COTELLIC 20 MG FILM KAPLI TABLET,63 FILM KAPLI TABLET

Daha önce herhangi bir RAF yolağı inhibitörü kullanmamış, ECOG performans skoru 0 veya 1 olan, lokal tedaviler sonrası progresyon göstermiş ve lokal tedavilerin tekrar kullanılamadığı relaps veya metastatik BRAF V600 mutasyonu pozitif olan malign melanom hastalarında vemurafenib ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir. Progresyon sonrası, tek ajan veya başka tedavilerle kombinasyon şeklinde kullanılamaz. tek ajan olarak ilgili endikasyonda kullanımı uygun değildir.

Kombinasyon halinde vemurafenib kullanımından önce, geçerli bir test ile hastaların BRAF V600 mutasyon-pozitif tümörlü oldukları doğrulanmalıdır. BRAF inhibitörü kullanırken progresyon görülen hastalarda vemurafenib ile kombinasyon halinde kullanımı: Daha önceden BRAF inhibitörü kullanırken progresyon görülmüş olan, vemurafenib ile kombinasyon halinde alan hastalarda sınırlı veri mevcuttur. Bu veriler, bu hastalarda kombinasyonun etkililiğinin daha düşük olacağını göstermektedir. Bu nedenle, önceden BRAF inhibitörü ile tedavi edilmiş popülasyonda kombinasyonla tedavi öncesinde diğer tedavi seçenekleri düşünülmelidir. BRAF inhibitörü tedavisi alırken progresyonun ardından, tedavilerin sıralaması henüz belirlenmemiştir. Beyin metastazı olan hastalarda vemurafenib ile kombinasyon halinde kullanımı: Sınırlı veriler, beyne metastaz yapmış BRAF V600 mutasyon-pozitif melanom hastalarında ve vemurafenib kombinasyonunun güvenliliğinin, vemurafenib ile kombinasyon halindeki bilinen güvenlilik profiliyle tutarlı olduğunu göstermektedir. ve vemurafenib kombinasyonunun bu hastalardaki etkililiği değerlendirilmemiştir. Kobimetinibin intrakraniyal aktivitesi henüz bilinmemektedir. Hemoraji: Major hemorajik olaylar da dahil, hemorajik olaylar meydana gelebilir 7 -Kanama riskini arttıran eşzamanlı tıbbi ürünleri kullanan (antiplatelet veya antikoagülan tedavisi de dahil) veya beyin metastazı gibi ilave kanama risk faktörleri bulunan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Hemoraji yönetimi için bakınız. Seröz retinopati: de dahil olmak üzere, MEK inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda seröz retinopati (retina tabakaları içinde sıvı birikimi) gözlenmiştir. Olayların çoğu korioretinopati ya da retina dekolmanı olarak bildirilmiştir. Seröz retinopati olaylarının ilk olarak başlamasına kadar geçen medyan süre 1 ay (sınır aralığı 0 9 ay) olarak belirlenmiştir. Klinik çalışmalarda gözlenen olayların çoğu, tedaviye ara verilmesinden ya da dozun azaltılmasından sonra iyileşmiş ya da asemptomatik Derece 1'e kadar düzelmiştir. Yeni ya da kötüleşen görme bozukluğu semptomları için hastalar her ziyaretlerinde değerlendirilmelidir. Yeni ya da kötüleşen görme bozuklukları tespit edilmesi durumunda oftalmolojik bir muayene önerilmektedir. Seröz retinopati tanısı konması durumunda, görme semptomları Derece ≤1'e düzelinceye kadar tedavisine ara verilmelidir. Seröz retinopati, tedaviye ara verilerek, doz azaltılarak ya da tedavi tamamen bırakılarak yönetilebilir. Sol ventrikül disfonksiyonu: kullanan hastalarda, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) başlangıca göre düşüş ortaya çıktığı bildirilmiştir. Olayların ilk olarak başlamasına kadar geçen medyan süre 4 ay (1 13 ay) olarak belirlenmiştir. LVEF, başlangıç değerlerinin saptanması için tedaviye başlamadan önce ve ardından bir aylık tedaviden sonra ve tedavinin bırakılmasına kadar en az 3 ayda bir ya da klinik olarak endike olduğu şekilde değerlendirilmelidir. LVEF düzeyinde başlangıca göre ortaya çıkan azalma, tedaviye ara verilerek, doz azaltılarak ya da tedavi tamamen bırakılarak yönetilebilir. Doz azaltımı ile tedavilerine yeniden başlanan hastalar için LVEF ölçümleri 2 hafta, 4 hafta, 10 hafta ve 16 hafta sonrasında ve devamında klinik olarak endike olduğu şekilde yapılmalıdır. Başlangıçtaki LVEF düzeyi, kurumsal olarak kullanılan normalin alt sınırından düşük ya da %50'nin altında olan hastalar araştırılmamıştır. Karaciğerle ilgili laboratuvar değeri anormallikleri: Karaciğerle ilgili laboratuvar değeri anormallikleri, vemurafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında ve tek ajan olarak vemurafenib ile (ürünün Kısa Ürün Bilgisi’ne bakınız) ortaya çıkabilmektedir. artı vemurafenib ile tedavi edilen hastalarda, karaciğerle ilgili laboratuvar değeri anormallikleri, spesifik olarak alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve alkalen fosfataz (ALP) düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. 8 -Kombinasyon tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında ayda bir kez ya da klinik olarak endike olduğu şekilde daha sık olarak karaciğerle ilgili laboratuvar testleri takip edilmelidir. Karaciğerle ilgili Derece 3 laboratuvar değeri anormallikleri, vemurafenib tedavisine ara verilerek ya da dozu azaltılarak yönetilmelidir. Karaciğerle ilgili Derece 4 laboratuvar değeri anormallikleri, hem hem de vemurafenib tedavilerine ara verilerek, dozları düşürülerek ya da tedavi tamamen bırakılarak yönetilmelidir. Rabdomiyoliz ve CPK yükselmeleri: alan hastalarda rabdomiyoliz rapor edilmiştir. Eğer rabdomiyoliz teşhis edilirse, tedavisine ara verilmeli ve CPK seviyeleri ve diğer semptomlarda düzelme olana kadar gözlemlenmelidir. Rabdomiyolizin ciddiyetine göre, doz azaltılması veya tedavinin tamamen bırakılması gerekebilir. Bazal değerin üzerindeki asemptomatik yükselmeler de dahil olmak üzere Derece 3 ve 4 CPK yükselmeleri, klinik çalışmalarda ile vemurafenib alan hastalarda da meydana gelmiştir. Derece 3 ve 4 CPK yükselmelerinin ilk olarak başlamasına kadar geçen medyan süre 16 gündür (11 gün-10 ay); çözünürlüğü tamamlamak için medyan süre 16 gündür (2 gün-15 ay). Serum CPK ve kreatinin seviyeleri, bazal değerleri veya başlangıç değerlerini ortaya koymak için tedavi başlamadan önce ölçülmeli ve sonrasında aylık olarak veya klinik olarak gerektikçe tedavi sırasında gözlemlenmelidir. Eğer serum CPK yükselirse, rabdomiyoliz veya diğer nedenlerin belirtileri kontrol edilmelidir. Semptomların ciddiyeti ve CPK yükselmeleri nedeniyle, tedavinin durdurulması, doz azaltıması veya tamamen bırakılması gerekebilir. İshal: tedavisi gören hastalarda Derece ≥3 ve ciddi ishal bildirilmiştir. İshal önleyici ajanlarla ve destekleyici bakımla yönetilmelidir. Destekleyici bakıma rağmen görülen Derece ≥3 ishal durumlarında, ishal Derece ≤1’e gerileyene kadar ve vemurafenib tedavisine ara verilmelidir. Derece ≥3 ishalin tekrarlaması durumunda ve vemurafenib dozu azaltılmalıdır. İlaç-ilaç etkileşimleri CYP3A inhibitörleri: Güçlü CYP3A inhibitörlerin tedavisi ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. ile beraber eş zamanlı orta derecede etkili CYP3A inhibitörlerinin kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Eğer eş zamanlı güçlü veya orta derecede etkili CYP3A inhibitörü kullanımı kaçınılmaz ise, hastalar güvenlilik için gözlem altında tutulmalı ve klinik olarak endike olduğu takdirde doz değişimi uygulanmalıdır. QT uzaması: Tedavi sırasında, QTc’nin 500 milisaniyeyi geçmesi halinde lütfen vemurafenib KÜB’ü 4.4’e başvurunuz. Yardımcı maddeler: tabletler, laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. 9 her “doz”unda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

Çalışma GO28141’de, artı vemurafenib grubunda daha yüksek sıklıkla gözlemlenen en yaygın advers reaksiyonlar, diyare, döküntü, bulantı, ateş, ışığa duyarlılık reaksiyonu, alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, kan kreatin fosfokinaz artışı ve kusma olarak belirtilmiştir. Plasebo artı vemurafenib grubunda daha yüksek sıklıkla gözlemlenen en yaygın advers reaksiyonlar, artralji, alopesi ve hiperkeratozis olmuştur. Her iki grupta da benzer sıklıklarda yorgunluk gözlemlenmiştir. Vemurafenib tedavisi ile ilişkili istenmeyen tüm etkilerin tam tanımı için vemurafenib KÜB’üne bakınız. Advers ilaç reaksiyonları (AİR’ler); daha önce tedavi edilmemiş, BRAF V600 mutasyonu pozitif, cerrahi olarak çıkarılamayan lokal ileri (Evre IIIc) veya metastatik melanomu (Evre 12 IV) bulunan hastalarda yapılan, vemurafenib ile kombinasyon halinde kullanımı esnasındaki güvenlilik ve etkililiğini sadece vemurafenib kullanımı ile karşılaştıran, çok merkezli, randomize, çift-kör, placebo-kontrollü bir Faz III çalışmaya (GO28141) ait bulgulara dayanmaktadır. AİR’lerin sıklığı, kobimetinib artı vemurafenib ile tedavi edilen hastalara ait, medyan 11,2 aylık takip süresi ile yapılan bir güvenlilik analizi (veri alımının durdurulduğu tarih: 19 Eylül 2014) sonuçlarına dayanmaktadır. Sıklığın sınıflandırılmasında aşağıdaki kural kullanılmıştır: Aşağıda kullanımı ile ilişkilendirilen AİR’ler listelenmektedir. Herbir sıklık grubu içerisinde AİR’ler azalan şiddet sırasına göre belirtilmiş ve GO28141 çalışmasında toksisite değerlendirmesi için NCI-CTCAE v 4.0’a (genel toksisite kriterleri) göre raporlanmıştır. Faz III çalışmada (GO28141) ^ ile tedavi edilen hastalarda oluşan AİR’ler (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu, kötü huylu ve sınıflandırılmamış neoplazmalar Yaygın : Bazal hücreli karsinom, kutanöz skuamöz hücreli karsinom**, keratoakantoma** Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın : Anemi Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın : Dehidratasyon, hipofosfatemi, hiponatremi, hiperglisemi Göz hastalıkları Çok yaygın : Seröz retinopatia, görme bulanıklığı Yaygın : Görme bozukluğu Vasküler hastalıklar Çok yaygın : Hipertansiyon, hemoraji* Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın : Pnömoni Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın : İshal, bulantı, kusma, stomatit Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın : Foto-duyarlılıkb, döküntü, makülo-papüler döküntü, akneiform dermatit, hiperkeratoz**, kaşıntıc, cilt kuruluğuc 13 -Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları Yaygın olmayan : Rabdomiyoliz*** Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Çok yaygın : Ateş, titreme, periferik ödemc Araştırmalar Çok yaygın : Kan kreatin fosfokinaz (CPK) yükselmesi, ALT yükselmesi, AST yükselmesi, Gamma-Glutamil transferaz (GGT) yükselmesi, kan ALP yükselmesi Yaygın : Ejeksiyon fraksiyonunda düşüş, kan bilirubininde yükselme ^Veri alımının durdurulduğu tarih 19 Eylül 2014 * Lütfen ‘Seçilmiş advers reaksiyonlara ilişkin açıklama’ başlıklı bölümdeki Hemoraji paragrafına bakınız. ** Lütfen ‘Seçilmiş advers reaksiyonlara ilişkin açıklama’ başlıklı bölümdeki Kutanöz skuamöz hücreli karsinom, keratoakantoma ve hiperkeratosis paragrafına bakınız. a Seröz retinopatinin göstergesi olan korioretinopati ve retina dekolmanı olaylarını içermektedir b Kombine şekil, ışığa duyarlılık reaksiyonu, güneş yanığı, solar dermatit, aktinik elastoz raporlarını içermektedir. c Bir kobimetinib monoterapi çalışmasında tanımlanan ADR'ler (ML29733; ABD çalışması). Ancak bu ADR’ler, rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda kobimetinib ve vemurafenib kombinasyonu için de bildirilmiştir. Seçilmiş advers reaksiyonlara ilişkin açıklama Hemoraji: artı vemurafenib grubunda kanama olayları, plasebo artı vemurafenib grubuna kıyasla daha sık olarak bildirilmiştir (tüm tipler ve dereceler: %7'ye kıyasla %13). artı vemurafenib grubunda ilk başlangıç ortalama zamanı 6,1 aydır. Olayların çoğu Derece 1 ya da 2 ve ciddi olmayan olaylardır. Çoğu olay dozunda değişiklik olmadan düzelmiştir. Pazarlama sonrası majör hemoraji olayları (intrakraniyal ve gastrointestinal sistem kanaması) raporlanmıştır. Hemoraji riski antiplatelet ve antikoagülan tedavisi ile birlikte kullanım sırasında artabilir. Eğer hemoraji meydana gelirse, klinik olarak belirtildiği şekilde tedavi edilmelidir. Rabdomiyoliz: Pazarlama sonrası deneyimlerde rabdomiyoliz rapor edilmiştir. Advers reaksiyonun ciddiyetine göre, rabdomiyoliz belirtileri veya semptomları, belirtildiği gibi uygun bir klinik değerlendirme ve rabdomiyoliz tedavisinin kesilmesi ile kontrol altına alınır. Foto-duyarlılık: artı vemurafenib grubunda foto-duyarlılık, plasebo artı vemurafenib grubuna kıyasla daha yüksek bir sıklıkta gözlenmiştir (%35’e kıyasla %47). Olayların çoğu Derece ya da 2 ve plasebo artı vemurafenib grubundaki hastaların %0'ına kıyasla artı vemurafenib grubundaki hastaların %4'ünde ortaya çıkan Derece ≥ 3 olayları içermiştir. Derece ≥3 olayların başlama zamanı açısından belirgin eğilimler ortaya çıkmamıştır. artı vemurafenib grubundaki Derece ≥3 foto-duyarlılık olayları, primer topikal ilaçla birlikte hem hem de vemurafenib doz uygulamasına ara verilerek tedavi edilmiştir. Tek ajan olarak kullanımıyla herhangi bir fototoksisite kanıtı gözlenmemiştir. Kutanöz skuamöz hücreli karsinom, keratoakantoma ve hiperkeratoz: artı vemurafenib grubunda kutanöz skuamöz hücreli karsinom, plasebo artı vemurafenib grubuna kıyasla daha düşük bir sıklıkta bildirilmiştir (tüm dereceler: %13'e kıyasla %3). artı vemurafenib grubunda keratoakantoma, plasebo artı vemurafenib grubuna kıyasla daha düşük bir sıklıkta bildirilmiştir (tüm dereceler: %9'a kıyasla %2). artı vemurafenib grubunda hiperkeratoz, plasebo artı vemurafenib grubuna kıyasla daha düşük bir sıklıkta bildirilmiştir (tüm dereceler: %30'a kıyasla %11). Seröz retinopati: ile tedavi edilen hastalarda seröz retinopati olguları bildirilmiştir. Yeni ortaya çıkan ya da kötüleşen görme bozuklukları bildiren hastalar için oftalmolojik muayene önerilmektedir. Seröz retinopati, tedaviye ara verilerek, doz azaltılarak ya da tedavi tamamen bırakılarak yönetilebilmektedir. Sol ventrikül disfonksiyonu: kullanan hastalarda, LVEF değerinde başlangıca göre düşüş olduğu bildirilmiştir. LVEF, başlangıç değerlerinin saptanması için tedaviye başlamadan önce, ardından ilk bir aylık tedaviden sonra ve tedavinin bırakılmasına kadar en az 3 ayda bir ya da klinik olarak endike olduğu şekilde değerlendirilmelidir. LVEF düzeyinde başlangıca göre ortaya çıkan azalma, tedaviye ara verilerek, doz azaltılarak ya da tedavi tamamen bırakılarak yönetilebilir. Laboratuvar değeri anormallikleri Karaciğerle ilgili laboratuvar değeri anormallikleri: Vemurafenib ile kombinasyon halinde tedavisi uygulanan hastalarda, karaciğerle ilgili laboratuvar değeri anormallikleri, özellikle ALT, AST ve ALP düzeylerinde gözlenmiştir. Karaciğerle ilgili laboratuvar testleri, kombinasyon tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında ayda bir kez ya da klinik olarak endike olduğu şekilde daha sık olarak takip edilmelidir. Kan kreatinin fosfokinaz (CPK) artışı: GO28141 çalışmasında artı vemurafenib grubunun tedavisinde plasebo artı vemurafenib grubu tedavisine kıyasla kandaki CPK seviyesinde asemptomatik artış gözlemlenmiştir. Çalışmanın herbir tedavi grubunda, kanda CPK düzeyinde eş zamanlı bir artışla birlikte bir rabdomiyaliz vakası gözlemlenmiştir. Tablo 3’te tüm Dereceler ve Derece 3-4 için, ölçülmüş karaciğer laboratuvar anomalileri ve kreatitin fosfataz yükselmesi sıklığı gösterilmektedir: 15 -Tablo 3 GO28141 Faz III çalışmasında gözlenen karaciğer fonksiyonu ve diğer laboratuvar testleri Bildirilen laboratuvar verilerinde değişiklik Kobimetinib + vemurafenib (n=247) Plasebo + vemurafenib (n=246) Tüm Dereceler Derece 3-4 Tüm Dereceler Derece 3-4 Karaciğer fonksiyon testi ALP yükselmesi ALT yükselmesi AST yükselmesi GGT yükselmesi Kan bilirubin yükselmesi Diğer laboratuvar anomalileri Kan CPK yükselmesi <1 Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizine dayanarak, hafif ya da orta dereceli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir. Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kısıtlı veri vardır. Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Pediyatrik popülasyon: çocuklar ve ergenlerde güvenliliği tam olarak belirlenmemiştir. güvenliliği, solid tümörleri olan 2 ila 17 yaşları arasındaki 55 pediyatrik hastada yapılan çok merkezli, açık etiketli bir doz yükseltme çalışmasında değerlendirilmiştir. bu hastalardaki güvenlilik profili, yetişkin popülasyondaki ile tutarlı olmuştur. Geriyatrik popülasyon: Cerrahi olarak çıkarılamayan veya metastatik melanomlu hastalarda vemurafenib ile kombinasyonu Faz III çalışmasında (n=247), 183 hasta (%74) 65 yaşından küçük, 44 hasta (%18) 65-74 yaşları arasında, 16 hasta (%6) 75-84 yaşları arasında ve 4 hasta (%2) 85 yaş ile üstüdür. Advers etki görülme oranı 65 yaşından küçük ve 65 yaş ile üstü hastalarda benzerdir. 65 yaş ile üstü hastaların, 65 yaşından küçük hastalarla kıyaslandığında kobimetinib tedavisinin kesilmesine yol açan ciddi advers etkileri yaşamaları daha olasıdır.