BUSILVEX 6 MG/ML IV İNFÜZYON İÇİN KONSANTRE ÇÖZELTİ, 1 ADET

Erişkin hastalarda, ardından kullanılan siklofosfamid, pediyatrik hastalarda ardından kullanılan siklofosfamid veya melfalan ile kombine olarak, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi, kombinasyon tedavisinin en iyi seçenek olduğu düşünüldüğünde hazırlık rejimi olarak kullanılır. Fludarabini takiben, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi, yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejimi uygulanacak erişkin hastalarda kullanılır.

Hematolojik: Önerilen doz ve tedavi şemasına göre uygulanan, bütün hastalarda yoğun kemik iliği depresyonuna yol açar. Buna bağlı olarak ağır granülositopeni, trombositopeni, anemi veya bunların herhangi bir kombinasyonu gelişebilir. Bu nedenle, tedavi süresince, lökosit alt grup dağılımı da dahil olmak üzere tam kan sayımı ve trombosit sayımları sıkça tekrarlanmalı ve iyileşme tamamlanıncaya kadar gözlenmelidir. Nötropenik dönemde (bakteriyel, fungal, viral) enfeksiyonların önlenmesi ve kontrolü amacıyla, antienfektif ilaçların profilaktik veya ampirik kullanımı düşünülmelidir. Tıbbi olarak gerek duyulduğunda, trombosit ve eritrosit desteğinin yanı sıra, granülosit koloni stimüle eden faktör (G-CSF) gibi büyüme faktörleri de uygulanmalıdır. Erişkinlerde, otolog ve allogenik kemik iliği nakli sonrasında ortalama 4 gün içinde, hastaların %100’ünde mutlak nötrofil sayısı 0,5x109/L’nin altına düşmüş ve (sırasıyla) ortalama 10. ve 13. günde düzelmiştir (ortalama nötropeni dönemi süresi sırasıyla 6 ve 9 gündür). Hastaların %98’inde, nakil sonrası ortalama 5. 6. günlerde, trombositopeni (<25x109/L veya trombosit transfüzyonu gerektiren) ortaya çıkmıştır. Anemi (hemoglobin < 8,0 g/dL) hastaların %69’unda görülmüştür. Pediyatrik hastalarda, otolog ve allogenik kemik iliği nakli sonrasında ortalama 3 gün içinde, hastaların %100’ünde mutlak nötrofil sayısı 0,5x109/L’nin altına düşmüş ve (sırasıyla) ortalama 5 ve 18,5 gün sürmüştür. Çocuklarda trombositopeni (<25x109/L veya trombosit transfüzyonu gerektiren) hastaların %100’ünde ortaya çıkmıştır. Anemi (hemoglobin < 8,0g/dL) hastaların %100’ünde görülmüştür. 9 kg’ın altındaki çocuklarda, özellikle de çok küçük çocuk ve yeni doğanlarda etkin dozun izleminin tek tek vakalar için yapılması uygun olacaktır. Fankoni anemisi hücreleri, çapraz ajanlara karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları gösterirler. Fankoni anemili çocuklarda, busulfanın hemopoetik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejiminin bir bileşeni olarak kullanılmasıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, bu tip hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Hepatik: Karaciğer bozukluğu olan hastalarda veya busulfan çalışması yapılmamıştır. Busulfan esas olarak karaciğerden metabolize olduğundan, daha önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğu bilinen hastalarda ve özellikle de ağır karaciğer bozukluğu olanlarda kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Bu hastaların tedavisi sırasında, hepatotoksisitenin erken belirlenebilmesi için, nakli takip eden 28 gün süresince serum transaminaz, alkalen fosfataz ve bilirübin değerlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilir. Hepatik venooklüzif hastalık, tedavisi sırasında ortaya çıkabilen önemli bir komplikasyondur. Daha önce radyasyon tedavisi uygulanan, üç siklusa eşit veya daha fazla kemoterapi almış olan veya daha önce projenitör hücre nakli geçirmiş hastalarda risk daha yüksek olabilir. Busulfan metabolizmasını azaltma olasılığı nedeniyle, ile birlikte veya tedavisinden önceki 72 saat içinde parasetamol kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Kardiyak: Klinik çalışmalarda gösterildiği üzere, tedavi edilen hastaların hiçbirinde bağlı olarak kalp tamponadı veya diğer özel kardiyak toksisiteler gözlemlenmemiştir. Bununla beraber, kullanan hastalarda kardiyak fonksiyonlar düzenli olarak takip edilmelidir Pulmoner: çalışmalarında, kesin etyoloji belirlenmemişse de, bir hastada interstisyel akciğer fibrozisine bağlı akut solunum sıkıntısı ve bunu izleyen fatal seyirli solunum yetmezliği bildirilmiştir. Buna ek olarak, busulfan diğer sitotoksik ajanların etkilerine eklenebilen pulmoner toksisiteye neden olabilir. Bu nedenle, daha önce mediastinal veya pulmoner radyasyon hikayesi olan hastalarda, akciğerle ilgili bu uyarılar dikkate alınmalıdır.. Renal: tedavisi sırasında böbrek fonksiyonlarının düzenli olarak izlenmesi önerilir.. Nörolojik: Yüksek dozda busulfan tedavisiyle nöbetler bildirilmiştir. Nöbet hikayesi olan hastalara önerilen dozlarda uygulaması, özel dikkat gerektirir. Hastalar yeterli antikonvülsan profilaksisi almalıdır. Erişkinlerde ve çocuklarda, fenitoin ve benzodiyazepin kullanımı ile ilgili veri bulunmaktadır. Bu antikonvülsanların busulfan farmakokinetiği üzerine etkileri Faz II çalışmalarda araştırılmıştır. Karsinojenite, Mutajenite: İkincil bir malignite açısından risk artışı hastaya açıklanmalıdır. Busulfan, insanlardan elde edilen veriler bazında, Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC) tarafından insanlarda karsinojen olarak sınıflandırılmıştır. Dünya Sağlık Örgütü, busulfana maruz kalma ve kanser arasında nedensel bir ilişki olduğu sonucuna varmıştır. Busulfanla tedavi edilen lösemi hastalarında pek çok farklı sitolojik anormallik ortaya çıkmış ve bunlardan bir kısmından karsinomlar gelişmiştir. Busulfan lökomojenik bir ilaç olarak kabul edilir. Üreme yeteneği: Busulfan fertiliteyi bozabilir. Bu nedenle, tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedavi bitiminden sonra 6 ay süreyle baba olmamaları; ayrıca, tedavinin geri dönüşümsüz kısırlığa neden olabilmesi nedeniyle, tedavi öncesinde spermin dondurularak saklanması ile ilgili danışmanlık almaları önerilir. Menopoz öncesi kadınlarda, sıklıkla menopoz semptomlarının eşlik ettiği over supresyonu ve amenore oluşmaktadır. Ergenlik öncesi bir kız çocuğunda, busulfan tedavisine bağlı yumurtalık yetmezliği nedeniyle ergenliğin başlaması engellenmiştir. Erkek hastalarda empotans, kısırlık, sperm sayısında azalma ve testiküler atrofi bildirilmiştir. İlacın bileşiminde yer alan çözücü madde dimetilasetamid (DMA) de fertiliteyi bozabilir. DMA, erkek ve dişi kemirgenlerde üremeyi azaltmıştır. Hematopoetik hücre nakli sonrasındaki ölümcül durumlarda dahil trombotik mikroanjiyopati vakaları, koşullu tedavi ile birlikte busulfan uygulanan yüksek doz koşullu rejimlerde raporlanmıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Hastaların %39’unda bir veya birden fazla enfeksiyon atağı bildirilmiş, bunların %83’ü hafif veya orta şiddette olarak derecelendirilmiştir. Pnömoni %1 oranında fatal seyretmiş, hastaların %3’ünde yaşamı tehdit etmiştir. Diğer enfeksiyonlar hastaların %3’ünde ciddi olarak değerlendirilmiştir. Hastaların %87’sinde ateş bildirilmiş, bunların %84’ü hafif/orta derecede, %3’ü ciddi olarak derecelendirilmiştir. Hastaların %47’sinde titreme bildirilmiş, bunların %46’sı hafif/orta derecede, %1’i ciddi olarak derecelendirilmiştir. Hepato-biliyer hastalıklar Ciddi advers etkilerin %15’i karaciğer toksisitesi ile ilgilidir. Hepatik venooklüzif hastalık (HVOD), hazırlık tedavisinin nakil sonrası potansiyel bir komplikasyonu olarak kabul edilir. 103 hastadan 6’sında (%6) HVOD ortaya çıkmıştır. HVOD, allojenik hastaların %8,2’sinde (2 hastada fatal seyirli) ve otolog hastaların %2,5’inde gözlenmiştir. Yüksek bilirübin (n=3) ve yüksek AST (n=1) düzeyleri de gözlenmiştir. Bu dört hastadan ciddi serum hepatotoksisitesi görülen ikisi, HVOD tanısı konan hastalardır. Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar çalışmalarında, bir hastada interstisyel akciğer fibrozisine bağlı akut solunum sıkıntısı ve bunu izleyen fatal seyirli solunum yetmezliği bildirilmiştir. Pediyatrik hastalarda Advers etkiler, pediyatrik hastalarda yürütülen çalışmadan (n=55) elde edilmiştir. Hematolojik, hepatik ve solunum sistemi ile ilgili ciddi toksik etkiler, hazırlık rejiminin ve nakil prosesinin beklenen sonuçları olarak kabul edilmiştir. İmmün sistem hastalıkları a-GVHD verileri, allojenik hastalardan (n=28) toplanmıştır. Toplam 14 hastada (%50) a-GVHD gözlenmiştir. Evre I-II a-GVHD insidansı %46,4, Evre III-IV insidansı %3,6’dır. Kronik GVHD yalnızca ölüme neden olmuşsa belirtilmiştir: Bir hasta kemik iliği naklinden 13 ay sonra ölmüştür. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyonlar (belgelendirilmiş ve belgelendirilmemiş febril nötropeni) hastaların %89’unda gözlenmiştir. Hafif/orta şiddette ateş hastaların %76’sında bildirilmiştir. Hepato-biliyer hastalıklar Evre 3 transaminaz yüksekliği hastaların %24’ünde bildirilmiştir. Venooklüzif hastalık (VOD) otolog ve allojenik nakillerde sırasıyla %15 ve %7 orasında bildirilmiştir. Gözlenen VOD olguları fatal veya ciddi olmayıp, bütün hastalarda iyileşmeyle sonuçlanmıştır. Fludarabin ile birlikte kullanıldığında; Erişkinlerde, fludarabin ile birlikte kullanıldığındaki güvenlilik profili yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejiminin uygulandığı yayınlanmış klinik çalışmalarda gözlenen advers etkilerin incelenmesi ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 1574 hasta hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejimi tedavisi almıştır. Miyelosupresyon ve immunosupresyon yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejiminin istenen bir sonucudur ve istenmeyen bir etki olarak değerlendirilemez. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonların tekrar aktive olması hastanın aldığı hazırlık rejimini ve sonuç olarak hastanın immun durumunu yansıtmaktadır. En sık karşılaşılan enfeksiyonlar; CMV’nin (sitomegalovirüs) (%30,7-%80), EBV’nin (Epstein-Barr virüsü) (%2,3-%61) tekrar aktif hale geçmesi, bakteriyel enfeksiyonlar ve viral enfeksiyonlardır (%1,3-%17,2). Gastrointestinal hastalıklar Bulantı-kusma en sık %59,1 olarak, stomatit ise en sık %11oranında gözlenmiştir. Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Fludarabin içeren hazırlık rejimleri, fludarabinin immun sistemi baskılayıcı etkisinden dolayı, transplantasyon sonrası daha yüksek oranda fırsatçı enfeksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Transplantasyondan iki hafta sonra gelişen hemorajik sistit muhtemelen viral enfeksiyon/yeniden aktivasyona bağlı olabilir. Viral enfeksiyona bağlı olanlar da dahil olmak üzere hemorajik sistit %16-%18,1 oranında raporlanmıştır. Hepato-biliyer hastalıklar Venooklüzif hastalık (VOD) hastaların %3,9-%15,4’ünde bildirilmiştir. Yayınlanmış klinik çalışmaların derlenmesi sonucunda, transplantasyondan sonrası 100 gün üzerinde tedaviye bağlı mortalite/nükse bağlı olmayan mortalite raporlanmıştır. Hematopoetik projenitör hücre naklinin ikincil advers etkilerine bağlanmış, altta yatan maligniteye bağlı nüks/ilerleme ile ilişkilendirilmemiştir. Tedaviye bağlı mortalite/nükse bağlı olmayan mortalitenin en sık nedenleri enfeksiyon/sepsis, GVHD, pulmoner hastalıklar ve organ yetmezlikleridir. Bu tablodaki sıklığa ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır: çok yaygın, siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında; Sistem organ sınıfı Çok yaygın olmayan Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Rinit Farenjit Kan ve lenf sistemi hastalıkları Nötropeni Trombositopeni Febril nötropeni Anemi Pansitopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Alerjik reaksiyon Endokrin hastalıkları Hipogonadizm** Metabolizma ve beslenme hastalıkları Anoreksi Hiperglisemi Hipokalsemi Hipokalemi Hipomagnezemi Hipofosfatemi Hiponatremi Psikiyatrik hastalıklar Anksiyete Depresyon Uykusuzluk Konfüzyon Deliryum Sinirlilik Halüsinasyon Ajitasyon Sinir sistemi hastalıkları Başağrısı Baş dönmesi Nöbet Ensefalopati Beyin kanaması Göz hastalıkları Katarakt Kornea incelmesi Lens bozuklukları*** Kardiyak hastalıklar Taşikardi Aritmi Atriyal fibrilasyon Kardiyomegali Perikard efüzyonu Perikardit Ventriküler ekstrasistoller Bradikardi Vasküler hastalıklar Hipertansiyon Hipotansiyon Tromboz Vazodilatasyon Femoral arter trombozu Kapiller leak (kaçak) sendromu ** IV busulfan ile pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır. *** oral busulfan ile pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır. Sistem organ sınıfı Çok yaygın olmayan Bilinmiyor Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Dispne Burun kanaması Öksürük Hıçkırık Hiperventilasyon Solunum yetmezliği Alveoler kanama Astma Atelektazi Plevral efüzyon Hipoksi İnterstisiyel akciğer hastalığı** Gastrointestinal hastalıklar Stomatit Diyare Karın ağısı Bulantı Kusma Dispepsi Assit Kabızlık Anüs rahatsızlığı Hematemez İleus Özofajit Gastrointestinal kanama Diş hipoplazisi** Hepato-biliyer hastalıklar Hepatomegali Sarılık Venookluzif karaciğer hastalığı* Deri ve derialtı doku hastalıkları Döküntü Kaşıntı Alopesi Deride soyulma Eritem Pigmentasyon bozukluğu Kas-iskelet bozuklukları, ağ doku ve kemik hastalıkları Kas ağrısı Sırt ağrısı Eklem ağrısı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Dizüri Oligüri Hematüri Orta derecede böbrek yetersizliği Üreme sistemi ve meme hastalıkları Erken menopoz Ovaryum yetmezliği** Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Asteni Titreme Ateş Göğüs ağrısı Ödem Genel ödem Ağrı Enjeksiyon yerinde ağrı veya enflamasyon Mukozit * venookluzif karaciğer hastalığı pediatrik popülasyonda daha sıktır. ** IV busulfan ile pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır. Sistem organ sınıfı Çok yaygın olmayan Bilinmiyor Araştırmalar Transaminazlarda artış Bilirübinde artış GGT’de artış Alkalen fosfatazlarda artış Kilo artışı Anormal solunum sesi Kreatininde artış BUN artışı Azalmış ejeksiyon fraksiyonu, fludarabin ile birlikte kullanıldığında; Sistem organ sınıfı Çok yaygın Bilinmiyor* Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Viral enfeksiyon CMV reaktivasyonu EBV reaktivasyonu Bakteriyel enfeksiyon İnvaziv fungal enfeksiyon Akciğer enfeksiyonu Beyin apsesi Selülit Sepsis Kan ve lenf sistemi hastalıkları Febril nötropeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipoalbüninemi Elektrolit bozukluğu Hiperglisemi Anoreksiya Psikiyatrik hastalıklar Ajitasyon Konfüzyonel durum Halusinasyon Sinir sistemi hastalıkları Başağrısı Santral sinir sistemi bozukluğu Beyin kanaması Ensefalopati Kardiyak hastalıklar Atriyal fibrilasyon Vasküler hastalıklar Hipertansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Akciğerde kanama Solunum yetmezliği Gastrointestinal hastalıklar Bulantı Kusma Diyare Stomatit Gastrointestinal kanama Diş hipoplazisi* Hepato-biliyer hastalıklar Venookluzif karaciğer hastalığı Sarılık Karaciğer bozukluğu Deri ve derialtı dokusu hastalıkları Döküntü * pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır. Sistem organ sınıfı Çok yaygın Bilinmiyor* Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Hemorajik sistit** Böbrek bozukluğu Oligüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Mukozit Asteni Ödem Ağrı Araştırmalar Transaminazlarda artış Bilirübinde artış Alkalin fosfatazlarda artış Kreatininde yükselme Kan laktat dehidrogenaz yükselmesi Kan ürik asit yükselmesi Kan üre yükselmesi GGT yükselmesi Ağırlık artışı * pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır. ** Viral enfeksiyon sonucu oluşan hemorajik sistitler de dahildir.