DASIKAM 80 MG FILM KAPLI TABLET

Klinik önemi olan etkileşmeler: Dasatinib sitokrom P450 (CYP)3A4’ün bir substratı ve inhibitörüdür. Dolayısıyla, primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen veya onun aktivitesini düzenleyen tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanmasında etkileşme potansiyeli vardır. Dasatinibin CYP3A4’ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünler veya maddeler (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) ile eşzamanlı kullanımı dasatinib etkinliğini arttırabilir. Bu yüzden, ® alan hastalarda güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün eşzamanlı uygulaması önerilmez. Dasatinibin CYP3A4’ü indükleyen tıbbi ürünler (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John’s Wort diye de bilinen Hypericum perforatum içeren bitkisel preparatlar) ile eşzamanlı kullanımı dasatinib alımını kayda değer oranda azaltıp terapötik başarısızlık riskini potansiyel olarak arttırabilir. Bundan dolayı, alan hastalara CYP3A4 indüksiyon potansiyeli daha az olan alternatif tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulaması seçilmelidir. Dasatinib ile bir CYP3A4 substratının eşzamanlı kullanımı CYP3A4 substratı düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, örneğin astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ya da ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) gibi terapötik indeksi dar olan CYP3A4 substratları ile eşzamanlı uygulaması dikkat gerektirir. Dasatinib ile bir histamin-2(H2) blokörün (örn., famotidin), bir proton pompası inhibitörünün (örn., omeprazol) ya da alüminyum hidroksitin ve magnezyum hidroksitin eşzamanlı kullanımı dasatinib düzeyini azaltabilir. Dolayısıyla H2 blokörleri ile proton pompası inhibitörleri önerilmez. Alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit ürünleri ise dasatinibden 2 saat önce veya 2 saat sonra uygulanmalıdır. Özel popülasyonlar Tek doz farmakokinetik çalışma bulgularına dayanarak, hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar önerilen başlangıç dozunu alabilir. Bu klinik çalışmanın sınırlamalarından dolayı, karaciğer yetmezliği olan hastalara dasatinib uygulanırken dikkatli olunması önerilir. Önemli istenmeyen ilaç reaksiyonları Myelosupresyon: Dasatinib tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında kronik faz KML hastalarında olduğundan daha erken ve daha sık görülür. İlk iki ay her hafta tam kan sayımı yapılmalı, daha sonra aylık olarak veya klinik olarak endike olması halinde daha sık aralıklarla devam edilmelidir. Kronik faz KML hastalarında, 12 hafta boyunca her 2 haftada bir ve bundan sonra her 3 ayda bir veya klinik olarak endike olduğu hallerde tam kan sayımı yapılmalıdır. Myelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olmuş ve dasatinib geçici olarak kesilerek ya da dozu azaltılarak tedavi edilmiştir. Kemoterapi ile kombinasyon halinde dasatinib alan Ph+ ALL’li pediyatrik hastalarda, her bir kemoterapi bloğunun başlangıcından önce ve klinik olarak endike olan şekilde tam kan sayımı gerçekleştirilmelidir. Kemoterapi bloklarının konsolidasyonu sırasında, iyileşme gözlenene kadar 2 günde bir tam kan sayımı yapılmalıdır. Kanama: Kronik faz KML hastalarındaki (n=548) dasatinib alan 5 hasta (%1) grade 3 veya 4 kanama geliştirmiştir. Dasatinibin önerilen dozunu almakta olan ileri faz KML hastaları (n=304) ile yapılan klinik çalışmalarda hastaların %1’inde ciddi merkezi sinir sistemi (MSS) kanaması görülmüştür. Bir vaka fatal olmuş ve CTC (Common Toxicity Criteria) grade 4 trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. İleri faz KML hastalarının %6’sında grade 3 veya 4 gastrointestinal kanama görülmüş ve genellikle ilacın kesilmesi ve transfüzyon gerekmiştir. İleri faz KML hastalarının %2’sinde başka grade 3 veya 4 kanamalar ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda kanamaya bağlı olayların çoğu tipik olarak grade 3 veya 4 trombositopeni ile ilişkilidir. Buna ek olarak, in vitro ve in vivo platelet tayinleri dasatinib tedavisinin platelet aktivasyonunu reversibl olarak etkilediğini önermektedir. Hastaların trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler ya da antikoagülanlar alması gereken durumlarda dikkatli olmak gerekir. Sıvı retansiyonu: Dasatinib sıvı retansiyonu ile ilişkilidir. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III klinik çalışmada, minimum 60 aylık bir takip sonucunda dasatinib tedavi grubundaki 13 hastada (%5) ve imatinib tedavi grubundaki 2 hastada (%1) grade 3 veya 4 sıvı retansiyonu bildirilmiştir. Önerilen dozda dasatinib almakta olan kronik faz KML hastalarından (n=548) 32 hastada (%6) ciddi sıvı retansiyonu görülmüştür. Önerilen dozda dasatinib almakta olan ileri faz KML hastalarında (n=304) yapılan klinik çalışmalarda sırası ile hastaların %7’sinde ve %1’inde bildirilen grade 3 veya 4 plevral ve perikardiyal efüzyon dahil, hastaların %8’inde grade 3 veya 4 sıvı retansiyonu bildirilmiştir. Bu hastalarda grade 3 veya 4 pulmoner ödem ve pulmoner hipertansiyon her biri %1 oranında bildirilmiştir. Dispne ya da kuru öksürük gibi plevral efüzyonu düşündüren semptomlar geliştiren hastalar göğüs röntgeni ile değerlendirilmelidir. Grade 3 veya 4 plevral efüzyon torasentez ve oksijen tedavisi gerektirebilir. Sıvı retansiyonu olayları tipik olarak diüretik ve kısa steroid kürleri dahil destekleyici tedavi önlemleri ile iyileştirilmiştir. 65 yaş ve üstü hastalarda plevral efüzyon, dispne, öksürük, perikardiyal efüzyon ve konjestif kalp yetmezliği görülme olasılığı genç hastalardan daha yüksek olduğundan, bu hastalar yakından izlenmelidir. Plevral efüzyon ile başvuran hastalarda da şilotoraks vakaları bildirilmiştir. Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH): Dasatinib tedavisi ile bağlantılı olarak sağ kalp kateterizasyonu ile konfirme edilen pre-kapiler pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) bildirilmiştir. Bu vakalarda PAH dasatinib tedavisine başlandıktan sonra bildirilmiştir ve bir yıldan daha uzun süren tedavileri de içermektedir. Dasatinib tedavisine başlamadan önce hastalar altta yatan kardiyopulmoner hastalık bulgu ve semptomları açısından değerlendirilmelidir. Kardiyak hastalık semptomları ile gelen her hastaya tedavi başlangıcında ekokardiyografi yapılmalı ve kardiyak ya da pulmoner hastalık risk faktörleri bulunan hastalarda yapılması düşünülmelidir. Dasatinibe başlandıktan sonra dispne ve bitkinlik geliştiren hastalar plevral efüzyon, pulmoner ödem, anemi, akciğer infiltrasyonu dahil yaygın etiyolojiler açısından değerlendirilmelidir. Hemotoloji dışı advers reaksiyonların tedavisi önerilerine göre bu değerlendirme yapılırken dasatinib dozu azaltılmalı ya da tedaviye ara verilmelidir. Doz azaltılarak veya ara verilerek bir iyileşme sağlanamıyorsa ya da hiçbir açıklama getirilemiyorsa, PAH teşhisi düşünülmelidir. Tanı koymak için standart uygulama rehberine göre hareket etmelidir. Eğer PAH konfirme edilirse, dasatinib tamamen kesilmelidir. Standart uygulama rehberine göre takip edilmelidir. Dasatinib tedavisi kesildikten sonra dasatinib ile PAH geliştiren hastaların hemodinamik ve klinik parametrelerinde düzelme gözlenmiştir. QT Uzaması: İn vitro veriler dasatinibin kardiyak ventriküler repolarizasyonu (QT aralığı) uzatma potansiyeli olduğunu göstermektedir. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III çalışmada, minimum 60 aylık takip sonrasında, dasatinib ile tedavi edilen 258 hastadan ve imatinib ile tedavi edilen 258 hastadan oluşan her iki tedavi grubundaki 1’er hastada (<%1) QTc uzaması advers reaksiyon olarak bildirilmiştir. Başlangıca göre QTcF’teki medyan değişiklikler dasatinib ile tedavi edilen hastalarda 3 milisaniye, buna karşın imatinib ile tedavi edilen hastalarda 8,2 milisaniye idi. Her iki tedavi grubundaki 1’er hastada (<%1) >500 milisaniye QTcF bildirilmiştir. Dasatinib ile tedavi edilen 865 lösemi hastasında yapılan Faz II klinik çalışmalarda QTc aralığında başlangıçtan olan ortalama değişiklik, Fridericia metodu (QTcF) ile, 4 6 milisaniyeydi; başlangıçtan itibaren bütün ortalama değişikliklerin üst %95 güven aralıkları <7 milisaniye olmuştur. Önceki imatinib tedavisine dirençli veya intoleranslı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda dasatinib alan 2182 hastadan 15’inde (%1) advers olay olarak QTc uzaması bildirilmiştir. Yirmi bir hastada (%1) > 500 milisaniye QTcF bildirilmiştir. QTc uzaması olan veya bunu geliştirebilecek durumdaki hastalarda ® dikkatli uygulanmalıdır. Hipokalemi veya hipomagnezemili, konjenital uzun QT sendromlu, antiaritmik ilaçlar alan veya QT uzamasına yol açan başka tıbbi ürünler alan ya da kümülatif yüksek doz antrasiklin tedavisi gören hastalar buna dahildir. Dasatinib uygulamadan önce hipokalemi veya hipomagnezemi düzeltilmelidir. Kardiyak advers reaksiyonlar: Dasatinib, aralarında daha önce kardiyak hastalık hikayesi olan hastaların da bulunduğu 519 yeni tanı almış kronik faz KML hastası ile yapılan randomize bir çalışmada incelenmiştir. Konjestif kalp yetmezliği/ kardiyak fonksiyon bozukluğu, perikardiyal efüzyon, aritmi, çarpıntı, QT uzaması ve miyokard infarktüsü (fatal dahil) gibi kardiyak advers reaksiyonlar dasatinib tedavisi alan hastalarda rapor edilmiştir. Kardiyak advers olaylar, kardiyak hastalıklar ilgili hikayesi veya risk faktorü olan hastalarda daha yaygındır. Kardiyak hastalık risk faktörü (ör. hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet) veya hikayesi (ör. Geçmişte perkütan koroner girişim, belgelendirilmiş koroner arter hastalığı olan hastalar göğüs ağrısı, nefes darlığı ve aşırı terleme gibi kardiyak disfonksiyon bulgu ve semptomları açısından dikkatlice izlenmeli ve uygun şekilde değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Eğer bu klinik belirti ve semptomlar gelişirse hekimlerin dasatinib uygulamasına ara vermeleri önerilmektedir. Düzelme sonrasında, dasatinib ile tedaviye devam edilmeden önce işlevsel bir değerlendirme yapılmalıdır. Hafif/orta şiddetli olaylarda (Grade ≤ 2) dasatinibe başlangıç dozunda devam edilebilir ve şiddetli olaylarda (Grade ≥ 3) doz düzeyi azaltılarak devam edilebilir. Tedaviye devam eden hastalar periyodik olarak izlenmelidir…

® aşağıdaki koşullara sahip yetişkin hastaların tedavisinde endikedir: Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozumu pozitif kronik evre kronik miyeloid lösemi (KML), İmatinib dahil önceki tedavilere dirençli veya intolere Philadelphia kromozomu pozitif kronik, hızlanmış veya blastik evre kronik miyeloid lösemi, Relaps/refrakter Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) ALL (akut lenfoblastik lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile birlikte remisyon indüksiyonu sağlamak amacıyla. ® aşağıdaki koşullara sahip pediyatrik hastaların tedavisinde endikedir: Yeni tanı konmuş Ph+ kronik evre KML (Ph+ KE-KML) veya imatinib dahil önceki tedavilere dirençli veya intolere Ph+ kronik evre KML. Kemoterapi ile kombinasyon halinde yeni tanı konmuş Ph+ ALL.

Klinik önemi olan etkileşmeler: Dasatinib sitokrom P450 (CYP)3A4’ün bir substratı ve inhibitörüdür. Dolayısıyla, primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen veya onun aktivitesini düzenleyen tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanmasında etkileşme potansiyeli vardır. Dasatinibin CYP3A4’ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünler veya maddeler (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) ile eşzamanlı kullanımı dasatinib etkinliğini arttırabilir. Bu yüzden, ® alan hastalarda güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün eşzamanlı uygulaması önerilmez. Dasatinibin CYP3A4’ü indükleyen tıbbi ürünler (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John’s Wort diye de bilinen Hypericum perforatum içeren bitkisel preparatlar) ile eşzamanlı kullanımı dasatinib alımını kayda değer oranda azaltıp terapötik başarısızlık riskini potansiyel olarak arttırabilir. Bundan dolayı, alan hastalara CYP3A4 indüksiyon potansiyeli daha az olan alternatif tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulaması seçilmelidir. Dasatinib ile bir CYP3A4 substratının eşzamanlı kullanımı CYP3A4 substratı düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, örneğin astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ya da ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) gibi terapötik indeksi dar olan CYP3A4 substratları ile eşzamanlı uygulaması dikkat gerektirir. Dasatinib ile bir histamin-2(H2) blokörün (örn., famotidin), bir proton pompası inhibitörünün (örn., omeprazol) ya da alüminyum hidroksitin ve magnezyum hidroksitin eşzamanlı kullanımı dasatinib düzeyini azaltabilir. Dolayısıyla H2 blokörleri ile proton pompası inhibitörleri önerilmez. Alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit ürünleri ise dasatinibden 2 saat önce veya 2 saat sonra uygulanmalıdır. Özel popülasyonlar Tek doz farmakokinetik çalışma bulgularına dayanarak, hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar önerilen başlangıç dozunu alabilir. Bu klinik çalışmanın sınırlamalarından dolayı, karaciğer yetmezliği olan hastalara dasatinib uygulanırken dikkatli olunması önerilir. Önemli istenmeyen ilaç reaksiyonları Myelosupresyon: Dasatinib tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında kronik faz KML hastalarında olduğundan daha erken ve daha sık görülür. İlk iki ay her hafta tam kan sayımı yapılmalı, daha sonra aylık olarak veya klinik olarak endike olması halinde daha sık aralıklarla devam edilmelidir. Kronik faz KML hastalarında, 12 hafta boyunca her 2 haftada bir ve bundan sonra her 3 ayda bir veya klinik olarak endike olduğu hallerde tam kan sayımı yapılmalıdır. Myelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olmuş ve dasatinib geçici olarak kesilerek ya da dozu azaltılarak tedavi edilmiştir. Kemoterapi ile kombinasyon halinde dasatinib alan Ph+ ALL’li pediyatrik hastalarda, her bir kemoterapi bloğunun başlangıcından önce ve klinik olarak endike olan şekilde tam kan sayımı gerçekleştirilmelidir. Kemoterapi bloklarının konsolidasyonu sırasında, iyileşme gözlenene kadar 2 günde bir tam kan sayımı yapılmalıdır. Kanama: Kronik faz KML hastalarındaki (n=548) dasatinib alan 5 hasta (%1) grade 3 veya 4 kanama geliştirmiştir. Dasatinibin önerilen dozunu almakta olan ileri faz KML hastaları (n=304) ile yapılan klinik çalışmalarda hastaların %1’inde ciddi merkezi sinir sistemi (MSS) kanaması görülmüştür. Bir vaka fatal olmuş ve CTC (Common Toxicity Criteria) grade 4 trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. İleri faz KML hastalarının %6’sında grade 3 veya 4 gastrointestinal kanama görülmüş ve genellikle ilacın kesilmesi ve transfüzyon gerekmiştir. İleri faz KML hastalarının %2’sinde başka grade 3 veya 4 kanamalar ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda kanamaya bağlı olayların çoğu tipik olarak grade 3 veya 4 trombositopeni ile ilişkilidir. Buna ek olarak, in vitro ve in vivo platelet tayinleri dasatinib tedavisinin platelet aktivasyonunu reversibl olarak etkilediğini önermektedir. Hastaların trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler ya da antikoagülanlar alması gereken durumlarda dikkatli olmak gerekir. Sıvı retansiyonu: Dasatinib sıvı retansiyonu ile ilişkilidir. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III klinik çalışmada, minimum 60 aylık bir takip sonucunda dasatinib tedavi grubundaki 13 hastada (%5) ve imatinib tedavi grubundaki 2 hastada (%1) grade 3 veya 4 sıvı retansiyonu bildirilmiştir. Önerilen dozda dasatinib almakta olan kronik faz KML hastalarından (n=548) 32 hastada (%6) ciddi sıvı retansiyonu görülmüştür. Önerilen dozda dasatinib almakta olan ileri faz KML hastalarında (n=304) yapılan klinik çalışmalarda sırası ile hastaların %7’sinde ve %1’inde bildirilen grade 3 veya 4 plevral ve perikardiyal efüzyon dahil, hastaların %8’inde grade 3 veya 4 sıvı retansiyonu bildirilmiştir. Bu hastalarda grade 3 veya 4 pulmoner ödem ve pulmoner hipertansiyon her biri %1 oranında bildirilmiştir. Dispne ya da kuru öksürük gibi plevral efüzyonu düşündüren semptomlar geliştiren hastalar göğüs röntgeni ile değerlendirilmelidir. Grade 3 veya 4 plevral efüzyon torasentez ve oksijen tedavisi gerektirebilir. Sıvı retansiyonu olayları tipik olarak diüretik ve kısa steroid kürleri dahil destekleyici tedavi önlemleri ile iyileştirilmiştir. 65 yaş ve üstü hastalarda plevral efüzyon, dispne, öksürük, perikardiyal efüzyon ve konjestif kalp yetmezliği görülme olasılığı genç hastalardan daha yüksek olduğundan, bu hastalar yakından izlenmelidir. Plevral efüzyon ile başvuran hastalarda da şilotoraks vakaları bildirilmiştir. Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH): Dasatinib tedavisi ile bağlantılı olarak sağ kalp kateterizasyonu ile konfirme edilen pre-kapiler pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) bildirilmiştir. Bu vakalarda PAH dasatinib tedavisine başlandıktan sonra bildirilmiştir ve bir yıldan daha uzun süren tedavileri de içermektedir. Dasatinib tedavisine başlamadan önce hastalar altta yatan kardiyopulmoner hastalık bulgu ve semptomları açısından değerlendirilmelidir. Kardiyak hastalık semptomları ile gelen her hastaya tedavi başlangıcında ekokardiyografi yapılmalı ve kardiyak ya da pulmoner hastalık risk faktörleri bulunan hastalarda yapılması düşünülmelidir. Dasatinibe başlandıktan sonra dispne ve bitkinlik geliştiren hastalar plevral efüzyon, pulmoner ödem, anemi, akciğer infiltrasyonu dahil yaygın etiyolojiler açısından değerlendirilmelidir. Hemotoloji dışı advers reaksiyonların tedavisi önerilerine göre bu değerlendirme yapılırken dasatinib dozu azaltılmalı ya da tedaviye ara verilmelidir. Doz azaltılarak veya ara verilerek bir iyileşme sağlanamıyorsa ya da hiçbir açıklama getirilemiyorsa, PAH teşhisi düşünülmelidir. Tanı koymak için standart uygulama rehberine göre hareket etmelidir. Eğer PAH konfirme edilirse, dasatinib tamamen kesilmelidir. Standart uygulama rehberine göre takip edilmelidir. Dasatinib tedavisi kesildikten sonra dasatinib ile PAH geliştiren hastaların hemodinamik ve klinik parametrelerinde düzelme gözlenmiştir. QT Uzaması: İn vitro veriler dasatinibin kardiyak ventriküler repolarizasyonu (QT aralığı) uzatma potansiyeli olduğunu göstermektedir. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III çalışmada, minimum 60 aylık takip sonrasında, dasatinib ile tedavi edilen 258 hastadan ve imatinib ile tedavi edilen 258 hastadan oluşan her iki tedavi grubundaki 1’er hastada (<%1) QTc uzaması advers reaksiyon olarak bildirilmiştir. Başlangıca göre QTcF’teki medyan değişiklikler dasatinib ile tedavi edilen hastalarda 3 milisaniye, buna karşın imatinib ile tedavi edilen hastalarda 8,2 milisaniye idi. Her iki tedavi grubundaki 1’er hastada (<%1) >500 milisaniye QTcF bildirilmiştir. Dasatinib ile tedavi edilen 865 lösemi hastasında yapılan Faz II klinik çalışmalarda QTc aralığında başlangıçtan olan ortalama değişiklik, Fridericia metodu (QTcF) ile, 4 6 milisaniyeydi; başlangıçtan itibaren bütün ortalama değişikliklerin üst %95 güven aralıkları <7 milisaniye olmuştur. Önceki imatinib tedavisine dirençli veya intoleranslı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda dasatinib alan 2182 hastadan 15’inde (%1) advers olay olarak QTc uzaması bildirilmiştir. Yirmi bir hastada (%1) > 500 milisaniye QTcF bildirilmiştir. QTc uzaması olan veya bunu geliştirebilecek durumdaki hastalarda ® dikkatli uygulanmalıdır. Hipokalemi veya hipomagnezemili, konjenital uzun QT sendromlu, antiaritmik ilaçlar alan veya QT uzamasına yol açan başka tıbbi ürünler alan ya da kümülatif yüksek doz antrasiklin tedavisi gören hastalar buna dahildir. Dasatinib uygulamadan önce hipokalemi veya hipomagnezemi düzeltilmelidir. Kardiyak advers reaksiyonlar: Dasatinib, aralarında daha önce kardiyak hastalık hikayesi olan hastaların da bulunduğu 519 yeni tanı almış kronik faz KML hastası ile yapılan randomize bir çalışmada incelenmiştir. Konjestif kalp yetmezliği/ kardiyak fonksiyon bozukluğu, perikardiyal efüzyon, aritmi, çarpıntı, QT uzaması ve miyokard infarktüsü (fatal dahil) gibi kardiyak advers reaksiyonlar dasatinib tedavisi alan hastalarda rapor edilmiştir. Kardiyak advers olaylar, kardiyak hastalıklar ilgili hikayesi veya risk faktorü olan hastalarda daha yaygındır. Kardiyak hastalık risk faktörü (ör. hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet) veya hikayesi (ör. Geçmişte perkütan koroner girişim, belgelendirilmiş koroner arter hastalığı olan hastalar göğüs ağrısı, nefes darlığı ve aşırı terleme gibi kardiyak disfonksiyon bulgu ve semptomları açısından dikkatlice izlenmeli ve uygun şekilde değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Eğer bu klinik belirti ve semptomlar gelişirse hekimlerin dasatinib uygulamasına ara vermeleri önerilmektedir. Düzelme sonrasında, dasatinib ile tedaviye devam edilmeden önce işlevsel bir değerlendirme yapılmalıdır. Hafif/orta şiddetli olaylarda (Grade ≤ 2) dasatinibe başlangıç dozunda devam edilebilir ve şiddetli olaylarda (Grade ≥ 3) doz düzeyi azaltılarak devam edilebilir. Tedaviye devam eden hastalar periyodik olarak izlenmelidir…

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Enfeksiyon (bakteriyel, viral, fungal, spesifiye edilmemiş) Yaygın: Pnömoni (bakteriyel, viral ve fungal dahil), üst solunum yolu enfeksiyonu/enflamasyonu, herpes viral enfeksiyonu (sitomegalovirüs CMV dahil), enterokolit enfeksiyonu, sepsis (yaygın olmayan fatal sonuç raporları dahil) Bilinmeyen: Hepatit B reaktivasyonu Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Miyelosupresyon (anemi, nötropeni, trombositopeni dahil) Yaygın: Febril nötropeni Yaygın olmayan: Lenfadenopati, lenfopeni Seyrek: Saf kırmızı hücre aplazisi Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Hipersensitivite (eritema nodosum dahil) Seyrek: Anafilaktik şok Endokrin hastalıkları Yaygın olmayan: Hipotiroidizm Seyrek: Hipertiroidizm, tiroidit Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: İştah rahatsızlıkları a, hiperürisemi Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu, dehidratasyon, hipoalbüminemi, hiperkolesterolemi Seyrek: Diabetes mellitus Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: İnsomnia, depresyon Yaygın olmayan: Anksiyete, konfüzyonal durum, labil duygulanım, libido azalması Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Nöropati (periferik nöropati dahil), sersemlik, tat alma bozukluğu, somnolans Yaygın olmayan: MSS kanaması b, senkop, tremor, amnezi, denge bozukluğu Seyrek: Serebrovasküler olay, geçici iskemik atak, konvülsiyon, optik nevrit, VII. sinir felci, demans, ataksi Göz hastalıkları Yaygın: Görme bozukluğu (bulanık görme ve görüş keskinliğinde azalma dahil), kuru göz Yaygın olmayan: Görme kusuru, konjunktivit, fotofobi, gözyaşında artış Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın: Tinnitus Yaygın olmayan: İşitme kaybı, vertigo Kardiyak hastalıkları Yaygın: Konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu*c, perikardiyal efüzyon*, aritmi (taşikardi dahil), palpitasyonlar Yaygın olmayan: Miyokard enfarktüsü (sonucu fatal olanlar dahil)*, elektrokardiyogramda QT uzaması*, perikardit, ventriküler aritmi (ventriküler taşikardi dahil), anjina pektoris, kardiyomegali, elektrokardiyogramda T dalgası anomalisi, troponin artışı Seyrek: Kor pulmanale, miyokardit, akut koroner sendrom, kardiyak arrest, elektrokardiyogramda PR uzaması, koroner arter hastalığı, plöroperikardit Bilinmiyor: Atriyal fibrilasyon/atriyal flutter Vasküler hastalıklar Çok yaygın: Hemoraji*d Yaygın: Hipertansiyon, ateş basması Yaygın olmayan: Hipotansiyon, tromboflebit, tromboz Seyrek: Derin ven trombozu, emboli, livedo retikülaris Bilinmiyor: Trombotik mikroanjiyopati Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Çok yaygın: Plevral efüzyon*, dispne Yaygın: Pulmoner ödem*, pulmoner hipertansiyon*, akciğer infiltrasyonu, pnömoni, öksürük Yaygın olmayan: Pulmoner arter hipertansiyonu, bronkospazm, astım, şilotoraks* Seyrek: Pulmoner emboli, akut solunum sıkıntısı sendromu Bilinmiyor: İntersitisyel akciğer hastalığı Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Diyare, kusma, bulantı, abdominal ağrı Yaygın: Gastrointestinal kanama*, kolit (nötropenik kolit dahil), gastrit, mukozal enflamasyon (mukozit, stomatit dahil), dispepsi, konstipasyon, karında gerginlik, oral yumuşak doku bozukluğu Yaygın olmayan: Pankreatit (akut pankreatit dahil), üst gastrointestinal ülser, özofajit, karında sıvı toplanması (asit)*, anal fissür, disfaji, gastroözofageal reflü hastalığı Seyrek: Protein kaybettiren gastroenteropati, ileus, anal fistül Bilinmiyor: Fatal gastrointestinal hemoraji* Hepato-biliyer hastalıklar Yaygın olmayan: Hepatit, kolesistit, kolestaz Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Deri döküntüsüe Yaygın: Alopesi, dermatit (egzema dahil), pirürit, akne, deride kuruluk, ürtiker, hiperhidrozis Yaygın olmayan: Nötrofilik dermatoz, fotosensitivite, pigmentasyon bozukluğu, pannikülit, deri ülseri, büllöz durumlar, tırnak bozukluğu, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, saç hastalığı Seyrek: Lökositoklastik vaskülit, deri fibrozu Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromuf Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı g Yaygın: Artralji, miyalji, kas zayıflığı, kas ve iskelet katılığı, kas spazmı Yaygın olmayan: Rabdomiyoliz, osteonekroz, tendonit, kas enflamasyonu, artrit Seyrek: Epifiz füzyonunda gecikmeh, büyüme geriliği h Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan: Böbrek bozukluğu (böbrek yetmezliği dahil), sık idrara çıkma, proteinüri Bilinmiyor: Nefrotik sendrom Gebelik, puerperiyum durumları ve perinatal hastalıkları Seyrek: Düşük (bebek) Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: Jinekomasti, menstrüel bozukluk Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Periferik ödemi, yorgunluk, pireksi, yüzde ödemj Yaygın: Asteni, ağrı, göğüs ağrısı, genel ödem*k, titremeler Yaygın olmayan: Halsizlik, sıcağa dayanıksızlık, diğer yüzeysel ödemler l Seyrek: Yürüme bozukluğu Araştırmalar Yaygın: Ağırlık azalması, ağırlık artışı Yaygın olmayan: Kan kreatin fosfokinazda artış, gama-glutamiltransferaz artışı Yaralanma ve zehirlenme Yaygın: Ezik/ çürük a İştah azalması, erken doyma, iştah artışı dahil b Merkezi sinir sistemi hemorajisi, serebral hematom, serebral hermoaji, ekstradural hematom, intrakraniyal hemoraji, hemorajik inme, subaraknoid hemoraji, subdural hematom ve subdural hemoraji dahil c Beyin natriüretik peptidinde artış, ventriküler disfonksiyon, sol ventriküler disfonksiyon, sağ ventriküler disfonksiyon, kardiyak yetmezlik, akut kardiyak yetmezlik, kronik kardiyak yetmezlik, konjestif kardiyak yetmezlik, kardiyomiyopati, konjestif kardiyomiyopati, diyastolik disfonksiyon, ejeksiyon fraksiyonunda azalma ve ventriküler yetmezlik, sol ventriküler yetmezlik, sağ ventriküler yetmezlik, ventriküler hipokinezi dahil. d Gastrointestinal kanama ve MSS kanaması hariçtir; bu istenmeyen yan etkiler sırasıyla gastrointestinal bozukluklar ve sinir sistemi bozuklukları sistem organ sınıfı altında bildirilmiştir. İlaç erüpsiyonu, eritem, eritema multiforme, eritrozis, eksfolyatif döküntü, yaygın eritem, fungal döküntü, yaygın eritem, genital döküntü, sıcak döküntü, milia, miliyer, püstüler psoriyazis, döküntü, eritematöz döküntü, foliküler döküntü, genel döküntü, maküler döküntü, makulo-papüler döküntü, papüler döküntü, pruritik döküntü, püstüler döküntü, veziküler döküntü, deride eksfolyasyon, toksik deri erüpsiyonu, deride irritasyon,vezikülöz ürtiker ve vaskülitik döküntü dahil. f Pazarlama sonrası dönemde, bazı Stevens-Johnson sendromu vakaları bildirilmiştir. Bu mukokütanöz advers reaksiyonların ® veya eşzamanlı ilaçlar ile doğrudan ilgili olup olmadığı belirlenememiştir. g Tedavi sırasında veya kesildikten sonra bildirilen kas-iskelet ağrısı h Sıklık, pediyatrik çalışmalarda yaygın olarak bildirilmiştir. i Gravitasyonel ödem, lokalize ödem, periferik ödem j Konjunktival ödem, ağız ödemi, göz ödemi, gözde şişme, göz kapağı ödemi, yüz ödemi, dudak ödemi, maküler ödem, orbital ödem, periorbital ödem, yüzde şişkinlik dahil. k Aşırı sıvı yüklemesi, sıvı retansiyonu, gastrointestinal ödem, jeneralize ödem, periferik şişlik, ödem, kardiyak hastalığa bağlı ödem, perinefrik efüzyon, işlem sonrası ödem, iç organlarda ödem. l Genital şişlik, yara yeri ödemi, genital ödem, penis ödemi, peniste şişlik, skrotal ödem, deride şişlik, testislerde şişlik, vulvovajinal şişlik. * Ayrıntılı bilgi için, “Seçili advers raksiyonların tanımlanması” bölümüne bakınız. Seçili advers reaksiyonların tanımlanması: Miyelosüpresyon Dasatinib tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bu belirtiler ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında, kronik faz KML hastalarına kıyasla daha erken dönemde ve daha sık oluşmaktadır. Kanama Dasatinib alan hastalarda peteşi ve epistaksisten grade 3 veya 4 gastrointestinal kanama ve MSS kanamasına kadar değişen ilaçla ilişkili advers kanama reaksiyonları bildirilmiştir. Sıvı tutulumu Plevral efüzyon, assit, pulmoner ödem ve yüzeyel ödem ile birlikte veya birlikte olmayan perikardiyal efüzyon gibi çeşitli advers reaksiyonlar toplu şekilde “sıvı tutulumu” olarak tanımlanabilir. Yeni tanı konmuş kronik faz KML çalışmasında en az 60 aylık takipten sonra, dasatinib ile ilişkili sıvı tutulumu advers reaksiyonları plevral efüzyon (%28), yüzeyel ödem (%14), pulmoner hipertansiyon (%5), genel ödem (%4) ve perikardiyal efüzyonu (%4) içermiştir. Hastaların <%2’sinde konjestif kalp yetmezliği/kardiyak disfonksiyon ve pulmoner ödem bildirilmiştir. Zaman içinde dasatinib ile ilişkili plevral efüzyonun kümülatif oranı (tüm grade’ler) 12 ayda %10, 24 ayda %14, 36 ayda %19, 48 ayda %24 ve 60 ayda %28 idi. Dasatinib tedavisi görmüş olan toplam 46 hastada rekürren plevral efüzyon meydana gelmiştir. 17 hastada 2 ayrı advers reaksiyon, 6 hastada 3 advers reaksiyon, 18 hastada 4 ila 8 advers reaksiyon ve 5 hastada > 8 plevral efüzyon episodu meydana gelmiştir. İlk dasatinib ile ilişkili grade 1 veya 2 plevral efüzyona kadar geçen medyan süre 114 hafta idi (aralık: 4 ila 299 hafta). Plevral efüzyon yaşayan hastaların %10’undan azında, dasatinib ile ilişkili şiddetli (grade 3 veya 4) plevral efüzyonlar mevcuttur. Dasatinib ile ilişkili grade ≥ 3 plevral efüzyonun ilk kez oluşmasına kadar geçen medyan süre 175 haftadır (aralık: 114 ila 274 hafta). Dasatinib ile ilişkili plevral efüzyonun medyan süresi (tüm grade’ler) 283 gündür (~40 hafta). Plevral efüzyon sıklıkla tersine çevrilebilir idi ve dasatinib tedavisine ara verilerek ve diüretikler veya diğer uygun destekleyici bakım önlemleri kullanılarak kontrol altına alınmıştır. İlaçla ilişkili plevral efüzyon yaşayan dasatinib tedavisi görmüş hastaların (n=73) 45’inde (%62) hastada doza ara verilmiş ve 30’unda (%41) doz azaltılmıştır. Ek olarak, 34 hasta (%47) diüretik, 23 hasta (%32) kortikosteroid ve 20’si (%27) hem kortikosteroid hem de diüretik tedavisi almıştır. Dokuz hastaya (%12) terapötik torasentez uygulanmıştır. Dasatinib ile tedavi edilen hastaların %6’sında ilaçla ilişkili plevral efüzyon nedeniyle tedavi kesilmiştir. Plevral efüzyon, hastaların bir yanıt elde etme kabiliyetini bozmamıştır…