CELSENTRI 300 MG FILM KAPLI TABLET ,TABLET, 60 ADET

Faz 2b/3 çalışmalarında en sık bildirilen advers reaksiyonlar bulantı, diyare, bitkinlik ve baş ağrısı olmuştur. Bu advers reaksiyonlar olarak görülmüştür. Advers reaksiyonların listesi: tedavisi ile ilişkilendirilen advers reaksiyonlar aşağıda yer almaktadır. Bunların sınıflandırılmasında sistem organ sınıfı ve sıklık kullanılmıştır. Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan şiddet sırasına göre listelenmiştir. Aşağıda yer alan advers reaksiyonlar ve laboratuvar anormallikleri maruziyete göre düzenlenmemiştir. Tablo 2: Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrasında görülen advers reaksiyonlar Sistem organ sınıfı Sıklık Advers reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın olmayan Pnömoni, özofageal kandidiyaz (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Seyrek Safra yolu kanseri, difüz büyük B hücreli lenfoma, Hodgkin hastalığı, kemik metastazı, karaciğer metastazı, peritoneum metastazı, nazofarengeal kanser, özofageal karsinom Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın Seyrek Anemi Pansitopeni, granülositopeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın Anoreksi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın Depresyon, insomnia Sinir sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Nöbetler ve nöbet bozuklukları Kardiyak hastalıklar Seyrek Anjina pektoris Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan Postural hipotansiyon Gastrointestinal hastalıklar Yaygın Karın ağrısı, gaz şikayeti, bulantı Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı Hiperbilirünemi, gamaglutamiltransferaz artışı Toksik hepatit, karaciğer yetmezliği, karaciğer sirozu, kan alkalen fosfataz artışı Alerjik özellikli karaciğer yetmezliği Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın Seyrek/Bilinmiyor Döküntü Stevens-Johnson sendromu/Toksik epidermal nekroliz Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Miyozit, kan kreatin fosfokinaz artışı Kas atrofisi Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan Böbrek yetmezliği, proteinüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın Asteni Seçilmiş advers reaksiyonlar: Tipik olarak tedaviden 2 ila 6 hafta sonra başlayan ve döküntü, ateş, eozinofili ve karaciğer reaksiyonlarını da içeren gecikmiş tipte aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Cilt ve karaciğer reaksiyonları tek başına veya birlikte görülebilir. Kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlatıldığı sırada ağır bağışıklık yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik ya da reziduel fırsatçı enfeksiyonlara karşı bir inflamatuvar yanıt gelişebilir. Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi otoimmün bozukluklar da bildirilmiştir; bununla birlikte, bildirilen başlangıç zamanı daha fazla değişkenlik gösterir ve bu olaylar tedavinin başlanmasından aylar sonra gelişebilir Özellikle genel kabul görmüş risk faktörleri bulunan, ilerlemiş HIV hastalığı olan ya da uzun süre kombine antiretroviral tedavi (KART) alan hastalarda olmak üzere, osteonekroz olguları bildirilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir. Postural hipotansiyona bağlı senkop olguları bildirilmiştir. Laboratuvar sonuçlarında görülebilecek anormallikler Tablo 3; insidansı ≥%1 olan, başlangıç değerine bakılmaksızın laboratuvar test değerlerindeki maksimum sapmaya göre Evre 3-4 Anormallikleri (ACTG Kriterleri) göstermektedir. Table 3: İnsidansı ≥%1 olan, MOTIVATE 1 ve MOTIVATE 2 calışmalarında başlangıç değerine bakılmaksızın laboratuvar test değerlerindeki maksimum sapmaya göre Evre 3-4 Anormallikler (ACTG Kriterleri) (48. haftaya kadar toplu analiz) Laboratuvar Parametresi Sınır Günde iki kez maravirok 300 mg + OAPT N=421* Plasebo + OAPT N=207* Hepatobilyer hastalıklar Aspartat aminotransferaz >5,0x NÜS Alanin aminotransferaz >5,0x NÜS Total bilirubin >5,0x NÜS Gastrointestinal hastalıklar Amilaz >2,0x NÜS Lipaz >2,0x NÜS Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Mutlak nötrofil sayısı <750/mm3 4,3 1,9 NÜS: Normalin Üst Sınırı OAPT: Optimize Edilmiş Arka Plan Tedavisi *Yüzdeler her bir laboratuvar parametresi için değerlendirilen toplam hasta sayısına dayanmaktadır. MOTIVATE çalışmaları 96 hafta sonrasına, maravirok tedavisinin uzun dönemli etkilerini değerlendirmek için 5 yıllık bir gözlem fazı ile uzatılmıştır. Uzun Dönemli Güvenlilik/Seçili Sonlanım Noktaları (LDG/SSN) arasında maravirok tedavisi sırasında ölüm, AIDS’i tanımlayan olaylar, karaciğer yetmezliği, miyokard enfarktüsü/kardiyak iskemi, maligniteler, rabdomyoliz ve diğer ciddi enfeksiyonlar gözlenmiştir. Bu gözlem fazında, maravirok kullanan gönüllülerde bu seçili sonlanım noktalarının oluşma sıklığı çalışmalardaki önceki zaman noktalarında gözlenen sıklıkla uyumlu olmuştur. Daha önce tedavi görmemiş hastalarda ACTG kriterlerine göre evre 3 ve 4 laboratuvar anormalliklerinin sıklığı maravirok ile efavirenz tedavi grupları arasında benzer olmuştur.

Antiretroviral tedavi ile etkili viral baskılamanın cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olsa da, artık bir risk gözardı edilemez. Bulaşmayı önlemek için önlemler ulusal yönergelere uygun olarak alınmalıdır. Karaciğer yetmezliği: Altta yatan önemli bir karaciğer hastalığı olan hastalarda etkililik ve güvenliliği özel olarak araştırılmamıştır. kullanımına eşlik eden ve alerjik özellikleri olan hepatotoksisite ve karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Ek olarak, karaciğer fonksiyon testlerinde gözlenen ACTG Evre anormalliklerde genel bir artış olmasa da, daha önce tedavi almış HIV infeksiyonu hastalarında yapılan çalışmalarda maravirok ile hepatikadvers reaksiyonlarda bir artış gözlenmiştir. Daha önce tedavi görmemiş hastalarda görülen hepatobilyer hastalıklar yaygın değildir ve tedavi grupları arasında dengelidir. Öncesinde kronik aktif hepatit dahil karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kombine antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyon bozukluklarında artış olabilir ve bu hastalar standart uygulamaya göre takip edilmelidir. Akut hepatit belirti ve bulgularını gösteren hastalarda, özellikle ilaca bağlı aşırı duyarlılıktan şüpheleniliyorsa ya da döküntü veya olası bir aşırı duyarlılığın sistemik semptomları (örneğin kaşıntılı deri döküntüsü, eozinofili ya da IgE artışı) ile birlikte karaciğer transaminazlarında artış varsa, tedavisinin kesilmesi ciddi olarak düşünülmelidir. Eş zamanlı hepatit B ve/veya C virüs enfeksiyonu olan hastalarla ilgili veriler kısıtlıdır. Bu hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır. Eş zamanlı hepatit B ve/veya hepatit C antiviral tedavisi için, bu ilaçların Kısa Ürün Bilgilerine başvurulmalıdır. Karaciğer fonksiyonunda azalma ile ilgili veriler kısıtlı olduğundan, bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi deri ve aşırı duyarlılık reaksiyonları: Çoğunluğu eş zamanlı olarak kullanılan diğer ilaçlar ile ilişkili reaksiyonlar olmak üzere, kullanan hastalarda, ciddi ve yaşamı tehdit edici olaylar dahil, aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Döküntü, ateş ve bazen organ fonksiyon bozuklukları ve karaciğer yetmezliği bu reaksiyonlar arasındadır. Ciddi deri ya da aşırı duyarlılık reaksiyonlarının bulgu ve belirtilerinin gelişmesi durumunda derhal ya da diğer şüpheli ilaçlar kesilmelidir. Klinik durum ve biyokimya testleri yapılmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır. Kardiyovasküler güvenlilik: Ciddi kardiyovasküler hastalığı olanlarda sınırlı sayıda veri mevcut olduğundan, bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Daha önce tedavi edilmiş hastaların katıldığı pivot çalışmalarda, plaseboya kıyasla, kolunda daha fazla koroner kalp hastalığı görülmüştür (takip 111 hasta yılında 0’a kıyasla, 609 hasta yılında 11 olay). Tedavi edilmemiş hastalarda ise, bu tür olaylar maravirok ve efavirenz kolunda benzer oranlarda düşük bulunmuştur. Postural hipotansiyon: Sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda, önerilenden daha yüksek dozlarda uygulandığında, plasebo grubunda olduğundan daha yüksek sıklıkta semptomatik postural hipotansiyon olgusu gözlenmiştir. Ağır böbrek yetmezliği olan, postural hiptansiyon için risk faktörleri veya postural hiptansiyon öyküsü olan ya da eş zamanlı olarak kan basıncını düşürdüğü bilinen ilaç kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eş zamanlı olarak kardiyovasküler hastalıkları bulunan hastalar, postural hipotansiyonun tetiklediği kardiyovasküler advers olaylar açısından artmış risk altındadırlar. Böbrek yetmezliği: Güçlü CYP3A inhibitörleri veya güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri ve ile tedavi edilen ve şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda postural hipotansiyon riski artabilir. Bu risk, maravirokun bu hastalarda güçlü CYP3A inhibitörleri veya güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri ile birlikte uygulanması durumunda maravirok maksimum konsantrasyonunda görülen muhtemel artış yüzündendir. İmmün reaktivasyon sendromu: Ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, kombine antiretroviral tedaviye başlandığında asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişerek, ağır klinik durumlara veya semptomların kötüleşmesine yol açabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar kombine antiretroviral tedaviye (KART) başlandıktan sonraki ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenir. Bununla ilgili verilebilecek uygun örnekler sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jiroveci’nin (önceki adıyla Pneumocystis carinii) neden olduğu pnömonidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerekli durumlarda tedaviye başlanmalıdır. Otoimmün hastalıkların da (örneğin, Graves hastalığı ve otoimmün hepatit) immün reaktivasyonu sırasında meydana geldiği bildirilmiştir, ancak bu bildirilen hastalıkların başlama zamanı birbirinden farklıdır ve bu olaylar tedaviye başladıktan aylar sonra da meydana gelebilir. Tropizm: antriretroviral kombinasyon rejiminin bir parçası olarak düşünülmelidir. hastada bulunan virüsün hassas olduğu diğer antiretroviral ilaçlarla en iyi şekilde kombine edilmelidir. Gereken şekilde onaylı ve duyarlı bir yöntemle yalnızca CCR5-tropik HIV-1’in saptanabildiği (CXCR4 ya da çift/karışık tropik virüs saptanmadığı zaman) durumlarda kullanılmalıdır. Maravirok klinik çalışmalarında Monogram Trofile yöntemi kullanılmıştır. Viral tropizm, tedavi öyküsü ya da daha önceden alınan örneklerin değerlendirilmesi ile saptanamaz. HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda zaman içinde viral tropizmde değişiklik oluşabilir. Bu nedenle, tedaviye tropizm testinden sonra kısa süre içinde başlanması gerekir. Antiretrovirallerin diğer sınıflarına karşı arka plan direncinin, CCR5 tropik virüsünde bulunduğu gibi, minör viral popülasyonun daha önce saptanmamış CXCR4-tropik virüsünde benzer olduğu gösterilmiştir. Daha önce tedavi görmemiş hastalar üzerinde bir klinik çalışmanın sonuçlarına dayanarak, bu hasta grubunda maravirok kullanımı önerilmemektedir. Dozun ayarlanması: konsantrasyonları ve terapötik etkileri değişebileceğinden, ile eş zamanlı olarak CYP3A inhibitörleri ve/veya indükleyicileri verileceği zaman için uygun doz ayarlamasının yapıldığından emin olunmalıdır. Bu tür durumlarda kombinasyonda kullanılan diğer antiretroviral ilaçların Kısa Ürün Bilgisine başvurulmalıdır. Osteonekroz: Etiyolojisinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünsüpresyon, artmış vücut kitle indeksi dahil olmak üzere) olduğu düşünülmekle birlikte, özellikle ilerlemiş HIV hastalığı olan ve/veya uzun süreli KART gören hastalarda osteonekroz olguları bildirilmiştir. Hastalara eklem ağrısı ve acısı, eklem katılığı veya hareket güçlüğü geliştiğinde hekime başvurmaları önerilmelidir. Bağışıklık üzerinde muhtemel etki: CCR5 antagonistleri bazı enfeksiyonlara karşı immün yanıtı bozabilir. Aktif tüberküloz ve invaziv mantar enfeksiyonları gibi enfeksiyonların tedavisinde bu durum göz önünde bulundurulmalıdır. Pivot çalışmalarda, AIDS’i tanımlayan enfeksiyonların oluş sıklıkları maravirok ve plasebo kolları arasında benzer olmuştur. Soya lesitini: soya lesitini içermektedir. Yerfıstığı veya soyaya karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanılmamalıdır. Bu ilaç her 300 mg doz başına 1 mmol sodyum (23 mg) içerir yani aslında ‘‘sodyum içermez’’.

Faz 2b/3 çalışmalarında en sık bildirilen advers reaksiyonlar bulantı, diyare, bitkinlik ve baş ağrısı olmuştur. Bu advers reaksiyonlar olarak görülmüştür. Advers reaksiyonların listesi: tedavisi ile ilişkilendirilen advers reaksiyonlar aşağıda yer almaktadır. Bunların sınıflandırılmasında sistem organ sınıfı ve sıklık kullanılmıştır. Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan şiddet sırasına göre listelenmiştir. Aşağıda yer alan advers reaksiyonlar ve laboratuvar anormallikleri maruziyete göre düzenlenmemiştir. Tablo 2: Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrasında görülen advers reaksiyonlar Sistem organ sınıfı Sıklık Advers reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın olmayan Pnömoni, özofageal kandidiyaz (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Seyrek Safra yolu kanseri, difüz büyük B hücreli lenfoma, Hodgkin hastalığı, kemik metastazı, karaciğer metastazı, peritoneum metastazı, nazofarengeal kanser, özofageal karsinom Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın Seyrek Anemi Pansitopeni, granülositopeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın Anoreksi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın Depresyon, insomnia Sinir sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Nöbetler ve nöbet bozuklukları Kardiyak hastalıklar Seyrek Anjina pektoris Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan Postural hipotansiyon Gastrointestinal hastalıklar Yaygın Karın ağrısı, gaz şikayeti, bulantı Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı Hiperbilirünemi, gamaglutamiltransferaz artışı Toksik hepatit, karaciğer yetmezliği, karaciğer sirozu, kan alkalen fosfataz artışı Alerjik özellikli karaciğer yetmezliği Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın Seyrek/Bilinmiyor Döküntü Stevens-Johnson sendromu/Toksik epidermal nekroliz Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Miyozit, kan kreatin fosfokinaz artışı Kas atrofisi Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan Böbrek yetmezliği, proteinüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın Asteni Seçilmiş advers reaksiyonlar: Tipik olarak tedaviden 2 ila 6 hafta sonra başlayan ve döküntü, ateş, eozinofili ve karaciğer reaksiyonlarını da içeren gecikmiş tipte aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Cilt ve karaciğer reaksiyonları tek başına veya birlikte görülebilir. Kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlatıldığı sırada ağır bağışıklık yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik ya da reziduel fırsatçı enfeksiyonlara karşı bir inflamatuvar yanıt gelişebilir. Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi otoimmün bozukluklar da bildirilmiştir; bununla birlikte, bildirilen başlangıç zamanı daha fazla değişkenlik gösterir ve bu olaylar tedavinin başlanmasından aylar sonra gelişebilir Özellikle genel kabul görmüş risk faktörleri bulunan, ilerlemiş HIV hastalığı olan ya da uzun süre kombine antiretroviral tedavi (KART) alan hastalarda olmak üzere, osteonekroz olguları bildirilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir. Postural hipotansiyona bağlı senkop olguları bildirilmiştir. Laboratuvar sonuçlarında görülebilecek anormallikler Tablo 3; insidansı ≥%1 olan, başlangıç değerine bakılmaksızın laboratuvar test değerlerindeki maksimum sapmaya göre Evre 3-4 Anormallikleri (ACTG Kriterleri) göstermektedir. Table 3: İnsidansı ≥%1 olan, MOTIVATE 1 ve MOTIVATE 2 calışmalarında başlangıç değerine bakılmaksızın laboratuvar test değerlerindeki maksimum sapmaya göre Evre 3-4 Anormallikler (ACTG Kriterleri) (48. haftaya kadar toplu analiz) Laboratuvar Parametresi Sınır Günde iki kez maravirok 300 mg + OAPT N=421* Plasebo + OAPT N=207* Hepatobilyer hastalıklar Aspartat aminotransferaz >5,0x NÜS Alanin aminotransferaz >5,0x NÜS Total bilirubin >5,0x NÜS Gastrointestinal hastalıklar Amilaz >2,0x NÜS Lipaz >2,0x NÜS Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Mutlak nötrofil sayısı <750/mm3 4,3 1,9 NÜS: Normalin Üst Sınırı OAPT: Optimize Edilmiş Arka Plan Tedavisi *Yüzdeler her bir laboratuvar parametresi için değerlendirilen toplam hasta sayısına dayanmaktadır. MOTIVATE çalışmaları 96 hafta sonrasına, maravirok tedavisinin uzun dönemli etkilerini değerlendirmek için 5 yıllık bir gözlem fazı ile uzatılmıştır. Uzun Dönemli Güvenlilik/Seçili Sonlanım Noktaları (LDG/SSN) arasında maravirok tedavisi sırasında ölüm, AIDS’i tanımlayan olaylar, karaciğer yetmezliği, miyokard enfarktüsü/kardiyak iskemi, maligniteler, rabdomyoliz ve diğer ciddi enfeksiyonlar gözlenmiştir. Bu gözlem fazında, maravirok kullanan gönüllülerde bu seçili sonlanım noktalarının oluşma sıklığı çalışmalardaki önceki zaman noktalarında gözlenen sıklıkla uyumlu olmuştur. Daha önce tedavi görmemiş hastalarda ACTG kriterlerine göre evre 3 ve 4 laboratuvar anormalliklerinin sıklığı maravirok ile efavirenz tedavi grupları arasında benzer olmuştur.