DAPGEON 5 MG FILM KAPLI TABLET

Tip 2 diabetes mellitus erişkinlerde yetersiz kontrol edilen tip 2 diabetes mellitus tedavisi için diyet ve egzersize yardımcı olarak endikedir. İntolerans nedeniyle metformin uygun görülmediğinde monoterapi olarak Tip 2 diyabet tedavisi için diğer tıbbi ürünlere ek olarak. Tedavilerin kombinasyonuna, glisemik kontrol ve kardiyovasküler olaylara ve çalışılan popülasyonlara ilişkin çalışma sonuçları için,.4, 4.5 ve 5.1.

Böbrek yetmezliği Dapagliflozinin glisemik etkililiği böbrek fonksiyonuna bağlı olup orta derecede böbrek yetmezliği olan bireylerde etkililik azalmaktadır ve ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda ise olasılıkla etkililik gözlenmeyecektir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR < 60 mL/dak olan hastalar), plasebo ile karşılaştırıldığında, dapagliflozin ile tedavi edilen bireylerin büyük bir kısmında kreatinin, fosfor ve paratiroit hormonu (PTH) artışı ve hipotansiyon gibi advers reaksiyonlar gözlenmiştir. GFR değeri < 60 mL/dak olan hastalarda başlatılmamalıdır ve GFR’nin sürekli olarak 45 mL/dak’ın altında olması durumunda durdurulmalıdır. Dapagliflozin, ağır derecede böbrek yetmezliğinde (GFR < 30 mL/dak) ya da son dönem böbrek yetmezliğinde (SDBY) çalışılmamıştır. Böbrek fonksiyonlarının aşağıda belirtildiği şekilde izlenmesi önerilir: Dapagliflozin tedavisine başlanmadan önce ve tedaviden sonra en az yılda bir defa Böbrek fonksiyonunu düşürebilecek eşzamanlı tıbbi ürünlere başlamadan önce ve başladıktan sonra periyodik olarak GFR’nin < 60 mL/dak olduğu durumda, yılda en az 2 ila 4 defa. Karaciğer yetmezliği Karaciğer yetmezliği olan hastalarda gerçekleştirilen klinik çalışmalardan elde edilen deneyim sınırlıdır. Dapagliflozin maruziyeti, ağır derecede karaciğer yetmezliği olan bireylerde artmaktadır. Vücut sıvı dengesinin bozulması ve/veya hipotansiyon riski olan hastalarda kullanımı Dapagliflozin etki mekanizmasına bağlı olarak, diürezi arttırır ve bu da klinik çalışmalarda gözlenen hafif kan basıncı düşüşüne yol açabilir. Bu etki, kan glukoz konsantrasyonları çok yüksek olan bireylerde daha belirgin olabilir. Anti-hipertansif tedavi almakta olup hipotansiyon öyküsü olan hastalar ya da yaşlı hastalar gibi, kan basıncında dapagliflozin kaynaklı bir düşüşün risk oluşturabileceği hastalarda dikkatli olunmalıdır. Vücut sıvı dengesini bozabilen eşzamanlı durumlar (örneğin gastrointestinal hastalık) mevcut olduğunda, vücut sıvı dengesinin (örn., fiziksel muayene, kan basıncı ölçümleri, hematokrit ve elektrolitleri içeren laboratuvar testleri) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Vücut sıvı dengesinde bozulmaların geliştiği hastalarda, kayıp düzeltilene kadar dapagliflozin tedavisine geçici olarak ara verilmesi önerilmektedir. Diyabetik ketoasidoz Sodyum-glukoz ko-transporter 2 (SGLT2) inhibitörleri diyabetik ketoasidoz (DKA) riski yüksek olan kişilerde dikkatli kullanılmalıdır. Daha yüksek DKA riski altında olabilecek hastalar, düşük beta-hücresi fonksiyonu rezervi olan hastaları (örn. düşük C-peptid bulunan tip 2 diyabet hastaları ya da erişkinlerde latent otoimmün diyabet (LADA) ya da pankreatit öyküsü bulunan hastalar), gıda alımının kısıtlı olmasına neden olan koşullara sahip ya da ciddi dehidratasyon bulunan hastaları, insülin dozları azaltılan hastaları ve akut tıbbi hastalık, cerrahi ya da alkol kötüye kullanımına bağlı olarak insülin gereksinimleri fazla olan hastaları içerir. Bulantı, kusma, anoreksi, karın ağrısı, aşırı susama, nefes alma güçlüğü, konfüzyon, alışılmadık yorgunluk ya da uyuklama gibi spesifik olmayan semptomların ortaya çıkması durumunda diyabetik ketoasidoz riski dikkate alınmalıdır. Eğer bu semptomlar ortaya çıkarsa, kan glukoz düzeyinden bağımsız olarak hastalar derhal ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir. Dapagliflozin tedavisine başlamadan önce, hastanın öyküsündeki ketoasidoza eğilim oluşturabilecek faktörler dikkate alınmalıdır. Majör cerrahi prosedürler ya da akut ciddi tıbbi hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılan hastalarda tedavi kesilmelidir. Her iki durumda da hastanın durumu stabil hale geldikten sonra dapagliflozin tedavisine yeniden başlanabilir. Tip 2 diabetes mellitus Dapagliflozin de dahil olmak üzere SGLT2 inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda, yaşamı tehdit edici olguları ve ölümcül vakaları da içeren nadir DKA olguları bildirilmiştir. Bazı olgularda bu durumun ortaya çıkış biçimi atipik olmakta, kan glukozu değerleri 14 mmol/L (250 mg/dL) altında olmak üzere sadece orta düzeyde artış göstermektedir. Hastalarda DKA şüphesi ya da tanısı olduğunda derhal dapagliflozin tedavisi kesilmelidir. SGLT2 inhibitörü tedavisi altındayken bir DKA yaşayan hastalarda, başka bir açık hızlandırıcı faktör belirlenmedikçe ve düzeltilmedikçe yeniden SGLT2 inhibitörü tedavisine başlanması önerilmez. Tip 1 diabetes mellitus Dapagliflozin ile tip 1 diabetes mellitus çalışmalarında, DKA yaygın sıklıkta bildirilmiştir. Tip1 diyabeti bulunan hastaların tedavisinde dapagliflozin kullanılmamalıdır. Perineal nekrotizan fasiit (Fournier kangreni) SGLT2 inhibitörleri kullanan kadın ve erkek hastalarda pazarlama sonrasında perineal nekrotizan fasiit (Fournier kangreni olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir. Bu acil cerrahi müdahale ve antibiyotik tedavisi gerektiren nadir ancak ciddi ve potansiyel olarak yaşamı tehdit edici bir olaydır. Hastalara, ateş veya halsizlik ile birlikte, genital veya perineal bölgede ağrı, hassasiyet, eritem veya şişlik semptomlarının bir kombinasyonunu yaşamaları durumunda tıbbi yardım almaları önerilmelidir. Nekrotizan fasiitin öncesinde ürogenital enfeksiyon veya perineal apse ortaya çıkabileceği bilinmelidir. Fournier kangreninden şüphelenildiği takdirde kesilmeli ve acil tedavi (antibiyotikler ve cerrahi debridman dahil) başlatılmalıdır. İdrar yolu enfeksiyonları İdrarla glukoz atılımı, idrar yolu enfeksiyonu riskinde artış ile ilişkili olabilir; bu nedenle piyelonefrit veya ürosepsis tedavisi sırasında dapagliflozine geçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir. Yaşlı hastalar (≥65) Yaşlı hastalarda vücut sıvı dengesini bozulma riski daha fazladır ve diüretiklerle tedavi edilme olasılıkları daha yüksektir. Yaşlı hastalarda böbrek işlev bozukluğunun olma olasılığı ve/veya bu hastaların böbrek fonksiyonlarında değişikliklere neden olabilecek anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE-I) ve anjiyotensin II tip I reseptör blokerleri (ARB) gibi anti-hipertansif tıbbi ürünlerle tedavi görüyor olma olasılığı daha yüksektir. Tüm hastalarda olduğu gibi yaşlı hastalarda da böbrek fonksiyonu ile ilgili aynı öneriler geçerlidir. Kalp yetmezliği NYHA sınıf IV’te dapagliflozin ile gerçekleştirilen klinik çalışmalardan elde edilen herhangi bir deneyim bulunmamaktadır. Alt ekstremite ampütasyonları Bir başka SGLT2 inhibitörüyle olan uzun süreli klinik çalışmalarda alt ekstremite ampütasyonlarında (esas olarak ayak başparmağı) bir artış gözlenmiştir. Bunun bir sınıf etkisi oluşturup oluşturmadığı bilinmemektedir. Tüm diyabetli hastalar için olduğu gibi, hastalara rutin önleyici ayak bakımı konusunda bilgi verilmesi gereklidir. İdrar laboratuvar değerlendirmeleri Etki mekanizması nedeniyle, dapagliflozin almakta olan hastaların idrarlarında glukoz testi pozitif sonuç verecektir. Laktoz film kaplı tablet laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyon genital enfeksiyonlar olmuştur. Aşağıdaki advers reaksiyonlar plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözlemde tespit edilmiştir. Bu advers reaksiyonlardan herhangi birinin dozla bağlantılı olduğu bulunmamıştır. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır: Plasebo kontrollü klinik çalışmada ve pazarlama sonrası ortaya çıkan advers reaksiyonlara Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın*: Vulvovajinit, balanit ve bağlantılı genital enfeksiyonlar*,b,c, idrar yolu enfeksiyonu*,b,d Yaygın olmayan**: Mantar enfeksiyonu Çok seyrek: Perineal nekrotizan fasiit (Fournier Kangreni)b,i Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Hipoglisemi (SU veya insülin ile birlikte kullanıldığında)b Yaygın olmayan**: Hacim kaybıb,e, susama hissi** Seyrek: Diyabetik ketoasidoz (tip 2 diyabette kullanıldığında)b,i,k Sinir sistemi hastalıkları Yaygın* : Baş dönmesi Gastrointestinal hastalıklar Yaygın olmayan**: Konstipasyon**, ağız kuruluğu** Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın*: Döküntüj Çok seyrek: Anjiyoödem Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın*: Sırt ağrısı* Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın*: Disüri, poliüri*,f Yaygın olmayan**: Noktüri** Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan**: Vulvovajinal kaşıntı**, genital kaşıntı** Araştırmalar Yaygın*: Dislipidemih, hematokrit yükselmesig, başlangıç tedavisi sırasında renal kreatinin klirensinde azalmab Yaygın olmayan**: Başlangıç tedavisi sırasında kanda kreatinin yükselmesi**,b, kanda üre yükselmesi**, kilo verme** a Glisemik kurtarmadan bağımsız olarak, 24 haftaya kadarki (kısa süreli) veriler b Ek bilgi için aşağıda karşılık gelen bölüme bakınız. c Vulvovajinit, balanit ve bağlantılı genital enfeksiyonlar şunları içerir. Örneğin; ön tanımlı tercih edilen terimler: vulvovajinal mikotik enfeksiyon, vajinal enfeksiyon, balanit, genital fungal enfeksiyon, vulvovajinal kandidiyazis, vulvovajinit, balanit kandida, genital kandidiyazis, genital enfeksiyon, erkek genital enfeksiyonu, penil enfeksiyon, vulvit, bakteriyel vajinit, vulval apse. üriner sistem enfeksiyonu, sistit, Escherichia üriner sistem enfeksiyonu, genitoüriner sistem enfeksiyonu, piyelonefrit, trigonit, üretrit, böbrek enfeksiyonu ve prostatit. Hacim kaybı kapsamında şunları içerir, ön tanımlı tercih edilen terimler: dehidratasyon, hipovolemi, hipotansiyon. f Poliüri şu tercih edilen terimleri içermektedir: pollakiüri, poliüri ve idrar çıkışında artış. g Hematokritte başlangıca göre ortalama değişiklik 10 mg dapagliflozin için %2,3 karşısında plasebo için -%0,33’tür. Dapagliflozin 10 mg ile tedavi edilen kişilerin %1,3’ünde >%55’lik hematokrit değerleri bildirilirken, plasebo alan kişilerin %0,4’ünde bu düzey bildirilmiştir. h Plaseboya kıyasla dapagliflozin 10 mg ile başlangıca göre ortalama değişim yüzdesi şu şekilde olmuştur: total kolesterol %0’a karşı %2,5; HDL kolesterol % 2,7’ye karşı %6; LDL kolesterol %1’e karşı %2,9; trigliseridler -%0,7’ye karşı -%2,7. i Bakınız j Advers reaksiyon, pazarlama sonrası gözlem yoluyla tespit edildi. döküntü, yaygınlaşmış döküntü, kaşıntılı döküntü, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, döküntü püstüler, döküntü veziküller ve eritemli döküntü. Aktif ve plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (dapagliflozin, N: 5.936, tüm kontrol, N: 3.403), döküntü sıklığı sırasıyla dapagliflozin (%1,4) ve tüm kontroller (%1,4) için benzerdi. k Tip 2 diyabetli hastalar üzerinde gerçekleştirilen kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında bildirilmiştir. Sıklık, yıllık oranı temel almaktadır. * Hastaların ≥ % 2’sinde ve plaseboya kıyasla dapagliflozin 10 mg ile tedavi edilen hastaların ≥%1’inde ve en az 3 hastada daha raporlanmıştır. ** Araştırıcı tarafından hastaların ≥ %0,2’sinde çalışma tedavisiyle ilişkisi muhtemel, ilişkisi olası ya da ilişkili olarak bildirilmiştir ve plaseboya kıyasla ≥ %1 fazla ve en az 3 fazla kişi dapagliflozin 10 mg ile tedavi edilmiştir. Seçili advers reaksiyonların tanımı Tip 2 diabetes mellitusta klinik çalışmalar Vulvovajinit, balanit ve ilişkili genital enfeksiyonlar 13 çalışmalık güvenlilik havuzunda vulvovajinit, balanit ve ilişkili genital enfeksiyonlar 10 mg dapagliflozin ve plasebo alan gönüllülerin sırasıyla %5,5 ve %0,6’sında bildirilmiştir. Enfeksiyonların çoğunun hafif ila orta şiddetli olduğu görülmüştür ve gönüllüler ilk standart tedavi kürüne yanıt vermiştir. Enfeksiyonlar nadiren dapagliflozin tedavisinin kesilmesine neden olmuştur. Bu enfeksiyonların kadınlarda daha sık ortaya çıktığı gözlenmiştir (dapagliflozin ve plasebo ile sırasıyla %8,4 ve %1,2) ve geçmiş öyküye sahip gönüllülerin rekürren enfeksiyon yaşama olasılığının daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Dapagliflozin kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında, ciddi genital enfeksiyon advers olayları yaşayan hastaların sayılarının düşük ve dengeli olduğu görülmüştür: dapagliflozin ve plasebo gruplarının her birinde 2 hasta. Perineumda nekrotizan fasiit (Fournier gangreni) Dapagliflozin de dahil olmak üzere SGLT inhibitörleri alan hastalarda pazarlama sonrasında Fournier gangreni olguları bildirilmiştir. Tip 2 diabetes mellitus bulunan 17.160 hasta ile yapılan ve medyan maruziyet süresinin 48 ay olduğu dapagliflozin kardiyovasküler sonuç çalışmasında, biri dapagliflozin ile tedavi edilen grupta ve 5’i plasebo grubunda olmak üzere 6 Fournier gangreni olgusu bildirilmiştir. Hipoglisemi sıklığı her çalışmada kullanılan diğer ilaç tedavisinin tipine bağlı olmuştur. Monoterapide, metformine ilave ya da sitagliptine ilave (metforminle veya metforminsiz) dapagliflozin çalışmaları için, minör hipoglisemi epizodlarının sıklıkları tedavinin 102. haftasına kadar plasebo dahil tedavi grupları arasında benzer olmuştur. Tüm çalışmalarda majör hipoglisemi olayları yaygın olmayan sıklıkta gözlenmiştir ve dapagliflozin ya da plasebo uygulanan gruplar arasında benzer olmuştur. İlave sülfonilüre ve ilave insülin tedavilerinin kullanıldığı çalışmalarda hipoglisemi oranları daha yüksek olmuştur. Glimepiride ilave tedavi çalışmasında, 24 ve 48. haftalarda minör hipoglisemi epizodları, plasebo ile glimepirid uygulanan kombinasyon grup (sırasıyla %2,1 ve %2,1) ile karşılaştırıldığında 10 mg dapagliflozin ile glimepirid kombinasyonu uygulanan grupta daha sık (sırasıyla %6,0 ve %7,9) bildirilmiştir. İnsüline ilave çalışmasında, majör hipoglisemi epizodları, 24. ve 104. haftalarda 10 mg dapagliflozin ve insülin ile tedavi edilen bireylerin sırasıyla %0,5’i ve %1’i ve 24. ve 104. haftalarda plasebo ve insülin ile tedavi edilen bireylerin %0,5’inde bildirilmiştir. 24. ve 104. haftalarda, minör hipoglisemi epizodları 10 mg dapagliflozin ve insülin alan bireylerin sırasıyla %40,3’ü ve %53,1’i ve plasebo ile insülin alan bireylerin %34,0’ında ve %41,6’sında bildirilmiştir. 24 haftaya kadar olan, metformin ve bir sülfonilüreye ekleme çalışmasında, majör hipoglisemi epizodu bildirilmemiştir. 10 mg dapagliflozine ek olarak metformin ve bir sülfonilüre alan deneklerin %12,8’inde ve plaseboya ek olarak metformin ve bir sülfonilüre alan deneklerin %3,7’sinde minör hipoglisemi epizodları bildirilmiştir. Dapagliflozin kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında plasebo ile karşılaştırıldığında dapagliflozin tedavisiyle majör hipoglisemi riskinde artış gözlenmemiştir. Majör hipoglisemi olayları dapagliflozinle tedavi uygulanan 58 (%0,7) hastada ve plaseboyla tedavi uygulanan 83 (%1) hastada bildirilmiştir. Vücut sıvı dengesi 13 çalışmalık güvenlilik havuzunda, vücut sıvı dengesine işaret eden reaksiyonlar (dehidratasyon, hipovolemi ya da hipotansiyon bildirimlerini içerir) 10 mg dapagliflozin ve plasebo alan bireylerin sırasıyla %1,1’inde ve %0,7’sinde bildirilmiştir; ciddi olaylar bireylerin <%0,2’sinde meydana gelmiş olup 10 mg dapagliflozin ve plasebo arasında dengelidir. Dapagliflozin kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında vücut sıvı dengesine işaret eden olaylar yaşayan hastaların sayısının tedavi grupları arasında dengeli olduğu görülmüştür: dapagliflozin ve plasebo gruplarında sırasıyla 213 (%2,5) ve 207 (%2,4). Ciddi advers olaylar dapagliflozin ve plasebo grubunda sırasıyla 81 (%0,9) ve 70 (%0,8) gönüllüde bildirilmiştir. Yaş, diüretik kullanımı, kan basıncı ve ACE-I/ARB kullanımı alt gruplarında olayların genel olarak tedavi grupları arasında dengeli olduğu görülmüştür. Başlangıçta eGFR değeri <60 mL/dak/1,73 m2 olan hastalarda dapagliflozin grubunda vücut sıvı dengesine işaret eden 19 ciddi advers olay, plasebo grubunda ise 13 olay ortaya çıkmıştır. Diyabetik ketoasidoz Medyan maruziyet süresinin 48 ay olduğu DECLARE çalışmasında, dapagliflozin 10 mg grubunda 27 hastada, plasebo grubunda ise 12 hastada DKA olayları rapor edilmiştir. Olaylar çalışma periyodu boyunca eşit dağılımlı olarak gerçekleşmiştir. Dapagliflozin grubunda DKA olaylarının görüldüğü 27 hastanın 22’sinin olay sırasında eşzamanlı insülin tedavisi almakta olduğu saptanmıştır. DKA için hızlandırıcı faktörler, bir tip 2 diabetes mellitus popülasyonunda beklendiği şekilde olmuştur. İdrar yolu enfeksiyonları 13 çalışmalık güvenlilik havuzunda, idrar yolu enfeksiyonları 10 mg dapagliflozin için plaseboya kıyasla daha sık bildirilmiştir (sırasıyla %4,7 karşısında %3,5;.4). Enfeksiyonların çoğu hafif ila orta derecede olmuş ve bireyler ilk standart tedavi kürüne yanıt vermiş, nadir durumlarda dapagliflozin tedavisinin kesilmesi gerekmiştir. Bu enfeksiyonlar kadınlar arasında daha sık gözlenmiştir ve öyküsü olan hastaların enfeksiyon nüksü geliştirme olasılığı daha yüksek olmuştur. Dapagliflozin kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında ciddi idrar yolu enfeksiyonu olayları 10 mg dapagliflozin ile plasebo ile olandan daha düşük sıklıkta bildirilmiştir; sırasıyla 79 (%0,9) olaya karşılık 109 (%1,3) olay ortaya çıkmıştır. Kreatinin artışı Kreatinin artışıyla ilişkili advers reaksiyonlar gruplanmıştır (örn. Renal kreatinin klirensinde azalma, böbrek fonksiyon bozukluğu, kan kreatininde artış ve glomerüler filtrasyon hızında azalma)…