CAPRELSA 100 MG FILM KAPLI TABLET (30 ADET)

Etkin maddeye veya.’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık Konjenital uzun QTc sendromu 480 ms üzeri QTc aralığı olan hastalar Vandetanibin, QTc aralığını uzattığı ve/veya Torsades de Pointes’i indüklediği bilinen aşağıdaki tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı: Arsenik, sisaprid, eritromisin intravenöz (IV), toremifen, mizolastin, moksifloksasin, sınıf IA ve III antiaritmikler Emzirme.

İlişkili risklerin ışığında, vandetanib tedavisinin, tedaviye çok ihtiyacı olan, yani hastalığın semptomatik-agresif sürecindeki hastalarla sınırlanması önemlidir. Tek başına semptomatik hastalık veya ilerleyen hastalık, vandetanib tedavisine ihtiyaç duyulması için yeterli değildir. Kalsitonin (CTN) ve/veya karsinoembriyonik antijen (CEA) gibi biyogösterge düzeylerindeki değişiklik oranı ve yakın izlem sırasında tümör hacminin değişiklik oranı, sadece tedaviye ihtiyaç duyan hastaların değil, ayrıca vandetanib tedavisine başlamak için uygun anın belirlenmesine yardımcı olabilir. QTc uzaması ve Torsades de Pointes 300 mg’lık bir dozdaki vandetanib, QTc’de büyük ve konsantrasyona bağlı bir uzamayla ilişkilendirilmiştir (ortalama 28 ms, medyan 35 ms). İlk QTc uzamaları en sık tedavinin ilk 3 ayında meydana gelmiş, ancak bu süreden sonra da ortaya çıkmaya devam etmiştir. Vandetanibin yarılanma ömrü (19 gün) QTc aralığındaki bu uzamayı özellikle sorunlu kılmaktadır. Bir faz III çalışmasındaki hastaların %11’inde, MTK’de günde bir kez 300 mg’lık bir dozda, 500 ms üzerinde EKG QTc uzaması gözlenmiştir. EKG QTc uzaması doza bağlı görünmektedir. Torsades de Pointes ve ventriküler taşikardi, günde bir kez vandetanib 300 mg uygulanan hastalarda yaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Torsades riski, elektrolit dengesizliği olan hastalarda artabilir. Vandetanib tedavisi, EKG QTc aralığı 480 ms’den fazla olan hastalarda başlatılmamalıdır. Vandetanib, Torsades de Pointes öyküsü olan hastalara verilmemelidir. Vandetanib, ventriküler aritmileri olan veya yakın dönemde miyokart enfarktüsü geçirmiş hastalarda çalışılmamıştır. Başlangıçta, tedavi başladıktan 1, 3, 6 ve 12 hafta sonra ve sonrasında en az bir yıl boyunca 3 ayda bir EKG çekilmeli ve serum potasyum, kalsiyum ve magnezyum ve tiroit uyarıcı hormon (TSH) düzeyleri ölçülmelidir. Bu program, QTc uzaması nedeniyle bir doz azaltma sonrasındaki ve iki haftayı aşkın doza ara verme sonrasındaki periyoda uygulanmalıdır. Bu periyot sırasında ve sonrasında klinik olarak gösterildiği üzere EKG’ler çekilmeli ve kan tahlilleri yapılmalıdır. QTc aralığının EKG ile sıklıkla izlenmesine devam edilmelidir. EKG QTc uzama riskinin azaltılması için serum potasyum, serum magnezyum ve serum kalsiyum normal aralıkta tutulmalıdır. Posterior geri dönüşlü (reversibl) ensefalopati sendromu, PRES (Reversibl posterior lökoensefalopati sendromu-RPLS) Beyin MRG’si ile teşhis edilen, bir subkortikal vazojenik ödem sendromu olan PRES, kemoterapiyle kombinasyon olarak vandetanib tedavisinde seyrek gözlenmiştir. PRES ayrıca monoterapi olarak vandetanib alan hastalarda da gözlenmiştir. Bu sendrom, nöbetler, baş ağrısı, görme bozuklukları, konfüzyon veya zihinsel fonksiyon değişikliğiyle başvuran herhangi bir hastada düşünülmelidir. Nöbetler, konfüzyon veya zihinsel durum değişikliğiyle başvuran herhangi bir hastada beyin MRG’si çekilmelidir. Şiddetli Kutanöz Advers Reaksiyonlar (SKAR’lar) ve diğer deri reaksiyonları Vandetanib tedavisiyle ilişkili olarak, yaşamı tehdit edici veya ölümcül olabilen toksik epidermal nekroliz (TEN) ve Stevens-Johnson sendromu (SJS) dahil olmak üzere SKAR’lar bildirilmiştir. Reçete yazıldığı sırada hastalar belirti ve semptomlar hakkında bilgilendirilmeli ve cilt reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. Şüpheli SJS veya TEN için, vandetanib tedavisi durdurulmalı ve hasta değerlendirme ve tedavi için özel bir birime yönlendirilmelidir. SJS veya TEN doğrulanırsa, vandetanib kalıcı olarak sonlandırılmalı ve alternatif bir tedavi düşünülmelidir (uygun olduğu şekilde). Vandetanib alan hastalarda fotoduyarlılık reaksiyonları gözlemlenmiştir. Vandetanib tedavisi ile ilişkili potansiyel fototoksisite reaksiyonları riski nedeniyle koruyucu giysi giyilerek ve / veya güneş kremi kullanılarak güneşe maruz kalmaya karşı dikkatli olunmalıdır. Hafif ila orta dereceli deri reaksiyonları, semptomatik tedaviyle ya da doz azaltma veya doza ara vermeyle yönetilebilir. Diyare, hastalıkla ilgili bir semptomdur ve ayrıca vandetanibin bilinen, istenmeyen bir etkisidir. Diyare tedavisi için rutin anti-diyare ilaçları önerilir. QTc ve serum elektrolitleri daha sık takip edilmelidir. Şiddetli diyare (CTCAE derece 3-4) gelişirse vandetanib alımı, diyare düzelene Özellikle ishal, ishalde/dehidrasyonda artış, elektrolit dengesizliği ve/veya böbrek fonksiyon bozukluğu durumunda ek QTc, elektrolit ve böbrek fonksiyonu takibi gereklidir. QTc belirgin şekilde artar ancak 500 ms altında kalırsa kardiyoloğa başvurulmalıdır. Vandetanibin, EKG QTc aralığını uzattığı bilinen maddelerle birlikte uygulanması kontrendikedir veya önerilmemektedir. Vandetanibin ondansetron ile birlikte kullanımı önerilmemektedir. 500 ms’ye eşit veya 500 ms’den büyük tek bir QTc aralığı değerine sahip hastalar, vandetanib almayı bırakmalıdır. Dozlara, QTc aralığının tedavi öncesi duruma döndüğü doğrulandıktan ve olası elektrolit dengesizliği düzeltildikten sonra azalan bir dozda devam edilebilir. kadar durdurulmalıdır. Diyare düzeldiğinde tedaviye, azaltılmış bir dozda devam edilmelidir. Hemoraji İntrakraniyal hemoraj bildirildiği için beyin metastazları olan hastalara vandetanib uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Kalp yetmezliği Vandetanib alan hastalarda kalp yetmezliği gözlenmiştir. Kalp yetmezliği olan hastalarda tedavinin geçici veya tamamen kesilmesi gerekebilir. Vandetanib kesildiğinde kalp yetmezliği geri dönüşlü olmayabilir. Bazı vakalar ölümcül olmuştur. Hipertansiyon Vandetanib ile tedavi edilen hastalarda hipertansif kriz dahil hipertansiyon gözlenmiştir. Hastalar, hipertansiyon için izlenmeli ve uygun şekilde kontrol edilmelidir. Yüksek kan basıncı, tıbbi yönetimle kontrol edilemezse vandetanib, tansiyon tıbbi olarak kontrol altına alınana kadar tekrar başlatılmamalıdır. Doz azaltma gerekli olabilir. Yara iyileşmesi komplikasyonları Yara iyileşmesi üzerinde vandetanibin etkisine ilişkin resmi bir çalışma yürütülmemiştir. Vasküler endotelyal büyüme Faktörü (VEGF) sinyal yolağını inhibe eden ilaçlar alan hastalarda yetersiz yara iyileşmesi meydana gelebilir ve vandetanib alan hastalarda da yetersiz yara iyileşmesi bildirilmiştir. Planlanan ameliyattan önce tedaviye optimal ara verme süresine ilişkin kanıtlar çok sınırlı olmasına rağmen bireysel yarar-riske göre elektif ameliyattan önce en az 4 hafta vandetanib tedavisine geçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir. Büyük bir cerrahi işlemden sonra vandetanibe yeniden başlama kararı, yeterli yara iyileşmesinin klinik değerlendirmesine göre yapılmalıdır. Osteonekroz Vandetanib ile tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu dahil olmak üzere osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Bazı vakalar, daha önce veya eş zamanlı olarak antirezorptif kemik tedavisi almış hastalarda rapor edilmiştir. Vandetanib tedavisine başlamadan önce ve vandetanib tedavisi sırasında düzenli aralıklarla olarak ağız muayenesi yapılmalıdır. Hastalara ağız hijyeni uygulamaları konusunda bilgi verilmelidir. Mümkünse, özellikle bisfosfonatlar gibi osteonekroz ile ilişkili ilaçlar alan hastalarda, planlanan diş cerrahisi veya invaziv diş işlemlerinden en az 4 hafta önce vandetanib tedavisi durdurulmalıdır. Osteonekroz yaşayan hastalarda vandetanib tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Anevrizma ve arter diseksiyonları Hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) yolak inhibitörlerinin kullanımı, anevrizma ve/veya arter diseksiyonlarının oluşumunu tetikleyebilir. Vandetanib başlatılmadan önce bu risk, hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda dikkatle düşünülmelidir. Böbrek yetmezliği Vandetanib ile tedavi edilen hastalarda böbrek yetmezliği bildirilmiştir. İlaca ara verilmesi, doz ayarlanması veya ilacın kesilmesi gerekli olabilir. Vandetanib maruziyeti böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda artar. Orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 mL/dk’a eşit veya 30 mL/dk’dan büyük ila 50 mL/dk’dan küçük) vandetanib başlangıç dozu 200 mg’a azaltılmalı ve QT aralığı yakından izlenmelidir. Vandetanibin ciddi böbrek yetmezliği (klirens 30 mL/dk’nın altında) olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı olan hastalar için herhangi bir bilgi mevcut değildir. Karaciğer yetmezliği Karaciğer yetmezliği olan hastalardaki veriler sınırlı olduğu ve güvenlilik ve etkililik belirlenmediği için vandetanibin karaciğer yetmezliği (normalin üst sınırının 1,5 katından fazla serum bilirubin) olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Gönüllülere ait farmakokinetik verileri, hafif, orta dereceli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunda değişiklik gerekmediğine işaret etmektedir. Alanin aminotransferaz artışları Vandetanib ile tedavi edilen hastalarda alanin aminotransferaz artışları yaygın olarak görülebilir. Artışların çoğu, tedavi sırasında düzelirken bazı artışlar genellikle tedaviye 1-2 haftalık bir ara verildikten sonra düzelir. Alanin aminotransferazın periyodik olarak izlenmesi önerilir. İnterstisyel akciğer hastalığı Vandetanib alan hastalarda İnterstisyel Akciğer Hastalığı (İAH) gözlenmiştir ve bazı vakalar ölümcül olmuştur. Eğer bir hastada dispne, öksürük ve ateş gibi solunum semptomları görülürse vandetanib tedavisine ara verilmeli ve derhal inceleme başlatılmalıdır. İAH doğrulanırsa vandetanib tamamen kesilmeli ve hasta uygun şekilde tedavi edilmelidir. CYP3A4 indükleyicileri Vandetanibin (rifampisin, St. John’s Wort, karbamazepin, fenobarbital gibi) güçlü CYP3A4 indükleyicileriyle birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. 500 pg/mL’den az CTN Vandetanibin 500 pg/mL’den az CTN değeri olan hastalardaki yararı belirlenmediği için 500 pg/mL’den az CTN değerleri olan hastalarda kullanım düşünülürken vandetanibin tedaviyle ilgili riskleri nedeniyle dikkatli olunmalıdır. Pediyatrik popülasyon Tüm vizitelerdeki boy ölçümlerine göre bir pediyatrik çalışmasındaki tüm çocuklar ve ergenler, vandetanib alırken doğrusal büyüme sergilemiştir…

En yaygın bildirilen advers ilaç reaksiyonları diyare, döküntü, bulantı, hipertansiyon ve baş ağrısı olmuştur. Advers reaksiyonların listesi MTK tedavisi olarak vandetanib alan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası düzenlemelerde aşağıdaki advers reaksiyonlar belirlenmiştir. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın : Nazofarenjit bronşit, üst solunum yolu enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları Yaygın : Pnömoni, sepsis, influenza, sistit, sinüzit, larenjit, folikülit, fronkül, fungal enfeksiyon, piyelonefrit Yaygın olmayan : Apandisit, stafilokokal enfeksiyon, divertikülit, selülit, abdominal duvar apsesi Endokrin hastalıkları Yaygın : Hipotiroidizm Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın : İştah kaybı, hipokalsemi Yaygın : Hipokalemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, dehidrasyon, hiponatremi Yaygın olmayan : Yetersiz beslenme Psikiyatrik hastalıklar Çok yaygın : Uykusuzluk, depresyon Yaygın : Anksiyete Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın : Baş ağrısı, parestezi, disestezi, baş dönmesi Yaygın : Titreme, letarji, bilinç kaybı, denge bozuklukları, disguzi Yaygın olmayan : Konvülsiyon, klonus, beyin ödemi Göz hastalıkları Çok yaygın : Bulanık görme, kornea ile ilgili yapısal değişiklik (korneal depozit ve korneal opasite dahil) Yaygın : Görme bozukluğu, haleler görme, fotopsi, glokom, konjonktivit, göz kuruluğu, keratopati Yaygın olmayan : Katarakt, uyum bozuklukları Kardiyak hastalıklar Çok yaygın : EKG’de QTc aralığında uzama (*), (**) Yaygın olmayan : Kalp yetmezliği, akut kalp yetmezliği, atış hızı ve ritim bozuklukları, kardiyak iletim bozuklukları, ventriküler aritmi ve kardiyak arrest Vasküler hastalıklar Çok yaygın : Hipertansiyon Yaygın : Hipertansif kriz, iskemik serebrovasküler hastalıklar Bilinmiyor : Anevrizma ve arter diseksiyonları Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Yaygın : Epistaksi, hemoptizi, pnömoni Yaygın olmayan : Solunum yetmezliği, aspirasyon pnömonisi Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın : Abdominal ağrı, diyare, bulantı, kusma, dispepsi Yaygın : Kolit, ağız kuruluğu, stomatit, disfaji, konstipasyon, gastrit, gastrointestinal kanama Yaygın olmayan : Pankreatit, peritonit, ileus, bağırsak perforasyonu, fekal inkontinans Hepato-bilier hastalıklar Yaygın : Kolelitiazis Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın : Fotoduyarlılık reaksiyonu, döküntü ve diğer deri reaksiyonları (akne, deri kuruluğu, dermatit, prurit dahil), tırnak bozuklukları Yaygın : Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, alopesi Yaygın olmayan : Büllöz dermatit Bilinmiyor :Stevens-Johnson sendromu/Toksik epidermal nekroliz (***), eritrem multiform Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Bilinmiyor : Osteonekroz, çene osteonekrozu Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok yaygın : Proteinüri, nefrolitiyaz Yaygın : Dizüri, hematüri, böbrek yetmezliği, pollakiüri, idrar kaçırma Yaygın olmayan : Kromatüri, anüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın : Asteni, bitkinlik, ağrı, ödem Yaygın : Pireksi Yaygın olmayan : Yetersiz iyileşme Araştırmalar Çok yaygın : EKG’de QTc aralığında uzama Yaygın : Serum ALT ve AST artışı, kilo kaybı, kan kreatinin artışı Yaygın olmayan : Hemoglobin artışı, serum amilaz artışı * %13,4 vandetanib hastasında, %1 plasebo hastası ile karşılaştırıldığında 500 ms’ye eşit ve 500 ms’den büyük QTc (Bazett) gözlenmiştir. QTcF uzaması hastaların %91’inde 20 ms’den büyük, %35’inde 60 ms’den büyük ve %1,7’sinde 100 ms’den büyük olarak bulunmuştur. Hastaların %8’inde QTc uzaması nedeniyle doz azaltımına gidilmiştir. ** QTc’si 550 ms’den büyük olan hastalarda iki ölüm dahil (bir hasta sepsis, diğer hasta kalp yetmezliği nedeniyle) ***.4. Seçili advers reaksiyonların tanımı Vandetanib monoterapisiyle tedavi edilen hastalarda Torsades de Pointes, interstisyel akciğer hastalığı (bazen ölümcül) ve PRES (RPLS) gerçekleşmiştir. Bunların, MTK için vandetanib alan hastalarda yaygın olmayan advers reaksiyon olması beklenmektedir. Bulanık görme gibi oküler olaylar, MTK için vandetanib alan hastalarda yaygındır. Planlanmış yarık lamba muayenesinde, tedavi edilen hastalarda kornea opasiteleri (vorteks keratopatileri) görülmüştür. Ancak vandetanib alan hastalar için rutin yarık lamba muayenesi gerekli değildir. Çeşitli maruziyet sürelerinde, vandetanib ile tedavi edilen hastalarda medyan hemoglobin düzeyleri, başlangıca kıyasla 0,5-1,5 g/dL artmıştır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediyatrik popülasyon: İlaç geliştirme sırasında elde edilen MTK’li hastalarda vandetanib ile yapılan pediyatrik klinik çalışma verileri kalıtsal medüller tiroit karsinomu olan 9 yaş ila 17 yaş arasındaki 16 hastayla sınırlıdır (Çalışma IRUSZACT0098). Çocuklarda MTK’nin nadir olması nedeniyle çalışma boyutu küçük olsa da hedef popülasyonu temsil ettiği kabul edilmektedir. Bu çalışmadaki güvenlilik bulguları, MTK’li yetişkin hastalarda vandetanibin güvenlilik profiliyle tutarlıdır. Pediyatrik hastalarda uzun süreli güvenlilik verileri mevcut değildir.