BYETTA 10 µG/40 µL SC KULLANIMA HAZIR DOLU ENJEKSİYON KALEMI ICINDE ÇÖZELTİ, 2.4 ML (60 DOZ)

En sık görülen advers reaksiyonlar başlıca gastrointestinalle ilişkilidir (bulantı, kusma ve diyare). En sık rapor edilen tek advers reaksiyon bulantı tedavinin başlatılmasıyla ilişkili olup zamanla azalmaktadır. sulfonilüre ile birlikte kullanıldığında hastalar hipoglisemi yaşayabilmektedir. ile en fazla ilişkili advers reaksiyonlar hafif ve orta şiddettedir. Hemen salımlı eksenatidin piyasaya sürülmesinden bu yana akut pankreatit bilinmeyen bir sıklıkla, akut böbrek yetmezliği ise yaygın olmayan bir sıklıkla bildirilmiştir. Advers reaksiyonların tablolanmış listesi Tablo 1’de klinik çalışmalarda ve spontan bildirimlerde (klinik çalışmalarda gözlenmeyen, sıklığı bilinmeyen) hemen salımlı eksenatidle bildirilmiş olan advers reaksiyonlar listelenmektedir. Klinik çalışmalarda arka planda uygulanan tedaviler metformin, sülfonilüre, tiyazolidindion ya da oral glukoz düşürücü ilaç ürünlerinin bir kombinasyonunu içermiştir. İstenmeyen etkiler, aşağıda MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir. Hemen salımlı eksenatidin klinik çalışmalarda ve spontan bildirimlerde tespit edilen advers reaksiyonları Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Bilinmiyor: İlaç kaynaklı trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları: Seyrek: Anafilaktik reaksiyon Metabolizma ve beslenme hastalıkları: Çok yaygın: Hipoglisemi (metformin ve sülfonilüre ile birlikte)2, hipoglisemi (sülfonilüre ile birlikte) Yaygın: İştah azalması 1 Yaygın olmayan : Genellikle bulantı, kusma ve/veya diyare ile ilişkili dehidrasyon. Sinir sistemi hastalıkları: Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi 1 Yaygın olmayan : Tat alma bozukluğu, somnolans Gastrointestinal hastalıklar: Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare Yaygın: Dispepsi, abdominal ağrı, gastroözofajiyal reflü, abdominal şişkinlik, kabızlık, flatulans karında şişkinlik Yaygın olmayan: Geğirme, gecikmiş mide boşalması Seyrek: Bağırsak tıkanıklığı Bilinmiyor: Akut pankreatit Hepato-bilier hastalıkları: Yaygın olmayan: Kolesistit, kolelitiazis Deri ve deri altı doku hastalıkları: Yaygın: Hiperhidroz 2, kaşıntı ve/veya ürtiker Yaygın olmayan: Alopesi Bilinmiyor: Maküler döküntü, papüler döküntü, anjiyonörotik ödem Böbrek ve idrar yolu hastalıkları: Yaygın olmayan: Serum kreatininde artış, böbrek yetmezliği, kötüleşmiş kronik böbrek yetmezliği ve akut böbrek yetmezliğini kapsayan değişmiş böbrek fonksiyonu Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Yaygın: Gerginlik hissi, asteni 2, 1 Yaygın olmayan : Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları Araştırmalar: Yaygın olmayan: Kilo kaybı Bilinmiyor: Varfarin ile birlikte kullanıldığında INR’de artış. Bazı bildirimler kanama ile ilişkilendirilmiştir. Oran hemen salımlı eksenatid konulu tamamlanmış uzun süreli etkililik ve güvenlilik çalışmalarını temel almaktadır, n=5763 toplam (sülfonilüre alan hastalar n=2971). 2 Metformin ve bir sülfonilürenin birlikte kullanıldığı ve insülinin karşılaştırma ilacı olduğu kontrollü çalışmalarda bu advers reaksiyonların insidansının insülinle ve hemen salımlı eksenatidle tedavi uygulanan hastalarda birbirine yakın olduğu görülmüştür. 3 Spontan bildirim verileri (bilinmeyen payda) 1, bazal insulin tedavisi ile kombinasyon halinde kullanıldığında gözlenen diğer yan etkilerin insidansı ve türleri; eksenatidin monoterapi olarak, metformin ve/veya sulfonilüre ile birlikte ya da metformin ve/veya tiyazolidinedion ile birlikte kullanımıyla ilgili olarak yapılan kontrollü klinik çalışmalarla benzer bulunmuştur. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı İlaç kaynaklı trombositopeni Pazarlama sonrası ortamda eksenatide bağımlı anti-trombosit antikorlar ile ilaç kaynaklı trombositopeni (DITP) bildirilmiştir. DITP, ilaca bağımlı trombosit-reaktif antikorların neden olduğu bir bağışıklık aracılı reaksiyondur. Bu antikorlar hassasiyet yaratıcı ilacın varlığında trombositlerin yıkılmasına neden olur. Hipoglisemi ve bir sülfonilüre grubu ilaç ile tedavi edilen (metformin ile birlikte ya da metformin olmadan) hastaların çalışmalarında, plasebo ile karşılaştırıldığında hipoglisemi görülme sıklığı artmıştır (%23,5 ve %25,2’ye karşı %12,6 ve %3,3) ve bunun ve sülfonilürenin dozlarına bağlı olduğu görünmektedir. Eksenatid, metformin ile birlikte ya da metformin olmadan, tiyazolidindion ile kombinasyon halinde kullanıldığında, plaseboya kıyasla hipoglisemi sıklığında ya da şiddetinde klinik olarak anlamlı farklar gözlenmemiştir. Eksenatid ve plasebo tedavisi gören hastaların sırasıyla %11 ve %7’sinde hipoglisemi bildirilmiştir. Hipoglisemi epizodlarının çoğu hafif ile orta şiddette olmuş ve oral karbonhidrat uygulaması ile ortadan kalkmıştır. 30 haftalık bir çalışmada, ya da plasebo mevcut bazal insülin tedavisine (insülin glarjin) eklendiğinde, bazal insülin dozu, hipoglisemi riskini en aza indirmek için protokol tasarımına uygun şekilde HbA1c değeri ≤ %8 olan hastalarda %20 azaltılmıştır. Her iki tedavi kolunda da doz, hedef açlık plazma glukoz düzeylerine ulaşmak üzere titre edilmiştir. Plasebo grubuna kıyasla alan hastalarda hipoglisemi epizodlarının insidansında klinik olarak anlamlı farklar yoktu (sırasıyla %25 ve %29). kolunda majör hipoglisemi epizodları yaşanmamıştır. ve metformin ya da metformin artı tiyazolidindion ile uygulanan mevcut tedaviye insülin lispro protamin süspansiyonu veya insülin glarjin eklenen 24 haftalık bir çalışmada, en az bir minör hipoglisemik epizod yaşayan hastaların insidansı sırasıyla %18 ve %9 olup, bir hastada majör hipoglisemi bildirilmiştir. Mevcut tedavisi bir sülfonilüreyi içeren hastalarda, en az bir minör hipoglisemik epizod yaşayan hastaların oranı sırasıyla %48 ve %54’tü ve bir hasta majör hipoglisemi bildirmiştir. Bulantı En sık bildirilen advers reaksiyon bulantıdır. 5 mcg veya 10 mcg ile tedavi edilen hastaların, %36’sı en az bir epizod bulantı bildirmiştir. Bulantı epizodlarının çoğunluğu hafif ila orta şiddette ve doza bağlı şekilde olmuştur. Tedaviye devam edilmesiyle, başlangıçta bulantısı olan hastaların çoğunda sıklık ve şiddet azalmıştır. Uzun-süreli kontrollü çalışmalarda (16 hafta veya daha uzun), advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranları ile tedavi edilen hastalarda %8, plasebo verilen hastalarda %3 ve insülin ile tedavi edilen hastalarda %1 olmuştur. ile tedavi edilen hastalarda en sık olarak tedavinin bırakılmasına neden olan advers olaylar bulantı (hastaların %4’ü) ve kusma (%1) olmuştur. Plasebo verilen veya insülin ile tedavi edilen hastaların <%1’i bulantı ve kusma nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. 82 haftalık, açık etiketli uzatma çalışmalarında, ile tedavi edilen hastalar, kontrollü çalışmalarda gözlenenlerle benzer türde advers olaylar yaşamışlardır. Enjeksiyon yeri reaksiyonları Uzun süreli kontrollü çalışmalarda (16 hafta veya daha uzun) verilen hastaların yaklaşık %5,1’inde enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle hafif olmuş ve genellikle tedavisinin bırakılmasına yol açmamıştır. İmmünojenisite Protein ve peptid yapıda farmasötik müstahzarların potansiyel immünojenik özellikleri ile bağlantılı olarak, tedavisini takiben, hastalarda anti-eksenatid antikorları gelişebilir. Antikor gelişen hastaların çoğunda, antikor titrasyonları zaman ile düşerek, 82 haftalık süre boyunca düşük düzeyde kalmıştır. Antikor pozitif hastaların toplam yüzdesi klinik çalışmalar boyunca tutarlı kalmıştır. Eksenatide karşı antikor gelişen hastalar, daha fazla enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarına eğilimli iken (örn. ciltte kızarıklık ve kaşıntı) anti-eksenatid antikoru gelişmeyen hastalardaki ile benzer oran ve türde advers olaylar yaşamışlardır. 3 plasebo kontrollü çalışmada (n=963), hastaların %38’inde 30. haftada düşük düzeyde anti-eksenatid antikor titrasyonu saptanmıştır. Bu grup için, glisemik kontrol (HbA1c) düzeyi genel olarak antikor titrasyonu saptanmayanlarda gözlenenle karşılaştırılabilir olmuştur. Bununla birlikte, hastaların %6’sında 30. haftada daha yüksek antikor titrasyonu bulunmuştur. Bu %6’nın yaklaşık yarısında (kontrollü çalışmalarda verilen toplam hastaların %3’ü) belirgin bir glisemik yanıt görülmemiştir. İnsülinkarşılaştırmalı 3 kontrollü çalışmada (n=790) antikor titrasyonundan bağımsız olarak, ile tedavi edilen hastalarda karşılaştırılabilir etkililik ve advers olaylar gözlenmiştir. Uzun dönem kontrollü olmayan bir çalışmadan alınan antikor-pozitif örneklerin incelenmesi benzer endojen peptidlerle (glukagon veya GLP-1) anlamlı çapraz reaksiyon ortaya çıkarmamıştır.

Tip 1 diyabet hastalarında veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır. Eksenatid bir insülin ikamesi değildir. İnsüline bağımlı hastalarda, insülinin hızlı şekilde kesilmesinin veya dozunun azaltılmasının ardından diyabetik ketoasidoz bildirilmiştir intravenöz veya intramusküler enjeksiyonla uygulanmamalıdır. Böbrek yetmezliği Son dönem böbrek yetmezliğinde diyalize girmekte olan hastalarda, tek doz 5 mcg istenmeyen gastrointestinal advers reaksiyonların sıklığını ve ciddiyetini artırmıştır. Son dönem böbrek hastalığı veya ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL/dak) kullanılması önerilmemektedir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda klinik deneyim çok kısıtlıdır. Yaygın olmayan bir şekilde, serum kreatininde artış, böbrek yetmezliği, bazen hemodiyalizi gerektiren kötüleşmiş kronik böbrek yetmezliği ve akut böbrek yetmezliğini kapsayan değişmiş böbrek fonksiyonu olayları spontan olarak rapor edilmiştir. Bu olayların bazıları, bulantı, kusma, ve/veya diyare dahil hidrasyonu etkileyen olayları yaşayan ve/veya böbrek fonksiyonu/hidrasyon durumunu etkilediği bilinen tıbbi ürünleri alan hastalarda meydana gelmiştir. Eş zamanlı kullanılan tıbbi ürünler, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin-II antagonistleri, nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar ve diüretiklerdir. Destekleyici tedavi ve dahil, potansiyel neden olan tıbbi ürünlerin kullanımının kesilmesi ile değişmiş böbrek fonksiyonunun geri döndüğü gözlenmiştir. Akut pankreatit GLP-1 reseptörü agonistlerinin kullanılması akut pankreatit gelişmesi riski ile ilişkilendirilmiştir. Eksenatidle spontan şekilde bildirilmiş akut pankreatit olayları ortaya çıkmıştır. Pankreatitin destekleyici tedavi ile iyileştiği gözlenmiştir fakat çok seyrek olarak nekrotizan ya da hemorajik pankreatit ve/veya ölüm rapor edilmiştir. Hastalar, akut pankreatitin şu karakteristik semptomu konusunda bilgilendirilmelidir: geçmeyen, şiddetli abdominal ağrı. Pankreatit şüphesi varsa eksenatid kesilmelidir; akut pankreatitin doğrulanması durumunda eksenatid yeniden başlatılmamalıdır. Pankreatit öyküsüne sahip hastalarda dikkatli olunmalıdır. Ağır gastrointestinal hastalık gastroparezi de dahil olmak üzere, ağır gastrointestinal hastalıkları bulunan hastalarda araştırılmamıştır. Kullanımı sırasında yaygın olarak bulantı, kusma ve diyare gibi gastrointestinal advers reaksiyonlar ile karşılaşılabilir. Bu nedenle ağır gastrointestinal hastalıkları bulunan hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Hipoglisemi, bir sülfonilüre ile birlikte kullanıldığında, hipoglisemi görülme sıklığı plasebonun sülfonilüre ile kombinasyonunda gözlenene kıyasla artmıştır. Klinik çalışmalarda, sülfonilüre ile kombinasyon tedavisi alan orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla hipoglisemi görülme sıklığı artmıştır. Sülfonilüre kullanımına eşlik eden hipoglisemi riskini azaltmak için, sülfonilüre dozunda azaltmaya gidilmesi düşünülmelidir. Hızlı kilo kaybı Eksenatid ile tedavi edilen klinik çalışma hastalarının yaklaşık %5’inde haftada 1,5 kg’dan fazla ağırlık azalması gözlenmiştir. Bu orandaki ağırlık kaybı zararlı sonuçlar doğurabilir. Hızlı şekilde kilo kaybeden hastalar kolelitiyazis belirtileri ve semptomları açısından takip edilmelidir. Birlikte kullanılan tıbbi ürünler gastrik boşaltmayı azaltıcı etkisi oral olarak uygulanan tıbbi ürünlerin absorpsiyon hızı ve boyutunu azaltabilir. hızlı gastrointestinal absorpsiyon gerektiren ve dar terapötik orana sahip oral tıbbi ürünleri kullanan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. ile birlikte bu gibi tıbbi ürünlerin alımı için özel kullanma önerileri rilmiştir. D-fenilalanin türevleri (meglitinidler), alfa-glukozidaz inhibitörleri, dipeptidilpeptidaz-4 inhibitörleri veya diğer GLP-1 reseptör agonistleri ile birlikte kullanımı araştırılmadığından önerilmemektedir. Genel anestezi veya derin sedasyonla ilişkili aspirasyon Genel anestezi veya derin sedasyon altında olan, GLP 1 reseptör agonistleri alan hastalarda aspirasyon pnömonisi vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle, genel anestezi veya derin sedasyonla prosedürler gerçekleştirilmeden önce, gecikmiş gastrik boşalma nedeniyle kalan gastrik içerik riskinin artması dikkate alınmalıdır. Bu tıbbi ürün her dozda 1 mmol’den daha az sodyum içerir; yani aslında sodyum içermez. Bu tıbbi ürün, alerjik reaksiyonlara sebep olabilecek metakrezol maddesini içermektedir.