olmayan: Vertigo, konfüzyon, depresyon, kas spazmları Seyrek: Hafif geçici kognitif işlev bozukluğu Çok seyrek: Ağrı, ekstremitelerde kas zayıflığı veya parestezi, tat değişiklikleri (metalik tat), menenjizm (felç, kusma) ile seyreden akut aseptik menenjit Bilinmiyor: Lökonsefalopati Göz hastalıkları Seyrek: Şiddetli görme bozuklukları Çok seyrek: Konjunktivit, retinopati Kardiyak hastalıkları Seyrek: Perikardiyal tamponad, perikardiyal effüzyon, perikardit Vasküler hastalıklar Seyrek: Hipotansiyon, tromboembolik olaylar (arteriyel ve serebral tromboz, tromboflebit, bacakta derin ven trombozu, retinal ven trombozu, pulmoner emboli dahil) Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Yaygın: İnterstisyel alveolit/pnömoni nedeniyle pulmoner komplikasyonlar ve bunların sonucu ölüm vakaları (metotreksat tedavisinin dozu ve süresine bağlı olmaksızın). Tipik belirtileri genel hastalık hali, kuru ve balgamsız öksürük, nefes darlığından dinlenme sırasında dispneye kadar varan solunum güçlüğü, göğüs ağrısı ve ateş. Bu tür komplikasyonlar görüldüğü zaman metotreksat tedavisi derhal durdurulmalı ve bir enfeksiyonun olup olmadığından emin olunmalıdır (pnömoni dahil). Yaygın olmayan: Pulmoner fibrozis Seyrek: Farenjit, solunum felci, öksürük gibi bronşiyal astım benzeri reaksiyonlar, dispne ve akciğer fonksiyon testlerinde patolojik değişiklikler Çok seyrek: Pneumocystis carinii pnömonisi ve diğer akciğer enfeksiyonları, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, plevral effüzyon Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Abdominal ağrı, stomatit, mide bulantısı, iştah kaybı, dispepsi, kusma, oral mukoza inflamasyonu ve ülseri (özellikle metotreksat uygulamasından sonra ilk 24-48 saat içerisinde) Yaygın: Diyare (özellikle metotreksat uygulamasından sonra ilk 24-48 saat içerisinde) Yaygın olmayan: Gastrointestinal ülserler ve kanama Seyrek: Enterit, melena, diş eti iltihabı, malabsorpsiyon Çok seyrek: Toksik megakolon, hematemez Hepatobiliyer hastalıkları Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinde (ALT, AST, alkalin fosfataz ve bilirubin) yükselme Yaygın olmayan: Karaciğer sirozu, hepatik fibröz ve karaciğer yağlanması (düzenli aralıklarda izlenen karaciğerle ilişkili enzimlerin normal değerlerine rağmen), serum albümininde düşüş Seyrek: Akut hepatit ve hepatoksisite Çok seyrek: Kronik hepatitin reaktivasyonu, akut karaciğer nekrozu, karaciğer yetmezliği Buna ek olarak, Herpes simplex hepatiti ve karaciğer yetmezliği gözlenmiştir. Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Ekzantem, eritem, kaşıntı Yaygın olmayan: Işığa karşı hassasiyet, alopesi, pigmentasyon artışı, Herpes zoster, ürtiker, bozulmuş yara iyileşmesi, romatoid artrid nodüllerinde artış, psöriyazisli hastalarda deri ülserleri ve ultraviyole radyasyon maruziyeti durumunda psöriyazis lezyonlarında kötüleşme, şiddetli toksik belirtiler: vaskülit, herpetiform deri döküntüleri, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu). Seyrek: Tırnaklarda pigmentasyon artışı, onikoliz, akne, peteşi, ekimoz, eritema multiforme, deride eritematöz kabarmalar Çok seyrek: Akut paronişi, füronküloz, telenjiyektazi, hidradenit Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan: Artralji, miyalji, osteoporoz Seyrek: Stres kırığı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan: Mesane iltihabı ve ülserasyonu (muhtemelen hematüri), dizüri Seyrek: Böbrek yetmezliği, oligoüri, anüri, azotemi Çok seyrek: Proteinüri Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: Vajinal ülser ve inflamasyon Seyrek: Oligospermi, menstürasyon bozukluğu Çok seyrek: Libido kaybı, impotens, vajinal akıntı, kısırlık, jinekomasti Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok seyrek: Ateş.

Metotreksat veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık Karaciğer yetmezliği Fibrozis, siroz, yakın zamanda geçirilen ya da halen aktif hepatit dahil karaciğer hastalıkları Aşırı alkol kullanımı Renal yetmezlik (kreatin klerensi 20 mL/dk'dan az,.2.) Kemik iliğinde hipoplazi, lökopeni, trombositopeni veya belirgin anemi gibi önceden mevcut kan diskrazisi İmmun yetmezlik, tüberküloz ve HIV gibi ağır, akut veya kronik enfeksiyonlar Ağız boşluğu ülserleri ve bilinen gastrointestinal ülserler Gebelik ve laktasyon Canlı aşılarla eş zamanlı olarak kullanımı.

Metotreksat kemik iliği depresyonu, böbrek yetmezliği, ülseratif kolit, ülseratif stomatit, diyareli hastalarda, bitkin kişilerde ve yaşlılarda çok dikkatle uygulanmalıdır. Psöriyazis ve romatoid artridin metotreksat ile tedavisi, bu tedavi alanı ve bununla bağlantılı riskler ve tedbirler hakkında özel bilgi sahibi olmayı gerektirir. Reçeteyi yazan hekim reçete üzerinde gün belirtebilir. Hastalar, ilacın haftalık dozda kullanımının öneminin farkında olmalıdır. Bu konuda bilgisi olan hekimler tarafından reçete edilmelidir. Romatizma ve dermatolojik hastalıkları olan hastalara tedavinin sadece haftada bir kez uygulanacağı ve her gün uygulanmayacağı (yanlış anlamaya yer bırakmaksızın) açıklanmalıdır. Metotreksatın yanlış uygulanması ağır hatta ölümcül yan etkilere yol açabilir. Bu nedenle sağlık çalışanlarına ve hastalara kesin talimat verilmelidir. Tedavi altındaki hastalar, olası toksik etki belirtileri veya advers reaksiyonların ortaya çıkarılması ve gecikmeksizin değerlendirilmesi bakımından uygun metotlarla izlenmelidir. Şiddetli ve hatta ölümcül toksik reaksiyon olasılığı dolayısıyla, hasta doktor tarafından riskler ve tavsiye edilen güvenlilik ölçümleri hakkında tam olarak bilgilendirilmelidir. Hastaların, aşırı doz semptomlarının oluştuğu gibi hemen doktora başvurulması gerektiği ve doz aşımı nedeniyle oluşan semptomların gözlem altında tutulması gerektiği (ve düzenli laboratuvar testlerinin yapılması gerektiği) konularında açıkça aydınlatılması gerekmektedir. Haftalık 20 mg üzeri dozlarda ciddi toksisite artışı ve kemik iliği depresyonu görülebilir. Gecikmiş metotreksat eliminasyonu nedeniyle böbrek fonksiyonu bozuk hastalarda, metotreksat tedavisi dikkatle ve düşük dozlarda uygulanmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan veya özellikle alkol nedeniyle geçmişte karaciğer rahatsızlığı geçirmiş hastalarda metotreksat tedavisi büyük bir titizlikle uygulanmalıdır. Önerilen kontrol muayeneleri ve koruyucu önlemler: Tedaviye başlamadan önce ya da tedaviye ara verildikten sonra tekrar başlarken: Diferansiyel kan sayımı ve trombosit sayımı, karaciğer enzimleri, bilirubin, serum albümin, göğüs röntgeni ve böbrek fonksiyonu testleri ile birlikte tam kan sayımı ve klinik olarak bulgu varsa tüberküloz ile hepatit olasılığı kontrol edilmelidir. Tedavi sırasında (ilk iki hafta haftada bir, ardından bir ay boyunca her iki haftada bir, daha sonra lökosit sayımına ve hastanın durumuna bağlı olarak ilk altı ay boyunca en az ayda bir kez ve sonrasında en az her üç ayda bir): Kontrol muayenelerinin sıklığının arttırılması doz artışında göz önünde bulundurulmalıdır. Özellikle yaşlı hastalarda toksisiteye ait erken belirtileri denetlemek için kısa aralıklarla takip önemlidir. Mukozal değişiklikler açısından ağız boşluğunun ve boğazın incelenmesi Diferansiyel kan sayımı ve trombosit sayımı ile birlikte tam kan sayımı. Metotreksatın neden olduğu hematopoietik baskılanma, bilinen güvenilir dozlarda ve birden bire ortaya çıkabilir. Lökosit ya da trombosit düzeyinde anlamlı bir düşüş olması durumunda, tedavi derhal sonlandırılmalı ve uygun bir destekleyici tedaviye başlanmalıdır. Hastalardan, enfeksiyon ile ilgili tüm belirti ve semptomları bildirmeleri istenmelidir. Eş zamanlı olarak hematotoksik ilaçları (örn. leflunomid) alan hastalarda kan sayımı ve trombositler yakından izlenmelidir. Uzun süreli metotreksat tedavisinde kemik iliği biyopsileri yapılmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri: Karaciğer hasarı başlangıcına özellikle dikkat edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde ya da karaciğer biyopsilerinde normal dışı bir durum olduğunda ya da tedavi sırasında bu durumlar geliştiğinde tedaviye başlanmamalı veya tedavi sonlandırılmalıdır. Bu tip anormallikler iki hafta içinde normale dönerse ve ardından doktorun kararı ile tedaviye devam edilebilir. Serumda karaciğer ile ilişkili enzimlerin taranması: Transaminaz düzeylerinde, %13–20 sıklıkla, üst normal limitin iki ya da üç katı geçici bir artış bildirilmiştir. Karaciğer ile ilişkili enzimlerde sürekli artış olması ve/veya serum albümininde düşüş olması durumlarında dozun düşürülmesi ya da tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir. Karaciğer enzimlerine bakılması, morfolojik olarak tanımlanabilir düzeydeki bir hepatotoksisite varlığına dair güvenilir bir tahmine izin vermemektedir, yani normal transaminaz değerlerinde de histolojik açıdan belirlenebilir karaciğer fibrozisi, nadir olarak da karaciğer sirozu mevcut olabilir. Romatolojik endikasyonlarda, hepatotoksisitenin izlenmesi için karaciğer biyopsisi yapılmasını destekleyen kanıt bulunmamaktadır. Ciddi seyreden psöriyazis vakalarında uzun süreli metotreksat tedavisi nedeniyle oluşabilecek olası karaciğer toksisitesi sebebiyle karaciğer biyopsisinin yapılması gerekmektedir. Normal karaciğer toksisitesi riski taşıyan hastalar ile artan karaciğer toksisitesi riski taşıyan hastalar arasında seçim yapılmasının uygun olduğu görülmüştür. a) Risk faktörü taşımayan hastalar: 1 1,5 mg toplam doza erişmeden karaciğer biyopsisi güncel tıbbi tecrübelere göre gerekli değildir. b) Risk faktörü taşıyan hastalar: Buna birincil derecede dahil olanlar: Daha önce aşırı alkol tüketen hastalar Karaciğer enzimlerinde sürekli artış olan hastalar Hepatit B veya C dahil karaciğer hastalık öyküsü bulunanlar Aile geçmişinde kalıtsal karaciğer hastalığı olanlar ve İkincil olarak; Diyabet hastalığı Şişmanlık Daha önce hepatotoksik ilaç veya kimyasallara maruz kalmış hastalar. Bu tür hastalarda metotreksat tedavisine başlarken veya hemen sonrasında karaciğer biyopsisi yapılması önerilir. Hastaların düşük bir oranı çeşitli nedenlerden dolayı tedaviyi 2-4 ay sonrasında yarıda bıraktığından, ilk biyopsi bu ilk aşamadan sonrasına kadar ertelenebilir. Biyopsi, daha uzun süreli bir tedavi durumunda yapılmalıdır. 1 1,5 g arası toplam doza erişildiğinde karaciğer biyopsilerinin tekrarlanarak yapılması önerilmektedir. Aşağıdaki durumlarda karaciğer biyopsisi yapılmasına gerek yoktur: Yaşlı hastalarda Akut hastalığı bulunan hastalarda Karaciğer biyopsisi için kontrendikasyona sahip hastalarda (örn. kardiyak yetmezliği, kanın pıhtılaşma parametrelerinde değişiklikler) Düşük hayat beklentisi olan hastalarda Tedaviye başlarken, doz artırma durumunda veya kanda artan metotreksat seviyesinin riskli olduğu dönemlerde (örn. dehidrasyon, eş zamanlı verilen non-steroidal anti-romatizmal ilaçların eklenmesi veya dozlarının artırılması durumunda kısıtlı böbrek fonksiyonu gibi) daha sık kontrol muayeneleri gerekli olabilir. Karaciğer toksisitesinin tespiti için karaciğer işlevlerinin devam etmesinin veya tip III kolajeni propetidinin tespitinin yararlı olup olmadığının belirlenmesi için daha fazla araştırma gerekmektedir. Bu değerlendirme; risk faktörü taşımayan hastalar ile risk faktörü olan, örneğin daha önce aşırı alkol tüketen, karaciğer enzimlerinde sürekli artış olan, karaciğer hastalık öyküsü bulunan, ailesinde kalıtsal karaciğer bozuklukları öyküsü olan, diyabeti olan, obez ve daha önce hepatotoksik ilaç veya kimyasallara maruz kalmış hastalar, metotreksat ile uzun süre tedavi edilmiş veya 1,5 g veya 1,5 g’dan daha fazla toplam doza maruz kalmış hastalar ayrı ayrı değerlendirilmelidir. Karaciğer enzimlerinde sabit olarak artış gözlemlenmesi durumunda aza düşürülmesi veya terapinin kesilmesi ihtimallerinin göz önünde bulundurulması gerekmektedir. Metotreksat tedavisi sırasında açıkça gerekli olmadığı sürece, karaciğer üzerindeki olası toksik etkileri nedeniyle adjuvan hepatotoksik ilaçlar verilmemeli ve alkol tüketilmemeli veya alkol tüketimi büyük oranda azaltılmalıdır. Eş zamanlı olarak diğer hepatotoksik ilaçları (örn. leflunomid) kullanan hastalarda karaciğer enzimleri yakından izlenmelidir. Özellikle insüline bağımlı diabetes mellitus hastalarında bu noktaya dikkat edilmesi gerekir, çünkü metotreksat ile tedavi sırasında münferit vakalarda transaminazlar yükselmeden karaciğer sirozu gelişmiştir. Böbrek fonksiyonu testleri ve idrar analizi yoluyla böbrek fonksiyonu izlenmelidir. Eğer serumda kreatinin değeri yükselmişse dozun düşürülmesi gerekir. Serum kreatinin değeri 2 mg/dL üzerinde ise, metotreksat tedavisi uygulanmamalıdır. Metotreksat büyük oranda böbrek yoluyla atıldığından, böbrek bozukluğunda advers olayları arttırabilecek yüksek konsantrasyonlara ulaşabilir. Böbrek bozukluğu olası olgularda (örn. yaşlı hastalarda), yakın izleme gereklidir. Bu durum özellikle metotreksat atılımını etkileyen, böbrek hasarına neden olan (örn. non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar) ya da hematopoietik bozukluklara yol açması olası tıbbi ürünler eş zamanlı uygulandığında da geçerlidir. Hafif böbrek rahatsızlığı dahil böbrek bozukluğu olan hastalarda, non-steroidal anti-romatizmal ilaçlarla eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmemektedir. Ayrıca dehidratasyon da metotreksatın toksisitesini arttırabilir. İdrar pH değeri 7’nin altında ise, orta-yüksek veya yüksek dozda tedavisine başlanmamalıdır. İdrarın alkalileşmesi, en azından uygulamasının ilk 24 saatinde pH değerinin 6,8’e eşit veya daha yüksek olduğu tekrarlanan kontrollerle denetlenmelidir. Solunum sisteminin muayenesi: Akciğer fonksiyon bozukluğu semptomları açısından dikkatli olunmalı ve gerekiyorsa akciğer fonksiyon testi yapılmalıdır. Pulmoner bozukluklarda hızla tanı konulması ve metotreksatın kesilmesi gerekir. Akut ve kronik interstisyel pnömoni, çoğu zaman kan eozinofilisi ile birlikte görülebilir ve ölüm vakaları rapor edilmiştir. Metotreksat tedavisi sırasında meydana gelen pulmoner semptomlar (özellikle kuru, balgamsız öksürük) veya spesifik olmayan pnömoni, potansiyel olarak tehlikeli bir lezyonun belirtisi olabilir ve tedavinin askıya alınarak dikkatli bir gözlem yapılmasını gerektirir. Hastalar pnömoni riskleri hakkında bilgilendirilmeli ve kalıcı bir öksürük veya nefes darlığı oluşması durumunda derhal hekime başvurmaları istenilmelidir. Akciğere bağlı belirtileri bulunan hastalarda metotreksat kesilmeli ve enfeksiyon ve tümörlere yönelik titiz bir muayene (göğüs röntgeni dahil) gerçekleştirilmelidir…

En yaygın advers reaksiyonlar ülseratif stomatit, lökopeni, bulantı ve karın ağrısını içerir. Çok seyrek olarak metotreksata karşı anafilaktik reaksiyonlar gelişmiştir. Diğer bildirilen advers reaksiyonlar gözde iritasyon, halsizlik, aşırı yorgunluk, vaskülit, sepsis, atralji/miyalji, titreme ve ateş, baş dönmesi, libido kaybı/iktidarsızlık ve enfeksiyona karşı dirençte azalmadır. Neoplastik ve non-neoplastik hastalıklar için metotreksat tedavisi gören hastalarda, en yaygın Pneumocystis carinii pnömonisi olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar (bazen fatal olabilen, örn., fatal sepsis) bildirilmiştir. Bildirilen diğer enfeksiyonlar arasında pnömoni, nokardiyozis, histoplazmozis, kriptokokkozis, Herpes zoster, Herpes simplex, hepatit ile yaygın Herpes simplex ve sitomegaloviral pnömoni dahil sitomegalovirüs enfeksiyonu vardır. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok seyrek: Sepsis, bazı durumlarda ölümle sonuçlanabilen fırsatçı enfeksiyonlar, sitomegalovirüs kaynaklı enfeksiyonlar. Ayrıca nokardiyoz, histoplazma ve kriptokokus mantarı ve yaygın Herpes simplex enfeksiyonları rapor edilmiştir. (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Yaygın olmayan: Birkaç vakada metotreksat tedavisi durdurulduğunda gerileyen lenfoma oluşumu bildirilmiştir. Yakın zamanda yapılmış bir araştırmada, metotreksat ile tedavinin lenfoma insidansını artırdığı kanıtlanamamıştır. Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Lökopeni, anemi, trombositopeni Yaygın olmayan: Pansitopeni, agranülositoz, hematopoez bozuklukları Seyrek: Megaloblastik anemi Çok seyrek: Şiddetli seyreden kemik iliği depresyonu, aplastik anemi. Lenfadenopati, lenfoproliferatif bozukluk (kısmen geri dönüşlü), eozinofili ve nötropeni. Hayatı tehdit eden komplikasyonlara ilişkin ilk belirtiler ateş, boğaz ağrısı, ağız ülseri, grip benzeri belirtiler, şiddetli yorgunluk epistaksis ve ekimoz olabilir. Kan hücrelerinin sayısı önemli ölçüde düşerse, metotreksat kullanımı hemen durdurulmalıdır. Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyonlar, anafilaktik şok, ateş, titreme Çok seyrek: İmmün supresyon, hipo-gammaglobulinemi, alerjik vaskülit (şiddetli toksik semptom) Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın olmayan: Diabetes mellitus Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan: Depresyon Seyrek: Duygudurum değişiklikleri Çok seyrek: İnsomnia Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı, bitkinlik, sersemleme Yaygın olmayan: Vertigo, konfüzyon, depresyon, kas spazmları Seyrek: Hafif geçici kognitif işlev bozukluğu Çok seyrek: Ağrı, ekstremitelerde kas zayıflığı veya parestezi, tat değişiklikleri (metalik tat), menenjizm (felç, kusma) ile seyreden akut aseptik menenjit Bilinmiyor: Lökonsefalopati Göz hastalıkları Seyrek: Şiddetli görme bozuklukları Çok seyrek: Konjunktivit, retinopati Kardiyak hastalıkları Seyrek: Perikardiyal tamponad, perikardiyal effüzyon, perikardit Vasküler hastalıklar Seyrek: Hipotansiyon, tromboembolik olaylar (arteriyel ve serebral tromboz, tromboflebit, bacakta derin ven trombozu, retinal ven trombozu, pulmoner emboli dahil) Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Yaygın: İnterstisyel alveolit/pnömoni nedeniyle pulmoner komplikasyonlar ve bunların sonucu ölüm vakaları (metotreksat tedavisinin dozu ve süresine bağlı olmaksızın). Tipik belirtileri genel hastalık hali, kuru ve balgamsız öksürük, nefes darlığından dinlenme sırasında dispneye kadar varan solunum güçlüğü, göğüs ağrısı ve ateş. Bu tür komplikasyonlar görüldüğü zaman metotreksat tedavisi derhal durdurulmalı ve bir enfeksiyonun olup olmadığından emin olunmalıdır (pnömoni dahil). Yaygın olmayan: Pulmoner fibrozis Seyrek: Farenjit, solunum felci, öksürük gibi bronşiyal astım benzeri reaksiyonlar, dispne ve akciğer fonksiyon testlerinde patolojik değişiklikler Çok seyrek: Pneumocystis carinii pnömonisi ve diğer akciğer enfeksiyonları, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, plevral effüzyon Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Abdominal ağrı, stomatit, mide bulantısı, iştah kaybı, dispepsi, kusma, oral mukoza inflamasyonu ve ülseri (özellikle metotreksat uygulamasından sonra ilk 24-48 saat içerisinde) Yaygın: Diyare (özellikle metotreksat uygulamasından sonra ilk 24-48 saat içerisinde) Yaygın olmayan: Gastrointestinal ülserler ve kanama Seyrek: Enterit, melena, diş eti iltihabı, malabsorpsiyon Çok seyrek: Toksik megakolon, hematemez Hepatobiliyer hastalıkları Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinde (ALT, AST, alkalin fosfataz ve bilirubin) yükselme Yaygın olmayan: Karaciğer sirozu, hepatik fibröz ve karaciğer yağlanması (düzenli aralıklarda izlenen karaciğerle ilişkili enzimlerin normal değerlerine rağmen), serum albümininde düşüş Seyrek: Akut hepatit ve hepatoksisite Çok seyrek: Kronik hepatitin reaktivasyonu, akut karaciğer nekrozu, karaciğer yetmezliği Buna ek olarak, Herpes simplex hepatiti ve karaciğer yetmezliği gözlenmiştir. Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Ekzantem, eritem, kaşıntı Yaygın olmayan: Işığa karşı hassasiyet, alopesi, pigmentasyon artışı, Herpes zoster, ürtiker, bozulmuş yara iyileşmesi, romatoid artrid nodüllerinde artış, psöriyazisli hastalarda deri ülserleri ve ultraviyole radyasyon maruziyeti durumunda psöriyazis lezyonlarında kötüleşme, şiddetli toksik belirtiler: vaskülit, herpetiform deri döküntüleri, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu). Seyrek: Tırnaklarda pigmentasyon artışı, onikoliz, akne, peteşi, ekimoz, eritema multiforme, deride eritematöz kabarmalar Çok seyrek: Akut paronişi, füronküloz, telenjiyektazi, hidradenit Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan: Artralji, miyalji, osteoporoz Seyrek: Stres kırığı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan: Mesane iltihabı ve ülserasyonu (muhtemelen hematüri), dizüri Seyrek: Böbrek yetmezliği, oligoüri, anüri, azotemi Çok seyrek: Proteinüri Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: Vajinal ülser ve inflamasyon Seyrek: Oligospermi, menstürasyon bozukluğu Çok seyrek: Libido kaybı, impotens, vajinal akıntı, kısırlık, jinekomasti Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok seyrek: Ateş.