DİPON 250 MG FİLM KAPLI TABLET, 120 ADET

Prednizolon ile birlikte aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir: − Hormonal tedaviye duyarlı ancak kemoterapi için uygun olmayan* metastatik prostat kanserli hastalarda progresyona kadar; − Hormonal tedaviye ve sonrasında dosetaksel temelli kemoterapiyle progresyonun PSA ve radyolojik görüntüleme yöntemleriyle gösterildiği, ECOG performans skorunun (0-1) olduğu ve testosteron düzeyinin kastrasyon seviyesinde olduğu gösterilmiş metastatik prostat kanserli hastalarda; − Kastrasyona dirençli progresyonun PSA ve/veya görüntüleme yöntemleriyle gösterildiği ve testosteron düzeyi kastrasyon seviyesinde olan (˂50 ng/dl), kemoterapi için uygun olmayan* metastatik prostat kanserli hastalarda progresyona kadar endikedir. * Kemoterapi için uygun olmayan hastalar: ECOG performans durumu >1 olan hastalar, Kreatinin klerensi <45 ml/dk olan hastalar, Nötrofil sayısı <1500/mm3 ve/veya trombosit düzeyi <100.000/mm3 olan hastalar, Karaciğer rezervi düşük olan hastalar.

Mineralokortikoid fazlalığına bağlı hipertansiyon, hipokalemi, sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği, CYP17 inhibisyonu sonucunda mineralokortikoid düzeylerindeki artışa bağlı olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonuna yol açabilir. ile birlikte kortikosteroid uygulanması, adrenokortikotropin hormon (ACTH) salgılanmasını baskılayarak bu advers etkilerin görülme sıklığı ve şiddetinde bir azalma sağlar. Kan basıncının yükselmesi, hipokalemi (örneğin kardiyak glikozidleri kullanan hastalar) veya sıvı retansiyonu (örneğin kalp yetmezliği olan hastalar, ağır veya stabil olmayan anjina pektoris, yakın zamanda miyokard enfarktüsü veya ventriküler aritmi ve ağır böbrek yetmezliği) nedeniyle altta yatan tıbbi durumu risk altına girebilecek hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. kardiyovasküler hastalık öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdan anlamlı kalp hastalığı olan, son 6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiş olan, ağır ya da stabil olmayan anjinası olan, New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan (çalışma 301) ya da Sınıf II’den IV’e kalp yetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan ya da kardiyak ejeksiyon fraksiyonu %50’nin altında olan hastalar Faz 3 çalışmalara dahil edilmemiştir. Medikal terapi gerektiren atriyal fibrilasyonu veya diğer kardiyak aritmisi olan hastalar çalışma 3011 ve 302’den çıkarılmıştır. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) %50’nin altında olan hastalar ya da New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan (çalışma 301’de) ya da NYHA Sınıf II’den IV’e kalp yetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan hastalarda güvenlilik değerlendirilmemiştir. Konjestif kalp yetmezliği açısından anlamlı risk taşıyan hastaların tedavi edilmesinden önce (örneğin, kalp yetmezliği, kontrol altına alınamayan hipertansiyon ya da iskemik kalp hastalığı gibi kalp olayları), kalp fonksiyonunun bir değerlendirmesinin yapılması düşünülmelidir (örneğin, ekokardiyogram). ile tedaviden önce, kalp yetmezliği tedavi edilmeli ve kalp fonksiyonu mümkün olan en iyi düzeye çıkarılmalıdır. Hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonu düzeltilmeli ve kontrol altına alınmalıdır. Tedavi sırasında, 3 ay süreyle 2 haftada bir ve daha sonra ayda bir kere olmak üzere kan basıncı, serum potasyum, sıvı retansiyonu (kilo artışı, periferik ödem) ve diğer konjestif kalp yetmezliği bulgu ve belirtileri izlenmeli ve anormallikler düzeltilmelidir. Abirateron asetat ile ilişkili hipokalemi görülen hastalarda QT uzaması gözlenmiştir. Kalp fonksiyonunda klinik olarak anlamlı bir azalma olması durumunda, kalp fonksiyonu klinik endikasyona göre değerlendirilmeli, uygun tedavi başlatılmalı ve tedavisinin kesilmesi değerlendirilmelidir Hepatotoksisite ve karaciğer yetmezliği Kontrollü klinik çalışmalarda karaciğer enzimlerinde ilacın kesilmesine ya da doz değişikliğine neden olan belirgin artışlar bildirilmiştir. ile tedaviye başlamadan önce serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir; tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ayda bir bu testler tekrarlanmalıdır. Hepatotoksisitenin klinik belirti veya bulguları görülür görülmez, hemen serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir. Tedavinin herhangi bir yerinde ALT ya da AST düzeyleri normal kabul edilen üst sınırın (NÜS) 5 katından fazla yükselen hastalarda tedavisine hemen ara verilmeli ve karaciğer fonksiyonları yakından takip edilmelidir. ile yeniden tedaviye ancak karaciğer fonksiyon testleri başlangıç değerlerine döndüğünde ve azaltılmış dozlarla başlanabilir. Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) tedavisi kesilmeli ve bir daha başlatılmamalıdır. Klinik çalışmalara aktif veya semptomatik viral hepatiti olan hastalar dahil edilmemiştir; bu nedenle abirateron asetatın bu popülasyonda kullanımını destekleyen bir veri bulunmamaktadır. Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B veya C) olan hastalarda abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilik ve etkililiğini gösteren bir veri bulunmamaktadır. kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir. şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. Akut karaciğer yetmezliği ve fulminant hepatit tanımlayan az sayıda pazarlama sonrası rapor mevcuttur. Bunların bazıları ölümle sonuçlanmıştır Kortikosteroid geri çekilmesi ve stresli durumların karşılanması Prednizolon tedavisinin kesilmesi durumunda dikkatli olunması ve adrenokortikal yetmezlik gelişmemesi için hastaların izlenmesi önerilir. Kortikosteroidler kesildikten sonra tedavisine devam edilecekse, hastalar mineralokortikoid fazlalığına bağlı semptomlar açısından izlenmelidir. Prednizolon kullanan hastalarda olağan dışı stres ortaya çıktığında, bu stresli durum öncesinde, sırasında ve sonrasında kortikosteroid dozunun arttırılması gerekebilir. Kemik dansitesi İleri evre metastatik prostat kanseri olan erkeklerde kemik dansitesinde azalma görülebilir. bir glukokortikoid ile birlikte kullanımı bu etkiyi arttırabilir. Daha önceden ketokonazol kullanımı Daha önceden prostat kanseri için ketokonazol kullanmış olan hastalarda daha düşük yanıt oranları beklenebilir. Hiperglisemi Glukokortikoid kullanımı hiperglisemiyi artırabileceğinden, diyabetli hastalarda kan şekeri sıklıkla ölçülmelidir. Diyabetik hastalarda abirateron ile birlikte kullanılacak kortikosteroidler kan şekeri regülasyonunu bozabileceğinden dikkatli kullanılmalıdır. Hipoglisemi Önceden diyabeti olup pioglitazon veya repaglinid alan hastalara abirateron asetat ve prednizolon uygulandığında hipoglisemi vakaları bildirilmiştir; bu nedenle diyabetli hastalarda kan şekeri izlenmelidir. Kemoterapi ile kullanım Abirateron asetatın sitotoksik kemoterapi ile eşzamanlı olarak kullanılmasının güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir. Potansiyel riskler ile tedavi görenler de dahil, prostat kanseri olan erkeklerde anemi ve cinsel işlev bozukluğu görülebilir. İskelet kası etkileri Abirateron asetat ile tedavi gören hastalarda miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Bu olayların çoğu tedavinin ilk 6 ayında ortaya çıkmış ve abirateron asetatın kesilmesinden sonra düzelmiştir. Miyopati/rabdomiyoliz ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla eş zamanlı tedavi gören hastalarda dikkatli olunması önerilir. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim Azalmış maruziyeti riski nedeniyle, başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır. Abirateron ve prednizolonun Ra-223 ile kombinasyonu Ra-223 ile kombinasyon halinde abirateron ve prednizolon ile tedavi, asemptomatik veya hafif semptomatik prostat kanseri hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda gözlendiği üzere artmış kırık riski ve artmış mortalite eğilimi nedeniyle kontrendikedir. prednizolon ile kombine kullanıldığı son dozunu takiben en az 5 gün süreyle ardışık tedavide Ra-223 başlanması önerilmemektedir. Yardımcı maddelere karşı intolerans Bu tıbbi ürün laktoz (sığır kaynaklı) ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Bu tıbbi ürünün dört tabletlik her bir dozu 1 mmol'den (yaklaşık 26 mg) fazla sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın: Sepsis Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonlar Endokrin hastalıkları Yaygın olmayan: Adrenal yetmezlik Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Hipokalemi Yaygın: Hipertrigliseridemi Kardiyak hastalıklar Yaygın: Kalp yetmezliği*, anjina pektoris, atrial fibrilasyon, taşikardi Yaygın olmayan: Diğer aritmiler Bilinmiyor: Miyokard enfarktüs, QT uzaması Vasküler hastalıklar Çok yaygın: Hipertansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Seyrek: Alerjik alveolita Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Diyare Yaygın: Dispepsi Hepato-bilier hastalıklar Çok yaygın: Alanin aminotransferaz düzeylerinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeylerinde yükselme b Seyrek: Fulminant hepatit, akut karaciğer yetmezliği Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Döküntü Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan: Miyopati, rabdomiyoliz Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: Hematüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Periferik ödem Yaralanma ve zehirlenme Yaygın : Kırıklar** * Kalp yetmezliği aynı zamanda konjestif kalp yetmezliği, sol ventriküler disfonksiyon ve ejeksiyon fraksiyonunda azalmayı da içermektedir. **Kırıklar, osteoporozu ve patolojik kırık dışındaki tüm kırıkları içerir. a Pazarlama sonrası deneyimden spontan bildirimler b Alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, ALT düzeyinde yükselmeyi, AST düzeyinde yükselmeyi ve anormal karaciğer fonksiyonunu içerir. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki Grade 3 advers ilaç reaksiyonları (CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre) görülmüştür: %5 hipokalemi; %2 idrar yolu enfeksiyonu, %4 alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, %6 hipertansiyon, %2 kırık; %1 periferik ödem, kalp yetmezliği ve atrial fibrilasyon. CTCAE (versiyon 4.0) Grade 3 hipertrigliseridemi ve anjina pektoris hastaların %1’inden azında meydana gelmiştir. Hastaların %1’inden azında Grade 4 idrar yolu enfeksiyonu, alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, hipokalemi, kalp yetmezliği atriyal fibrilasyon ve kırıklar görülmüştür. Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hipertansiyon ve hipokalemi daha yüksek bir insidansta gözlemlenmiştir. Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hastaların %36,7’sinde hipertansiyon rapor edilmişken, çalışma 301 ve 302’de sırasıyla %11,8 ve %20,2’idi. Hormona duyarlı popülasyonda hastaların %20,4’ünde hipokalemi gözlemlenmişken (çalışma 3011), çalışma 301 ve 302’de sırasıyla %19,2 ve %14,9’idi. ECOG performans durum skoru temel olan alt grup hastalarda ve ayrıca yaşlı hastalarda (≥75 yaş), yan etkilerin görülme sıklığı ve ciddiyeti daha yüksekti. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması Kardiyovasküler etkiler Abirateron asetat ile yürütülen üç Faz 3 çalışmasında da, hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdan anlamlı kalp hastalığı olan, son 6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiş olan, ağır ya da stabil olmayan anjinası olan, New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği (çalışma 301) ya da Sınıf II ila IV kalp yetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan ya da kardiyak ejeksiyon fraksiyon ölçümü %50’den düşük olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya alınan diyabet, miyokard enfarktüsü, serebrovasküler olay ve ani kardiyak ölüm riski olan tüm hastalara (hem aktif ilaç, hem de plasebo alanlar) aynı zamanda öncelikle LHRH analogları kullanılarak androjen azaltma tedavisi uygulanmıştır. Faz 3 çalışmasında kardiyovasküler advers reaksiyonların sıklığı abirateron asetat alanlarda ve plasebo alanlarda aşağıdaki gibi bulunmuştur: Atriyal fibrilasyon %2,6 ve %2,0; taşikardi, %1,9 ve %1,0; anjina pektoris %1,7 ve %0,8; kalp yetmezliği % 0,7 ve % 0,2 ve aritmi, % 0,7 ve %0.5. Hepatotoksisite Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda ALT, AST ve total bilirubin düzeylerinde yükselmeyle seyreden hepatotoksisite bildirilmiştir. Faz 3 klinik çalışmalarında, abirateron asetat alan hastaların yaklaşık % 6’sında tipik olarak tedaviye başladıktan sonraki ilk 3 ayda Grade 3 ve 4 karaciğer toksisitesi (örneğin, ALT ve AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselme veya bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 1,5 katından fazla yükselme) bildirilmiştir. Çalışma 3011’de abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların %8,4’ünde Grade 3 ve 4 hepatotoksisite gözlemlenmiştir. Abirateron asetat alan hastalardan 10’unda hepatotoksisite sebebiyle tedavi sonlandırılmıştır; bunlardan ikisi Grade 2 hepatotoksisite, altı tanesi Grade 3 hepatotoksisite ve 2 tanesi Grade 4 hepatotoksisitedir. Çalışma 3011’de hepatotoksisite sebebiyle ölen hasta olmamıştır. Faz 3 klinik çalışmalarında, başlangıç ALT veya AST düzeyleri yüksek olan hastalarda, başlangıç değerleri normal olanlara göre karaciğer fonksiyon testlerinde artış olasılığı daha yüksek olmuştur. ALT veya AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselme olduğunda ya da bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 3 katından fazla yükselme olduğunda abirateron asetat tedavisine ara verilmiş ya da kesilmiştir. İki olguda karaciğer fonksiyon testlerinde belirgin yükselmeler görülmüştür. Başlangıç değerleri normal olan bu iki hastada ALT veya AST düzeyleri normal üst sınır değerlerin 15 ila 40 katı ve bilirubin düzeyleri ise normal üst sınır değerlerin 2 ila 6 katı yükselmiştir. Abirateron asetat tedavisinin kesilmesinden sonra, her iki hastada da karaciğer fonksiyon testleri normale dönmüş ve hastalardan birinde bu defa yükselme olmaksızın abirateron asetat ile yeniden tedavi uygulanabilmiştir. Çalışma 302’deki abirateron asetat ile tedavi edilen 35 (%6,5) hastada, Grade 3 veya 4 ALT ya da AST yükselmeleri gözlemlenmiştir. Aminotransferaz yükselmeleri 3 hasta (son abirateron asetat dozundan yaklaşık 3 hafta sonra yeni çoklu karaciğer metastazı olan 2 ve AST yükselmesi olan 1 hasta) hariç tüm hastalarda normale dönmüştür. Faz 3 klinik çalışmalarında, ALT ve AST artışları veya karaciğer fonksiyonlarında anormallik nedeniyle tedaviyi kesme oranları abirateron asetat alan hastalar için %1,1, plasebo alan hastalar için ise %0,6 olarak bildirilmiştir; hepatotoksisite olaylarına bağlı hiçbir ölüm vakası bildirilmemiştir. Klinik çalışmalarda başlangıçta hepatiti ya da karaciğer fonksiyon testlerinde anlamlı anormallikleri olan hastalar hariç tutulmak suretiyle hepatotoksisite riski azaltılmıştır. Çalışma 3011’de, başlangıç ALT ve AST değerleri NÜS’ün 2,5 katından fazla olan hastalar, bilirubin değerleri normal kabul edilen üst sınırın 1,5 katından fazla olan hastalar ve aktif veya semptomatik viral hepatit veya kronik karaciğer hastaları; karaciğer fonksiyon bozukluğuna bağlı assit veya kanama bozukluğu olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Çalışma 301’de, başlangıç ALT ve AST düzeyleri karaciğer metastazının olmadığı durumlarda normal kabul edilen üst sınırın ≥2,5 katı, metastaz olanlarda ise normal kabul edilen üst sınırın >5 katı olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışma 302’de, karaciğer metastazı olanlar ve başlangıç ALT ve AST düzeyleri ≥ 2,5 x NÜS olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Klinik çalışmaya alınan hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde anormalleşme olduğunda ise, bu hastaların tedavileri kesilmiş ve ancak karaciğer fonksiyon testleri tedavinin başlangıcındaki düzeylerine döndükten sonra yeniden tedavi almalarına izin verilmiştir. ALT ve AST düzeyleri normal kabul edilen üst sınırın 20 katından fazla yükselen hastalarda yeniden tedavi uygulanmamıştır. Bu tür hastalarda tedaviye yeniden başlamanın güvenliliği bilinmemektedir. Abirateron asetat tedavisi sırasında gelişen hepatotoksisitenin mekanizması bilinmemektedir.