EMPAFEL MET 12,5 MG/850 MG FILM KAPLI TABLET (60 ADET)

Erişkin tip 2 diabetes mellitus hastalarının tedavisinde diyet ve egzersize ek olarak şu durumlarda endikedir: Tek başına metforminin tolere edilebilen maksimum dozu ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda, Metformin ve diyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda bu ilaçlarla kombine olarak, Empagliflozin ve metforminin ayrı ayrı kullanılan tabletlerinin kombinasyonu ile halen tedavi edilmekte olan hastalarda. Kombinasyonlar, glisemik kontrol üzerindeki etkiler, kardiyovasküler olaylar ve çalışılan popülasyonla ilgili çalışma sonuçları için.4, 4.5 ve 5.1.

Etkin maddeler veya listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı hipersensitivite Akut metabolik asidozun herhangi bir tipi (örneğin, laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz) Diyabetik prekoma Şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR <30 mL/dk/1.73 m 2) Dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok gibi, renal fonksiyonları değiştirme potansiyeline sahip akut durumlar Dekompanse kardiyak yetmezlik, respiratuvar yetmezlik, yeni geçirilmiş miyokard enfarktüsü, şok gibi, doku hipoksisine yol açabilecek hastalıklar (Özellikle akut hastalık veya kronik hastalığın kötüye gitmesi) Karaciğer yetmezliği, akut alkol intoksikasyonu ve alkolizm.

Laktik asidoz Laktik asidoz, sıklıkla renal fonksiyonların veya kardiyo-respirator hastalık veya sepsisin akut olarak kötüleşmesi ile ortaya çıkan, çok seyrek ancak ciddi bir metabolik komplikasyondur. Renal fonksiyonların akut olarak kötüleşmesi halinde metformin birikimi ortaya çıkar ve laktik asidoz riskini arttırır. Dehidratasyon durumunda (şiddetli diyare veya kusma, ateş veya sıvı alımında azalma), metformin alımının geçici olarak durdurulması ve bir doktor ile iletişime geçilmesi tavsiye edilir. Renal fonksiyonları akut olarak bozan ilaçlar (örneğin antihipertansifler, diüretikler ve NSAİ ilaçlar) metformin kullanan hastalarda dikkatle başlanmalıdır. Laktik asidoz için diğer risk faktörleri, aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği, yeterli kontrol edilemeyen diyabet, ketozis, uzun süreli açlık, hipoksiye neden olabilecek durumlar ve laktik asidoza neden olabilecek tıbbi ürünlerin eş zamanlı olarak kullanımıdır. Hastalar ve/veya hastanın bakımı ile ilgilenenler laktik asidoz riskleri ile ilgili bilgilendirilmelidirler. Laktik asidoz, asidotik dispne, abdominal ağrı, kas krampları, asteni ve hipotermiyi takip eden koma ile karakterize edilir. Şüpheli semptomlar durumunda, hasta metformin alımını durdurmalı ve acil tıbbi destek almalıdır. Tanısal laboratuvar bulguları, düşük kan pH’sı (<7,35), plazma laktat seviyelerinde artış (>5 mmol/L) ve anyon gap açığı ve laktat/piruvat oranında artıştır. Diyabetik ketoasidoz SGLT-2 inhibitörleri (empagliflozin dahil) ile tedavi edilen hastalarda, hayati tehlike oluşturan ve ölümle sonuçlanan vakaları da içeren diyabetik ketoasidoz (DKA) vakaları seyrek olarak bildirilmiştir. Birkaç vakada DKA, kan glikoz değerlerinde sadece orta düzeyde (14 mmol/L’nin (250 mg/dL) altında) bir yükselme şeklinde ortaya çıkan atipik bir tablo şeklinde görülmüştür. DKA vakalarının ortaya çıkma olasılığının, daha yüksek empagliflozinin dozlarına bağlı olup olmadığı bilinmemektedir. Bulantı, kusma, anoreksi, abdominal ağrı, aşırı susama, nefes almakta güçlük, konfüzyon, olağandışı yorgunluk veya uyku hali gibi spesifik olmayan semptomların görülmesi halinde, diyabetik ketoasidoz riski düşünülmelidir. Bu semptomlar ortaya çıkarsa, hasta, kan glikoz düzeyi ne olursa olsun, derhal ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir. DKA şüphesi bulunan veya DKA tanısı konan hastalarda, empagliflozin tedavisi derhal sonlandırılmalıdır. Majör cerrahi işlemler veya akut ciddi tıbbi hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılmış hastalarda tedaviye ara verilmelidir. Bu hastalarda keton monitörizasyonu önerilmektedir. İdrar ketonu yerine kan keton seviyesine bakılması önerilmektedir. Her iki durumda da hastanın durumu stabilize edildikten sonra empagliflozin tedavisi yeniden başlatılabilir. Empagliflozin tedavisine başlamadan önce, hastanın geçmişindeki ketoasidoza yatkınlık yaratan faktörler dikkate alınmalıdır. DKA riski daha yüksek olan hastalar arasında, beta hücresi fonksiyon rezervi düşük olan hastalar (örneğin, C-peptid düzeyi düşük tip-2 diyabet hastaları veya latent otoimmün diyabeti olan erişkinler (LADA) veya pankreatit öyküsü olan hastalar), besin alımının kısıtlanmasına veya şiddetli dehidratasyona neden olan durumlara sahip hastalar, insülin dozu azaltılmış hastalar ve akut tıbbi hastalık, cerrahi veya alkol bağımlılığına bağlı olarak insülin gereksinimleri artmış hastalar bulunur. Bu hastalarda, SGLT-2 inhibitörleri dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Daha önce SGLT-2 inhibitör tedavisi uygulanırken DKA görülen hastalarda, başka bir tetikleyici faktör net olarak tanımlanıp çözümlenmedikçe, SGLT-2 inhibitör tedavisine yeniden başlanması önerilmez. Tip 1 diyabet hastalarının tedavisi için kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler, insülin tedavisine ek olarak 10 mg ve 25 mg empagliflozin ile tedavi edilen Tip-1 diyabet hastalarında DKA’nın ortaya çıkma sıklığının arttığını göstermiştir. İyotlu kontrast madde uygulanması İyotlu kontrast ajanların intravasküler uygulanması, metformin birikimi ve laktik asidoz riskinin artması ile sonuçlanabilen kontrast nedenli nefropatiye yol açabilir. Bu nedenle, metformin ile tedavi, görüntüleme işleminden önce veya görüntüleme zamanında kesilmeli ve ancak görüntülemeden en az 48 saat sonra ve sadece böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip stabil bulunması koşuluyla tekrar başlanmalıdır. Böbrek fonksiyonları Etki mekanizmasına bağlı olarak, böbrek fonksiyonlarında azalma empagliflozinin glisemik etkililiğinde azalma ile sonuçlanır. Empagliflozin/metformin, eGFR <30 mL/dk/1,73m 2 olan hastalarda kontrendikedir ve renal fonksiyonları değiştiren durumların varlığında geçici olarak durdurulmalıdır. Böbrek fonksiyonunun izlenmesi Böbrek fonksiyonların aşağıdaki şekilde değerlendirmesi önerilir: Empagliflozin/metformine başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak, yani en az yılda bir kez. Böbrek fonksiyonu üzerinde olumsuz etkisi olabilecek herhangi bir tıbbi ürüne eş zamanlı başlanmadan önce. Kardiyak fonksiyon Kalp yetersizliği olan hastalar, daha yüksek hipoksi ve renal yetmezlik riski altındadır. Stabil kronik kalp yetersizliği olan hastalarda, kardiyak ve renal fonksiyonların düzenli aralıklarla izlenmesi yoluyla kullanılabilir. Akut ve stabil olmayan kalp yetersizliği olan hastalarda, içerdiği metformin nedeniyle, kontrendikedir. Cerrahi Metformin, genel, spinal veya epidural anestezi ile yapılacak olan cerrahi müdahale zamanında durdurulmalıdır. Tedaviye, sadece, böbrek fonksiyonları yeniden değerlendirilip stabil bulunduğu takdirde ve ameliyattan veya oral beslenmeye yeniden başlanmasından en az 48 saat sonra başlanabilir. Hacim deplesyonu riski SGLT-2 inhibitörlerinin etki mekanizmasına bağlı olarak, terapötik glikozüriye eşlik eden osmotik diürez, kan basıncında orta derecede bir düşmeye yol açabilir. Bu nedenle, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan, hipotansiyon öyküsü olup antihipertansif ilaç kullanan veya 75 yaş ve üzerindeki hastalar gibi, empagliflozine bağlı kan basıncı düşmesinin bir riske yol açabileceği kişilerde dikkatle kullanılmalıdır. kullanan hastalarda, sıvı kaybına yol açabilen durumlarda (örneğin, gastrointestinal hastalık), hacim durumunun (örneğin, fiziksel muayene, kan basıncı ölçümleri, hematokrit dahil laboratuvar testleri) ve elektrolitlerin dikkatle izlenmesi önerilir. tedavisine, sıvı kaybı düzeltilinceye kadar ara verilmesi düşünülmelidir. Yaşlı hastalar Empagliflozinin idrar glikoz atılımı üzerindeki etkisi, hidrasyon durumunu etkileyebilen osmotik diürez ile ilişkilidir. 75 yaş ve üzeri hastalarda hacim deplesyonu riski artmış olabilir. Bu nedenle, hacim deplesyonuna sebep olabilecek (örneğin, diüretikler, ADE inhibitörleri) ilaçlarla birlikte kullanım durumunda hacim alımına özel dikkat edilmelidir. İdrar yolu enfeksiyonları Pazarlama sonrası dönemde, empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda, piyelonefrit ve ürosepsis dahil komplike idrar yolu enfeksiyonu vakaları bildirilmiştir. Komplike idrar yolu enfeksiyonu olan hastalarda tedaviye geçici bir süre ara verilmesi düşünülmelidir. Peri neumda nekrotizan fasiit (Fournier gangreni) SGLT2 inhibitörü kullanan kadın ve erkek hastalarda, pazarlama sonrası dönemde, perineumda nekrotizan fasiit (Fournier gangreni olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir. Bu durum, seyrek ama ciddi ve potansiyel olarak hayati tehlike yaratan bir olaydır ve acil cerrahi girişim ve antibiyotik tedavisini gerektirir. Hastalar, genital veya perineal bölgelerde ağrı, hassasiyet, eritem veya şişlik ile ateş veya kırıklık semptomlarından bazılarını birlikte hissetmeleri halinde doktora başvurmaları konusunda uyarılmalıdır. Ürogenital enfeksiyon veya perineal absenin, nekrotizan fasiitten önce ortaya çıkabileceği akılda tutulmalıdır. Eğer Fournier gangreninden şüphe edilirse, tedavisi kesilmeli ve derhal tedavi (antibiyotikler ve cerrahi debridman dahil) başlanmalıdır. Alt ekstremite amputasyonları Başka bir SGLT2 inhibitörü ile devam eden uzun dönemli klinik çalışmalarda alt ekstremite amputasyon (öncelikle ayak parmağı) vakalarında artış gözlenmiştir. Bu durumun sınıf etkisi olup olmadığı bilinmemektedir. Tüm diyabet hastalarında olduğu gibi, hastaların rutin olarak koruyucu ayak bakımı ile ilgili bilgilendirilmeleri önemlidir. Hepatik hasar Klinik çalışmalarda empagliflozin ile hepatik hasar vakaları bildirilmiştir. Empagliflozin ile hepatik hasar arasında bir nedensellik ilişkisi belirlenmemiştir. Hematokrit yükselmesi Empagliflozin tedavisinde hematokrit artışı gözlenmiştir. Kronik böbrek hastalığı Albüminürisi olan veya olmayan kronik böbrek hastalığına sahip hastalarda (eGFR ≥30 mL/dk/1,73 m2) diyabet tedavisi için empagliflozin ile deneyim mevcuttur. Albüminürisi olan hastalar empagliflozin tedavisinden daha fazla yarar görebilir. Laboratuvar idrar testlerinin değerlendirilmesi Etki mekanizmasına bağlı olarak, kullanan hastaların idrarlarında glikoz testi pozitif çıkacaktır. 1,5-anhidroglusitol (1,5-AG) testiyle etkileşim SGLT-2 inhibitörleri alan hastalarda glisemik kontrolün değerlendirilmesinde 1,5-AG ölçümleri güvenilir bulunmadığından, glisemik kontrolün 1,5-AG testi ile izlenmesi önerilmez. Glisemik kontrolü izlemek için alternatif yöntemlerin kullanılması önerilir. Vitamin B12 Metformin, vitamin B12 seviyesini düşürebilir. Metformin dozu yükseldikçe, tedavi süresi uzadıkça ve/veya vitamin B12 eksikliğine neden olduğu bilinen risk faktörlerine sahip hastalarda vitamin B12 seviyesinin düşme riski artar. Vitamin B12 eksikliği şüphesi varsa (anemi veya nöropati gibi), vitamin B12 serum seviyesi takip edilmelidir. Vitamin B12 eksikliği bakımından risk faktörleri olan hastalarda periyodik vitamin B12 takibi gerekli olabilir. Metformin tedavisi, tolere edildiği ve kontrendike olmadığı sürece devam ettirilmeli ve güncel klinik kılavuzlara uygun olarak vitamin B12 eksikliği için uygun düzeltici tedavi sağlanmalıdır.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar, insülin ve/veya sülfonilüre ile kombinasyonunda hipoglisemi ve gastrointestinal semptomlar (bulantı, kusma, ishal, abdominal ağrı ve iştah kaybı) olmuştur. Klinik çalışmalarda, her bir komponentin yan etkileri ile karşılaştırıldığında, metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin ile ek bir yan etki tanımlanmamıştır. Sıklık tanımları şu şekildedir: Tablo 2: Plasebo kontrollü çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers reaksiyonlar (MedDRA) Sistem organ sınıfı Çok yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Vajinal moniliyaz, vulvovajinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlar İdrar yolu enfeksiyonu (piyelonefrit ve ürosepsis dahil)1, 2 Perineumda nekrotizan fasit (Fournier gangreni)a Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipoglisemi (sülfonilüre veya insülin ile birlikte kullanıldığında)1 Susama hissi 2 Vitamin B12 eksikliği/yetmezliği Diabetik Ketoasidoza Laktik asidoz, Sinir sistemi hastalıkları Tat alma bozuklukları Vasküler hastalıkları Hacim deplesyonu 1,2,d Gastrointestinal hastalıklar Gastrointestinal semptomlar Kabızlık Hepato-bilier hastalıklar Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler Hepatit Deri ve deri altı doku hastalıkları Prürit (jeneralize)2,3 Döküntü Ürtiker Anjiyoödem Eritem Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Ürinasyon artışı Disüri Tübülointerstisyel nefrit Araştırmalar Serum lipidleri artışı,b Kan kreatinin düzeyinde yükselme/ Glomerüler filtrasyon hızında azalma HCT artışı 2,c, 1 Ek bilgi için aşağıdaki alt bölümlere bakınız 2 Empagliflozin monoterapisinde tanımlanmış advers reaksiyonlar 3 Metformin monoterapisinde tanımlanmış advers reaksiyonlar 4 Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı ve iştah kaybı gibi gastrointestinal semptomlar, en sık olarak, tedavinin başlangıcında ortaya çıkar ve vakaların çoğunda kendiliğinden kaybolur. a.4. b Başlangıca göre ortalama artış yüzdeleri, empagliflozin 10 mg ve 25 mg’a karşı plasebo için sırası ile şu şekildedir: total kolesterol: %5 ve %5,2’ye karşı %3,7, HDL-kolesterol: %4,6 ve %2,7’ye karşı %-0,5; LDL kolesterol %9,1 ve %8,7’ye karşı %7,8; trigliseritler: %5,4ve %10,8’a karşı %12,1. c Hematokritte başlangıca göre ortalama değişlikler, plaseboda %0 iken, empagliflozin 10 mg ve 25 mg’da sırası ile %3,6 ve %4’tür. EMPA-REG OUTCOME çalışmasında tedavinin durdurulmasından sonraki 30 günlük takip döneminden sonra hematokrit değerleri, başlangıçtaki değerlerine dönmüştür. d Kalp yetersizliği olan hastalarda (hastaların yarısında tip 2 diabetes mellitus vardı) yapılan empagliflozin çalışmalarının havuzlanmış verileri, daha yüksek hacim kaybı sıklığı göstermiştir (“çok yaygın”: empagliflozin için %11,4 ve plasebo için %9,7). Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması Hipoglisemi İlişkili çalışmalarda hipogliseminin sıklığı arka plandaki tedaviye bağlanmıştır ve hipoglisemi sıklığı, metformine eklenen empagliflozin ve plasebo için, linagliptin+metformine ekleme tedavisi olarak ve daha önce ilaçla tedavi görmemiş hastalarda empagliflozin+metformin kombinasyonu ile empagliflozin ve metformini ayrı ayrı ürünler halinde alan hastalar karşılaştırıldığında ve standart tedaviye ek olarak alan hastalarla karşılaştırıldığında, benzerdir. Hipoglisemi sıklığında artış, empagliflozinin, “metformin+bir sülfonilüre” tedavisine eklenmesiyle (empagliflozin 10 mg: %16,1, empagliflozin 25 mg %11,5, plasebo %8,4) veya “metformin+insülin” tedavisine eklenerek uygulanmasıyla (empagliflozin 10 mg %31,3, empagliflozin 25 mg %36,2, plasebo %34,7) gözlenmiştir. Majör hipoglisemi (yardım gerektiren olaylar) Majör hipoglisemik olay yaşayan hastaların genel olarak sıklığı düşüktür ve metformine eklenen empagliflozin ve plasebo gruplarında ve daha önce ilaçla tedavi görmemiş hastalarda empagliflozin ve metformin kombinasyonu için, empagliflozin ve metfomini ayrı ayrı ürünler halinde alan hastalarla ve standart tedaviye ek olarak alan hastalarla karşılaştırıldığında, benzerdir. Majör hipoglisemik olaylar, empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg ve plasebonun metformin ve insüline ekleme olarak uygulanması ile tedavi edilen hastalarda, sırasıyla, %0,5, %0 ve %0,5 oranında görülmüştür. Metformin ve bir sülfonilüre kombinasyonu ile ve linagliptin ve metformine ekleme tedavisi olarak kullanıldığında, hiçbir hastada majör hipoglisemik olay görülmemiştir. İdrar yolu enfeksiyonu İdrar yolu enfeksiyonu advers olaylarının genel sıklığı, metformin ile tedavi edilen hastalardan empagliflozin 10 mg (%8,8) kullananlarda, empagliflozin 25 mg (%6,6) veya plasebo (%7,8) kullanan hastalara göre daha yüksektir. Plasebo ile benzer şekilde, idrar yolu enfeksiyonu, kronik veya tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu öyküsü olan hastalarda empagliflozinle daha sık olarak bildirilmiştir. İdrar yolu enfeksiyonlarının yoğunluğu (yani, hafif/orta/şiddetli) plasebo ile benzerdir. Kadın hastalarda idrar yolu enfeksiyonu, plasebo ile karşılaştırıldığında, empagliflozin 10 mg ile daha sık bildirilmiştir, ancak bu durum empagliflozin 25 mg için geçerli değildir. Erkek hastalarda idrar yolu enfeksiyonlarının sıklığı düşüktür ve tedavi grupları arasında dengelidir. P P Vajinal moniliyazis, vulvovajinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlar Metformin ile tedavi edilen ve birlikte empagliflozin 10 mg (%4) ve empagliflozin 25 mg (%3,9) alan hastalarda, vajinal monoliyazis, vulvovajinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlar, birlikte plasebo alanlara göre (%1,3) daha sık bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, kadın hastalarda, empagliflozin ile, plaseboya göre, daha sık bildirilmiştir. Sıklıktaki farklılıklar erkek hastalarda daha az belirgindir. Genital sistem enfeksiyonları hafif veya orta dereceli yoğunlukta olmuştur, hiçbiri şiddetli yoğunlukta bulunmamıştır. Ürinasyon artışı Etki mekanizmasından beklendiği şekilde, metformin ile tedavi edilen hastalarda, ürinasyon artışı (pollaküri, poliüri, noktüri dahil olmak üzere ‘tercih edilen terim’lerle değerlendirilmiştir), metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 10 mg (%3) ve empagliflozin 25 mg (%2,9) kullanan hastalarda, metformine eklenen plaseboya (%1,4) göre daha sık gözlenmiştir. Ürinasyon artışı, çoğunlukla, hafif ve orta şiddettedir. Bildirilmiş noktüri sıklığı plasebo ve empagliflozin arasında karşılaştırılabilir oranlardadır. Hacim deplesyonu Metformin ile tedavi edilirken empagliflozin alan hastalarda, hacim deplesyonunun (önceden tanımlanmış terimler olan, kan basıncında (ambulatuvar) düşme, sistolik kan basıncında düşme, dehidratasyon, hipotansiyon, hipovolemi, ortostatik hipotansiyon ve senkop dahil) genel sıklığı düşük bulunmuştur: Empagliflozin 10 mg için %0,6, empagliflozin 25 mg için %0,3 ve plasebo için %0,1. Empagliflozinin idrarla glikoz atılımı üzerindeki etkisi, osmotik diürez ile ilişkilidir. Bu durum, 75 yaş ve üzerindeki hastalarda hidrasyon durumunu etkileyebilir. 75 yaş ve üzeri hastalarda, hacim deplesyonu olayları, metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 25 mg alan bir tek hastada bildirilmiştir. Kan kreatinin düzeyinde yükselme/glomerüler filtrasyon hızında azalma Kan kreatinin düzeyinde yükselme ve glomerüler filtrasyon hızında azalma görülen hastaların genel sıklığı, metformine ekleme tedavisi olarak kullanılan empagliflozin ve plasebo arasında benzerdir (kan kreatinin düzeyinde yükselme: empagliflozin 10 mg için %0,5, empagliflozin 25 mg için %0,1, plasebo için %0,4; glomerüler filtrasyon hızında azalma: empagliflozin 10 mg için %0,1, empagliflozin 25 mg için %0, plasebo için %0,2). Metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin kullanan hastalarda başlangıçta görülen kreatinin düzeyinde artma ve tahmin edilen glomerüler filtrasyon hızında başlangıçtaki azalma, tedavinin devamı sırasında genellikle geçicidir veya tedavinin sonlanmasından sonra geri dönüşümlüdür. Yukarıdakilerle tutarlı olarak, EMPA-REG OUTCOME çalışmasında empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda, eGFR değerlerinde başlangıçta azalma (ortalama: 3 mL/dak/1,73m 2) gözlenmiştir. Daha sonra ise, devam eden tedavi sırasında eGFR değerleri korunmuştur. Tedavinin kesilmesinden sonra ortalama eGFR, başlangıç değerlerine dönmüştür. Bu durum, bu renal fonksiyon değişikliklerinde akut hemodinamik değişikliklerin rol oynayabileceğini düşündürmektedir.