DAUNOSİN 20 MG I.V. ENJEKSİYON İÇİN LİYOFİLİZE TOZ, 1 ADET

Daunorubisin löseminin farklı tedavi rejimlerinde standart bileşen olarak kullanılan antrasiklin türevi bir antineoplastik üründür. Akut lösemi Daunorubisin: Akut Miyeloid (non-lenfositik) Lösemide (AML) Akut Lenfoblastik Lösemilerde (ALL) remisyon sağlamak amacıyla kullanılır. İlaç, bütün AML hastalarinda tam remisyonun oluşturulmasından sonra uygulanan pekiştirici ve/veya idame tedavisi programlarında diğer antineoplastik ilaçlarla birlikte de kullanılabilir. İdame tedavisi sırasında hastalığı nüks eden ALL hastalarında, tam remisyon daunorubisini de içeren kombinasyon tedavileriyle yeniden sağlanabilir. Daunorubisin eritrolösemi tedavisinde diğer antineoplastik ilaçlarla kombine şekilde de kullanılabilir. Kronik lösemiler Daunorubisin: Tek ilaçla yapılan tedavinin artık etkili olmadığı, Kronik Miyeloid Lösemi'li (KML) hastaların blastik fazının tedavisinde kombine şekilde kullanılabilir.

Daunorubisine veya ürünün 6.1’de bahsi geçen diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık, Ayrıca, Persistan miyelosüpresyon Ciddi enfeksiyonların varlığı Şiddetli hepatik fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh Grade C) Şiddetli renal fonksiyon bozukluğu (GFH 15-29 mL/dak) Miyokard yetmezliği Yakın zamanda miyokard enfarktüsü Ciddi aritmiler Emzirme durumunda kontrendikedir. En yüksek kümülatif daunorubisin hidroklorür dozu (yetişkinlerde 500 600 mg/m², 2 yaşındaki veya 2 yaşın üstündeki çocuklarda 300 mg/m 2, 2 yaşın altındaki çocuklarda 10 mg/kg vücut ağırlığı) veya diğer kardiyotoksik antrasiklinler halihazırda daha önce uygulanmışsa, yaşamı tehdit eden kardiyak hasar riski belirgin bir şekilde arttığı için daunorubisin hidroklorür kullanılmamalıdır.

Daunorubisin hidroklorür kullanımı için hazırlanırken tüm cilt ve muköz membranlarla temastan kaçınılmalıdır. Daunorubisin hidroklorürün potansiyel mutajenik ve karsinojenik etkisi nedeniyle, hekimler ve hasta bakım personeli için artmış güvenlik önlemlerine dikkat edilmelidir. Ayrıca, daunorubisin hidroklorür veya aktif bir metabolitini içerebileceklerinden, hastanın gaytası ve kusmuğu ile temas edilirken özel dikkat gösterilmesi önerilir. Hamile personelin, sitostatik ajanlarla temas etmesine izin verilmemelidir. İlgili kontrendikasyonlar, yüksek dereceli pansitopeni veya izole löko-/trombo-sitopenidir. İlgili diğer kontrendikasyonlar, özellikle klinik olarak ilgili hemodinamik etkileri olan ve klinik olarak kalp yetmezliği belirtisi ortaya koyan ventriküler taşikardiler veya aritmiler olmak üzere ciddi kardiyak aritmiler geçişte olsa bile, miyokard enfarktüsü, böbreklerin ve karaciğerin ciddi bozuklukları, gebelik ve hastanın genel durumun kötü olması şeklindedir. Tedaviyi gerçekleştiren hekim, faydaları ve riskleri düşünüp tartar ve tedaviyle ilgili olarak bireysel her bir vaka için karar verir. İmmünsüpresif etkisi nedeniyle daunorubisin hidroklorür uygulandıktan sonra, özellikle viral hastalıklar (Herpes zoster) olmak üzere kontrol edilmeyen enfeksiyonlar, yaşamı tehdit eden ataklar haline gelebilir. Önceki, eş zamanlı veya planlanmış radyoterapi alan hastalara özel önem verilmelidir. Bu hastalarda, daunorubisin hidroklorür ile tedavi sırasında radyasyon alanında artmış lokal reaksiyon riski (recall olayı) söz konusudur. Daha önceki mediasten ışınlaması, daunorubisin hidroklorürün kardiyotoksisitesini artırır. Daunorubisin hidroklorür ile tedaviye başlamadan önce, hastalar önceki sitotoksik tedavinin akut toksisitelerini (stomatit, nötropeni, trombositopeni ve generalize enfeksiyonlar gibi) atlatmış olmalıdır. Hematopoietik sistem Terapötik dozun uygulanmasından sonra, tüm hastalarda miyelosüpresyon meydana gelecektir. Doz bağımlı olarak geriye dönüşümlü kemik iliği süpresyonu gelişir ve başlıca lökopeni, granülositopeni (nötropeni) ve tromobositopeniden oluşur. Anemi daha nadir olarak gerçekleşir. En düşük nokta, tedavi başladıktan 8 ila 10 gün sonra görülür. Düzelme genellikle son enjeksiyondan 2 ila 3 hafta sonra meydana gelir. Miyelotoksik komplikasyonları önlemek için, lökositlere, granülositlere, trombositlere ve eritrositlere özellikle dikkat edilerek, tedavi öncesinde ve sırasında kan sayımının dikkatli izlenmesi gerekir. Miyelosüpresyon sekeli olarak ölüme bile yol açabilecek ateş, enfeksiyonlar, sepsis, septik şok, hemorajiler ve doku hipoksisi meydana gelebilir. Ciddi bir enfeksiyonun ve/veya kanama olayının hızlı ve etkili bir şekilde tedavi edilebilmesi garanti altına alınmalıdır. Miyelosüpresyon, yoğun destek tedavisi gerektirebilir. Sekonder Lösemi: Sekonder lösemi, lösemi öncesi aşama ile birlikte veya bu aşama olmaksızın, daunorubisin hidroklorür dahil, antrasiklinlerle tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Bu tür ilaçlar DNA'ya hasar veren antineoplastik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde, radyoterapi ile kombinasyon halinde verildiğinde, hastalar sitotoksik ilaçlarla yoğun bir şekilde tedavi edildiğinde ya da antrasiklin dozları arttırıldığında sekonder lösemi daha yaygın görülür. Bu lösemilerin 1 ila 3 yıl latent dönemi olabilir. Kardiyotoksisite Daunorubisin hidroklorür ile tedavinin başlıca risklerinden biri miyokard hasarıdır. Daunorubisin hidroklorür ile toksik miyokard hasarı iki şekilde gerçekleşebilir. Doz bağımlı “akut tip” olan toksik miyokard hasarı, supraventriküler aritmiler (sinüs taşikardisi, prematür ventriküler kontraksiyonlar, AV blok) ve/veya spesifik olmayan EKG anormallikleri (ST-T dalgası değişiklikleri, düşük voltajlı QRS kompleksi, T dalgaları) ile belirti verir. Ayrıca anjina pektoris, miyokard enfarktüsü, endomiyokardiyal fibrozis, perikardit/miyokardit de bildirilmiştir. “Gecikmiş tipte” olan toksik miyokard hasarında ise, özellikle yüksek kümülatif daunorubisin hidroklorür dozlarından sonra konjestif kardiyomiyopati gelişebilir. Bazen bu durum tedavi sırasında meydana gelebilir ancak çoğu kez tedavinin tamamlanmasından sadece aylar ila yıllar sonra da gerçekleşebilir ve genel kalp yetmezliği zaman da ölüme neden olan akut kalp yetmezliği ile klinik olarak ortaya çıkar. Bu yan etkilerin şiddeti ve sıklığı, kümülatif daunorubisin hidroklorür dozuna bağlıdır. Bu nedenle, kardiyak komplikasyonların riskini mümkün olan en erken sürede tanımlamak amacıyla tedavi öncesi, sırasında ve sonrasında kardiyak fonksiyonun dikkatli izlenmesi önerilir. Rutin izleme için, en uygun araçlar EKG ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (UKG, MUGA taraması) belirlenmesidir. Yetişkinler için eşik doz değeri yaklaşık 550 mg/m², 2 yaşın üstündeki çocuklar için yaklaşık 300 mg/m² ve 2 yaşın altındaki çocuklar için yaklaşık 10 mg/kg vücut ağırlığı şeklindedir. Kardiyak toksisite için risk faktörleri, aktif veya aktif olmayan kardiyovasküler hastalık, mediastinal/perikardiyal bölgede önceki veya eş zamanlı radyoterapi, diğer antrasiklinler veya antrasendionlarla önceki tedavi ve kardiyak kontraktiliteyi baskılayabilen ilaçların; veya kardiyotoksik ilaçların (örn. trastuzumab) eş zamanlı kullanımını içerir. Daunorubisin hidroklorür dahil antrasiklinler, hastanın kardiyak işlevi yakın bir şekilde takip edilmedikçe diğer kardiyotoksik ajanlarla kombinasyon halinde uygulanmamalıdır. Özellikle trastuzumab gibi uzun yarı ömürlü olanlar olmak üzere diğer kardiyotoksik ajanlarla olan tedavi sonlandırıldıktan sonra antrasiklinler alan hastalar, aynı zamanda kardiyotoksisite gelişmesi açısından artmış risk altında olabilir. Bu koşullar altında, 400 mg/m 2 toplam kümülatif doz yalnızca son derece dikkat gösterilerek aşılmamalıdır. Yaşlı hastalar, kardiyak hastalık geçmişi olan veya arteriyel hipertansiyon ve torasik ışınlama bildiren hastalar, aynı zamanda çocuklarda da olduğu gibi, daha yüksek bir tehlike altındadır. Bu koşullar altında, yetişkinlerde toplam 400 mg/m² kümülatif doz aşılmamalıdır. Çocuklarda ve gençlerde artmış miyokard hasar riski nedeniyle, bu vakalarda uzun dönem kardiyolojik takip gözetimi önerilir. Ayrıca çocuklarda birkaç uzun dönemli çalışma, antrasiklin tedavisinden sonra, uzun yıllar bir latent dönemi olan konjestif kardiyomiyopatilerin ve ilerleyici bir sürecin gerçekleşebileceğini öne sürmektedir. Yetişkinlerle karşılaştırıldığında, daha düşük kümülatif dozların belirti veren kardiyak disfonksiyona yol açması olasıdır. Steinherz ve ark.'nın bir yayını (JAMA, Sep 25, 1991 Vol 266, no. 12), tedavi edilen 201 çocukta doksorubisin ve daunorubisin hidroklorürün uzun dönem kardiyotoksik yan etkilerini tanımlamaktadır. Hastalar 200 ve 1275 mg/m² (ortalama 450 mg/m²) toplam doksorubisin ve/veya daunorubisin hidroklorür kümülatif dozu, ayrıca kısmen mediastinal radyasyon almıştır. Tedaviler 4 ila 20 yıl önce gerçekleştirilmiştir (medyan 7 yıl). Doksorubisinin kardiyotoksisitesi, daunorubisin hidroklorürün kardiyotoksisitesi ile karşılaştırılabilir olarak kabul edilmiştir. Ekokardiyogramda fraksiyonun < %29 kısalmış olduğu veya radyonüklid ventrikülogramında ejeksiyon fraksiyonunun < %50 olduğu belirlenir ya da fizik muayene ile bir azalma gözlenirse, bozulmuş kardiyak pompalama fonksiyonu görülmüştür. Kümülatif antrasiklin dozu 400 mg/m²'nin altında olduğunda, bozulmuş kardiyak fonksiyon insidansı %11, 400 mg ve 599 mg/m² arasındaki bir dozda %28 ve 600 ve 799 mg/m² arasındaki bir dozda %47 ve 800 mg/m² dozdan fazla alan yedi hastada %100'dü. Ek radyasyon, her doz aşamasında kardiyak disfonksiyon insidansını artırmıştır. Muayene edilen 201 hastadan 9'u ayrıca kardiyak yetmezlik, iletim bozuklukları ve aritmiler şeklinde kardiyak semptomlarla karşılaşmıştır. Etkilenen 9 hastadan 4'ünde, semptomlar kemoterapinin tamamlanmasından 12 ila 18 yıl sonra ilk kez meydana gelmiştir. Karaciğer ve renal fonksiyon Daunorubisin hidroklorür büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilir ve safra ile atılır. Komplikasyonları önlemek için, daunorubisin hidroklorür ile tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyonunun izlenmesi önerilir. Karaciğer fonksiyonunun bozulması, serum bilirubin seviyesine göre bir doz azaltımı gerektirir (bakınız). Ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalar daunorubisin almamalıdır (bakınız). Bozulmuş renal fonksiyon aynı zamanda toksisitede bir artışı da indükler. Bu nedenle renal fonksiyon tedaviye başlamadan önce izlenmelidir (bakınız & 4.3). Özellikle tedaviden önce beyaz kan hücrelerinde görülen yükselmenin varlığında muhtemel böbrek fonsiyonlarının bozulması ile birlikte lösemik hücrelerin masif ölümünün bir sonucu olarak hiperürisemi ve ürik asit nefropatisi meydana gelebilir. Kapsamı toplam tümör kitlesine bağlıdır. Yukarıdaki nedenlerden ötürü, renal yetmezliğin olduğu tübül hasarını önlemek için akut lösemi tedavisinde (ilk döngü) profilaktik allopürinol uygulaması gereklidir. Nefrotik sendrom gelişimi indüklenebilir. Kan ürik asit düzeyleri, potasyum, kalsiyum fosfat ve kreatinin, ilk tedaviden sonra değerlendirilmelidir. Hiperürisemiyi önlemek için hidrasyon, idrarın alkalileştirilmesi ve allopürinol ile profilaksi, potansiyel tümör-lizis sendromu komplikasyonlarını en aza indirebilir. İmmünsüpresan etkiler/enfeksiyonlara artmış duyarlılık Daunorubisin hidroklorür dahil kemoterapötik ajanlarla immünitesi baskılanmış hastalarda canlı veya cansız aşıların uygulanması, şiddetli veya ölümcül enfeksiyonlara neden olabilir. Daunorubisin hidroklorür alan hastaların canlı bir aşı ile aşılanmasından kaçınılmalıdır. Öldürülmüş veya inaktive edilmiş aşılar uygulanabilir; ancak bu tür aşılara karşı yanıt azalabilir. Gastrointestinal bozukluklar Daunorubisin hidroklorür bulantı ve kusmaya neden olabilir. Aşırı bulantı ve kusma dehidratasyona neden olabilir. Bulantı ve kusma, uygun antiemetik tedavinin uygulanması ile önlenebilir veya hafifletilebilir…

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Sepsis/septisemi, enfeksiyon Bilinmiyor: Septik şok (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar Yaygın olmayan: Akut miyeloid lösemi Bilinmiyor: Miyelodisplatik sendrom Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Kemik iliği yetmezliği, pansitopeni, lökopeni, anemi, granülositopeni (nötropeni), trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Anafilaksi / Anafilaktoid reaksiyonlar Metabolizma ve beslenme hastalıkları Bilinmiyor: Dehidratasyon, Akut hiperürisemi (özellikle yükselmiş beyaz kan hücresi sayıları ile ön tedavi varlığında olası renal fonksiyon bozukluğu ile birlikte) Kardiyak hastalıklar Çok yaygın: Kardiyomiyopati (dispne, siyanoz, bağımlı ödem, hepatomegali, asit, plevral efüzyon ve konjestif kardiyak yetmezlik) Yaygın: Miyokard enfarktüsü Bilinmiyor: Endomiyokardiyal fibrozis, Miyokard iskemisi (anjina pektoris), Perikardit / miyokardit, Supraventriküler taşiaritmiler (sinüs taşikardisi, ventriküler ekstrasistol, atrioventriküler blok gibi) Vasküler hastalıklar Çok yaygın: Hemoraji Bilinmiyor: Ateş basmaları, şok, tromboflebit, fleboskleroz (venöz skleroz enjeksiyonun küçük damarlara veya aynı damara sürekli enjeksiyon durumundan oluşabilir.) Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Bilinmiyor: Hipoksi Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Bulantı/Kusma, diyare, özofajit, mukozit / stomatit (ağrı veya yanma hissi, eritem, erozyonlar-ülserasyonlar, kanama, enfeksiyonlar) Yaygın: Abdominal ağrı Bilinmiyor: Kolit Hepatobiliyer hastalıklar Bilinmiyor: Hepatit, hepatik yetmezlik Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Alopesi (geri dönüşümlü), eritem, deri döküntüsü Bilinmiyor: Kontakt dermatit, ışınlanmış cilt aşırı duyarlılığı (‘radyasyon-recall reaksiyonu’), Pruritus, Deri ve tırnak hiperpigmentasyonu, ürtiker Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Bilinmiyor: Kromatüri (uygulamadan sonra süreyle kırmızı renkli idrar) Üreme sistemi ve meme hastalıkları Bilinmiyor: Amenore, Azospermi Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Ateş, ağrı Yaygın: İnfüzyon bölgesinde flebit Bilinmiyor: Ölüm, hiperpireksi, infüzyon bölgesi ekstravazasyonu (hızlı lokal ağrı/yanma hissi, ciddi selülit, ağrılı ülserasyon ve doku nekrozu), üşüme Araştırmalar Çok yaygın: Kandaki bilirubin seviyesinde artış, aspartat aminotransferaz artışı, kan alkalin fosfotaz artışı Yaygın: ECG anormallikleri (spesifik olmayan ST-T dalgası değişiklikleri, düşük voltajlı QRS kompleksi, T dalgaları gibi).