BRAFTOVİ 75 MG SERT KAPSÜL, 42 ADET

Enkorafenib, binimetinib ile kombinasyon halinde (BRAF V600 mutant rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalar için) veya setuksimab ile kombinasyon halinde (BRAF V600E mutant metastatik kolorektal kanserli hastalar için) verilecektir. Binimetinib veya setuksimab tedavisi ile ilgili uyarılar ve önlemler hakkında ek bilgi için binimetinib KÜB veya setuksimab KÜB'ün 4.4 bölümüne bakın. BRAF mutasyon testi Enkorafenib almadan önce, hastalarda BRAF V600 mutasyonlu rezeke edilemeyen veya metastatik melanom veya valide edilmiş bir testle doğrulanmış BRAF V600E mutasyonlu metastatik kolorektal kanser olmalıdır. Enkorafenib'in etkililiği ve güvenliliği yalnızca BRAF V600E ve V600K mutasyonlarını eksprese eden melanom tümörleri veya BRAF V600E mutasyonunu ekprese eden kolorektal tümörleri olan hastalarda belirlenmiştir. Enkorafenib, yabanıl tip BRAF malign melanomu veya vahşi tip BRAF kolorektal kanserli hastalarda kullanılmamalıdır. Bir BRAF inhibitörü ile tedavi sırasında progrese olan hastalarda binimetinib ile kombinasyon halinde enkorafenib BRAF V600 mutasyonlu, rezeke edilemeyen veya metastatik melanom tedavisi için verilen bir BRAF inhibitöründe ilerleme gösteren hastalarda enkorafenib ile binimetinib kombinasyonunun kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Bu veriler, bu hastalarda kombinasyonun etkinliğinin daha düşük olacağını göstermektedir. Beyin metastazı olan hastalarda binimetinib ile kombinasyon halinde enkorafenib Beyne metastaz yapmış BRAF V600 mutant melanomlu hastalarda enkorafenib ve binimetinib kombinasyonunun etkililik verileri sınırlıdır. Sol ventrikül disfonksiyonu (LVD) Enkorafenib, binimetinib ile birlikte kullanıldığında, ejeksiyon fraksiyonunda semptomatik veya asemptomatik düşüşler olarak tanımlanan LVD bildirilmiştir. Tedavi sırasında sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (LVEF), enkorafenib ve binimetinib başlatılmadan önce, başladıktan bir ay sonra ve ardından yaklaşık 3 aylık aralıklarla veya klinik olarak belirtildiği gibi daha sık aralıklarla ekokardiyogram veya çok kapılı edinim (MUGA) taraması ile değerlendirilmesi önerilir. Tedavi sırasında LVD meydana gelirse, binimetinib KÜB, bakınız. Enkorafenib ile binimetinib kombinasyonunun güvenliği, başlangıç LVEF'si %50'nin altında veya normalin alt sınırlarının altında olan hastalarda belirlenmemiştir. Bu nedenle, bu hastalarda binimetinib dikkatli bir şekilde kullanılmalı ve herhangi bir semptomatik sol ventrikül disfonksiyonu, Derece 3-4 LVEF azalması veya LVEF'nin başlangıca göre ≥ %10 mutlak azalması durumunda, binimetinib ve enkorafenib kesilmeli ve her 2 haftada bir LVEF değerlendirilmelidir. Kanama Enkorafenib uygulandığında majör hemorajik olaylar dahil hemorajiler meydana gelebilir. Antikoagülan ve antiplatelet tedavilerinin birlikte kullanımı kanama riskini artırabilir. Derece ≥ 3 hemorajik olayların oluşumu, doza ara verilerek veya tedavi kesilerek ve klinik olarak endike olduğu şekilde yönetilmelidir. Oküler toksisiteler Enkorafenib uygulandığında üveit, iritis ve iridosiklit dahil oküler toksisiteler ortaya çıkabilir. Binimetinib ile kombinasyon halinde enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda da RPED bildirilmiştir. Hastalar, yeni veya kötüleşen görme bozukluğu semptomları için her ziyarette değerlendirilmelidir. Azalmış merkezi görme, bulanık görme veya görme kaybı dahil olmak üzere yeni veya kötüleşen görme bozukluklarının semptomları tespit edilirse, derhal bir oftalmolojik muayene önerilir. Tedavi sırasında üveit içeren iridosiklit ve iritis oluşursa, bakınız. Tedavi sırasında hasta RPED veya RVO geliştirirse, rehberlik için binimetinib KÜB, bakınız. QT uzaması BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda QT Uzaması gözlemlenmiştir. Enkorafenibin QT uzatma potansiyelini değerlendirmek için kapsamlı bir QT çalışması yapılmamıştır. Genel olarak, sonuçlar tek ajan enkorafenib'in kalp hızında hafif artışlara neden olma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Önerilen dozlarda enkorafenib ve binimetinib'in havuzlanmış kombinasyon çalışmaları ve tek ajanlı bir enkorafenib çalışmasında elde edilen sonuçlar, enkorafenib'in QTc aralığında küçük artışlarla sonuçlanma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Klinik olarak anlamlı maruziyete bağlı QT uzamasını dışlamak için yeterli veri yoktur. QT uzaması için potansiyel risk nedeniyle, tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında magnezyum ve potasyum dahil serum elektrolit anormalliklerinin düzeltilmesi ve QT uzaması için risk faktörlerinin (örn. konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmiler) kontrol edilmesi önerilir. Enkorafenib başlanmadan önce, başlandıktan bir ay sonra ve daha sonra tedavi sırasında yaklaşık 3 aylık aralıklarla veya klinik olarak belirtildiği gibi daha sık aralıklarla bir elektrokardiyogramın (EKG) değerlendirilmesi önerilir. QTc uzamasının ortaya çıkması, anormal elektrolitlerin düzeltilmesi ve risk faktörlerinin kontrolü ile dozun azaltılması, kesilmesi veya kesilmesi ile yönetilebilir. Yeni primer maligniteler BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda kutanöz ve kutanöz olmayan yeni primer maligniteler gözlenmiştir ve enkorafenib uygulandığında ortaya çıkabilir. Cilt maligniteleri Enkorafenib dahil BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda keratoakantom dahil kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cuSCC) gibi kutanöz maligniteler gözlenmiştir. Enkorafenib dahil BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yeni primer melanom gözlenmiştir. Enkorafenib tedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında 2 ayda bir ve tedavinin kesilmesini takiben 6 aya kadar dermatolojik değerlendirmeler yapılmalıdır. Şüpheli deri lezyonları dermatolojik eksizyon ve dermatopatolojik değerlendirme ile tedavi edilmelidir. Hastalara, yeni cilt lezyonları gelişirse derhal doktorlarını bilgilendirmeleri söylenmelidir. Enkorafenib’e herhangi bir doz değişikliği yapılmadan devam edilmelidir. Deri dışı maligniteler Etki mekanizmasına bağlı olarak, enkorafenib, mutasyon veya diğer mekanizmalar yoluyla RAS aktivasyonu ile ilişkili maligniteleri malignitelerin riskinin artmasına yol açabilir. Enkorafenib alan hastalar, klinik olarak uygun şekilde tedaviye başlamadan önce, tedavi sırasında ve sonunda baş ve boyun muayenesinden, göğüs/karın bilgisayarlı tomografisi (BT) taramasından, anal ve pelvik muayeneden (kadınlar için) ve tam kan hücresi sayımlarından geçmelidir. RAS mutasyonu pozitif kutanöz dışı maligniteler gelişen hastalarda enkorafenibin kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir. RAS mutasyonu ile ilişkili daha önce veya eşzamanlı kanseri olan hastalara enkorafenib uygulanmadan önce faydalar ve riskler dikkatlice düşünülmelidir. Karaciğer testi anormallikleri Enkorafenib ile AST ve ALT yükselmeleri dahil karaciğer testi anormallikleri oluşabilir. Karaciğer testi değerleri, enkorafenib başlatılmadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca en az ayda bir ve daha sonra klinik olarak belirtildiği şekilde izlenmelidir. Karaciğer testi anormallikleri doza ara verilerek, azaltılarak veya tedavi kesilerek yönetilmelidir. Tümör lizis sendromu (TLS) Ölümcül olabilen TLS'nin ortaya çıkışı, enkorafenibin binimetinib ile birlikte kullanımıyla ilişkilendirilmiştir. TLS için risk faktörleri arasında yüksek tümör yükü, önceden var olan kronik böbrek yetmezliği, oligüri, dehidratasyon, hipotansiyon ve asidik idrar bulunur. Bu hastalar yakından izlenmeli ve klinik olarak endike olduğu şekilde derhal tedavi edilmeli ve profilaktik hidrasyon düşünülmelidir. Karaciğer yetmezliği Enkorafenib başlıca karaciğer yoluyla metabolize ve elimine edildiğinden, hafif ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, maruziyet artabilir.. Klinik veri olmaması nedeni ile, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda enkorafenib önerilmemektedir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde bir kez 300 mg dozunda enkorafenib uygulaması dikkatle yapılmalıdır. Klinik muayene ve karaciğer fonksiyon testleri dahil olmak üzere hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda enkorafenib ile ilişkili toksisitelerin daha yakından izlenmesi ve tedavi sırasında klinik olarak uygun olarak EKG'lerin değerlendirilmesi önerilir. Böbrek yetmezliği Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda veri mevcut değildir. Enkorafenib, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Enkorafenib ile tek ajan olarak veya binimetinib veya setuksimab ile kombinasyon halinde kreatinin yükselmesi yaygın olarak bildirilmiştir. Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği dahil olmak üzere gözlenen böbrek yetmezliği vakaları genellikle kusma ve dehidratasyon ile ilişkilendirilmiştir. Diğer faktörler ise diyabet ve hipertansiyon’dur. Kan kreatinin klinik olarak belirtildiği gibi izlenmeli ve kreatinin yükselmesi doz modifikasyonu veya kesilmesiyle yönetilmelidir. Hastalar tedavi sırasında yeterli sıvı alımını sağlamalıdır. Diğer tıbbi ürünlerin enkorafenib üzerindeki etkileri. Enkorafenib tedavisi sırasında güçlü CYP3A inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Güçlü bir CYP3A inhibitörü ile eşzamanlı kullanım gerekliyse, hastalar güvenlik açısından dikkatle izlenmelidir. Enkorafenib ile birlikte orta düzeyde bir CYP3A inhibitörü uygulanıyorsa dikkatli olunmalıdır.

Rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalarda önerilen dozda (n = 274), binimetinib uygulanan enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar yorgunluk, bulantı, diyare, kusma, retina dekolmanı, karın ağrısı, artralji, kan kreatin kinaz artışı ve miyaljidir. Binimetinib (günde iki kez 45 mg oral) ile kombinasyon halinde enkorafenib'in (oral olarak günde bir kez 300 mg) güvenliliği, BRAF V600 mutant rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu (bundan sonra Combo 300 popülasyonu olarak anılacaktır) 257 hastada, Faz III çalışmasına (CMEK162B2301,) göre değerlendirilmiştir. Binimetinib ile birlikte 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar, yorgunluk, bulantı ve diyare olmuştur. Enkorafenib tek ajan (günde bir kez 300 mg oral) güvenlik profili, rezeke edilemeyen veya metastatik BRAF V600-mutant melanomlu 217 hastanın (bundan sonra havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonu olarak anılacaktır) verilerine dayanmaktadır. Enkorafenib 300 ile bildirilen en yaygın advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler), hiperkeratoz, alopesi, PPES, yorgunluk, döküntü, artralji, kuru cilt, bulantı, miyalji, baş ağrısı, kusma ve kaşıntıdır. Enkorafenib'in (günde bir kez ağızdan 300 mg) setuksimab (KÜB’üne göre dozlanmıştır) ile güvenliliği, BRAF V600E mutant metastatik kolorektal kanserli 216 hastada, faz III çalışması ARRAY-818-302'ye göre değerlendirilmiştir. Bu popülasyonda bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar şunlardı: yorgunluk, bulantı, ishal, akneiform dermatit, karın ağrısı, artralji/kasiskelet ağrısı, iştah azalması, döküntü ve kusma. Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir advers reaksiyon kaynaklı tüm çalışma ilacının kesilme oranı %1.9'du. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Sıklığın sınıflandırılması için MedDRA sıklık kuralı ve sistem organ sınıfı veri tabanı kullanılmıştır: Her bir sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulur. Tablo 5: Advers reaksiyonlar Sıklık Enkorafenib tek ajan 300 mg (n = 217) Enkorafenib 450 mg, binimetinib ile kombinasyon halinde (n = 274) Setuksimab ile kombinasyon halinde enkorafenib 300 mg (n = 216) İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmlar Çok yaygın Cilt papillomu* Melanositik nevüs Melanositik nevüs Yaygın cuSCCa Yeni Primer Melanom* cuSCCa Bazal hücreli karsinom* Cilt papillomu* cuSCCa Cilt papillomu* Yeni Primer Melanom* Yaygın olmayan Bazal hücreli karsinom Bazal hücreli karsinom Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Anemi Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın Aşırı duyarlılıkb Aşırı duyarlılıkb Aşırı duyarlılıkb Metabolizma ve beslenme bozuklukları Çok yaygın İştah azalması İştah azalması Bilinmiyor Tümör lizis sendromu Psikolojik bozukluklar Çok yaygın İnsomnia İnsomnia Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı* Periferik nöropati * Disguzi* Periferik nöropati* Baş dönmesi* Baş ağrısı* Periferik nöropati* Baş ağrısı* Yaygın Yüz felcic Disguzi* Baş dönmesi* Disguzi Yaygın olmayan Yüz felcic Göz hastalıkları Çok yaygın Görme bozukluğu* RPED * Yaygın Üveit* Yaygın olmayan Üveit* Kardiyak hastalıklar Yaygın Supraventriküler taşikardi d Sol ventrikül disfonksiyonuh Supraventriküler taşikardid Vasküler hastalıklar Çok yaygın Hemorajii Hipertansiyon * Hemorajii Yaygın Venöz tromboembolizm j Gastrointestinal hastalıkları Çok yaygın Mide bulantısı Kusma* Kabızlık Mide bulantısı Kusma* Kabızlık Karın ağrısı* Diyare* Mide bulantısı Kusma Kabızlık Karın ağrısı* Diyare* Yaygın Kolit k Yaygın olmayan Pankreatit* Pankreatit* Pankreatit* Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (PPES) Hiperkeratoz* Döküntü* Kuru cilt* Kaşıntı* Alopesi* Eritem e Cilt hiperpigmentasyonu* Hiperkeratoz* Döküntü* Kuru cilt* Kaşıntı* Alopesi* Dermatit akneiform* Döküntü* Kuru cilt* Kaşıntı* Yaygın Dermatit akneiform* Cilt soyulması f Işığa duyarlılık* Dermatit akneiform* Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (PPES) Eritem* Pannikülit* Işığa duyarlılık* Cilt hiperpigmentasyonu Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (PPES) Hiperkeratoz* Alopesi Eritem e Yaygın olmayan Cilt soyulmasıf Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları Çok yaygın Artralji* Miyalji g Eksremitede ağrı Sırt ağrısı Artralji* Kas hastalıkları/ Miyaljil Eksremitede ağrı Sırt ağrısı Artralji/Kas-iskelet ağrısı* Miyopati/Kas bozukluğu* Ekstremitede ağrı Sırt ağrısı Yaygın Artrit * Yaygın olmayan Rabdomiyoliz Böbrek ve idrar hastalıkları Yaygın Börek yetmezliği* Börek yetmezliği* Börek yetmezliği* Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin durumlar Çok yaygın Yorgunluk * Ateş* Yorgunluk * Ateş* Periferal ödemm Yorgunluk * Ateş* Araştırmalar Çok yaygın Gama-glutamil transferaz (GGT) artışı* Kan kreatin fosfokinaz artışı Gama-glutamil transferaz (GGT) artışı* Transaminaz artışı* Yaygın Transaminaz artışı* Kan kreatinin artışı* Lipaz artışı Kan alkalin fosfataz artışı Kan kreatinin artışı* Amilaz artışı Lipaz artışı Kan kreatinin artışı* Transaminaz artışı* Yaygın olmayan Amilaz artışı Amilaz artışı Lipaz artışı *birden fazla tercih edilen terimi içeren birleşik terimler akeratoakantom ve skuamöz hücreli karsinomu içerir ancak bunlarla sınırlı değildir banjiyoödem, ilaca aşırı duyarlılık, aşırı duyarlılık, aşırı duyarlılık vasküliti, ürtiker ve anafilaktik reaksiyonu içerir ancak bunlarla sınırlı değildir c yüz sinir bozukluğu, yüz felci, yüz parezi içerir. d ekstrasistolleri ve sinüs taşikardisini içerir ancak bunlarla sınırlı değildir e eritem, genel eritem, plantar eritem içerir f dermatit eksfolyatif, cilt eksfoliyasyonu, eksfolyatif döküntü içerir g miyalji, kas yorgunluğu, kas yaralanması, kas spazmı, kas zayıflığını içerir h sol ventrikül disfonksiyonu, ejeksiyon fraksiyonunda azalma, kalp yetmezliği ve anormal ejeksiyon fraksiyonu içerir beyin kanaması dahil olmak üzere çeşitli bölgelerdeki kanamayı içerir i beyin kanaması dahil olmak üzere çeşitli bölgelerdeki kanamayı içerir j pulmoner emboli, derin ven trombozu, emboli, tromboflebit, yüzeysel tromboflebit ve trombozu içerir ancak bunlarla sınırlı değildir k kolit, ülseratif kolit, enterokolit ve proktiti içerir l kas ağrısı, kas zayıflığı, kas spazmı, kas yaralanması, miyopati, miyozit içerir m, sıvı tutulması, periferik ödem ve lokalize ödemi içerir ancak bunlarla sınırlı değildir Enkorafenib, CMEK162B2301 çalışmasında günde iki kez 45 mg binimetinib ile kombinasyon halinde günde bir kez 300 mg dozda kullanıldığında (Combo 300), aşağıdaki advers reaksiyonlar için sıklık kategorisi havuzlanmış Combo 450 popülasyonuna kıyasla daha düşüktür: anemi, periferik nöropati, kanama, hipertansiyon, kaşıntı (yaygın) ve kolit, amilaz artışı ve lipaz artışı (yaygın olmayan). Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı Deri maligniteleri Kutanöz skuamöz hücreli karsinom Melanom Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %3.3'ünde keratoakantomlar dahil cuSCC gözlendi. İlk cuSCC olayının başlamasına kadar geçen medyan süre (tüm dereceler) 6,5 aydı (1,0 ila 22.8 ay aralığında). Havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonunda, cuSCC hastaların %7.4'ünde rapor edilmiştir. cuSCC geliştiren Faz III çalışmasındaki (CMEK162B2301) hastalar için, ilk cuSCC olayının (tüm dereceler) başlamasına kadar geçen medyan süre 2.3 aydı (0,3 ila 12,0 ay aralığında). Kolorektal kanser Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda, hastaların %1.4'ünde keratoakantom dahil cuSCC gözlenmiştir. İlk cuSCC olayına kadar geçen süre (tüm dereceler) bu 3 hasta için 0,5, 0,6 ve 3,6 aydı. Yeni birincil melanom Havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonunda, hastaların %4.1'inde yeni primer melanom olayları meydana geldi ve hastaların %1.4'ünde Derece 1, hastaların %2.1'inde Derece 2 olarak rapor edildi. hastaların %0,5'inde Derece 3 ve hastaların %0,5'inde Derece 4'tür. Kolorektal kanser Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda, hastaların %1.9'unda yeni primer melanom olayları meydana geldi ve hastaların %0.9'unda Derece 2 ve %0.9'unda Derece 3 olarak bildirildi. Oküler olaylar Melanom Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %4,4'ünde üveit bildirilmiştir ve %0,4'ünde Derece 1, %3,6'sında Derece 2 ve %0,4'ünde Derece 3 olmuştur.. Bulanık görme ve görme keskinliğinde azalma dahil görme bozukluğu hastaların %21.5'inde meydana geldi. Üveit ve görme bozukluğu genellikle geri dönüşümlüydü. RPED hastaların %29.6'sında meydana geldi, bunların çoğunda Derece 1-2 ve %1.8'inde Derece 3 olaylar vardı. Çalışma CMEK162B2301, Combo 300 kolunda, %0,4 Derece 4 olayı olan hastaların %12,5'inde RPED gözlenmiştir. Sol ventrikül disfonksiyonu (LVD) Melanom hastalarında enkorafenib binimetinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında LVD rapor edilmiştir (bakınız binimetinib KÜB,). Kanama Melanom Havuzlanmış Combo 450 popülasyonundaki hastaların %17,9'unda hemorajik olaylar gözlenmiştir. Olayların çoğu Derece 1 veya 2 (%14.6) ve %3.3'ü Derece 3-4 olaylardı. Az sayıda hastada doz kesintileri veya doz azaltmaları gerekmiştir (%0.7 veya). Hemorajik olaylar hastaların %1,1'inde tedavinin kesilmesine neden olmuştur. En sık görülen hemorajik olaylar hastaların %3.3'ünde hematüri, %2.9'unda rektal hemoraji ve hastaların %2.9'unda hematokezi idi. Bir hastada eşzamanlı ölüm nedeni olarak çoklu organ yetmezliği ile ölümcül mide ülseri kanaması meydana geldi. Hastaların %1.5'inde beyin kanaması rapor edilmiş ve 3 hastada ölümcül sonuç alınmıştır. Tüm olaylar, yeni veya ilerleyici beyin metastazları ortamında meydana geldi. Çalışma CMEK162B2301, Combo 300 kolunda, hastaların %6,6'sında hemorajik olaylar gözlenmiş ve hastaların %1.6'sında Derece 3-4 olmuştur. Kolorektal kanser Enkorafenib ile tedavi edilen hastaların %21.3'ünde hemorajik olaylar gözlenmiştir. Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg; Hastaların %1.4'ü Derece 3 olaylardı ve bir ölümcül vaka rapor edildi. Hastaların %1…

Enkorafenib: -Binimetinib ile kombinasyon halinde, daha önce herhangi bir RAF yolağı inhibitörü kullanmamış, ECOG performans skoru 0 veya 1 olan, BRAF V600 mutasyonu olan, rezeke edilemeyen veya metastatik malign melanomlu yetişkin hastaların tedavisinde endikedir. -Setuksimab ile kombinasyon halinde, ECOG performans skoru 0 veya 1 olan, daha önce en az bir basamak sistemik tedavi almış BRAF V600E mutasyonlu metastatik kolorektal kanserli (KRK) yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.

Enkorafenib, binimetinib ile kombinasyon halinde (BRAF V600 mutant rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalar için) veya setuksimab ile kombinasyon halinde (BRAF V600E mutant metastatik kolorektal kanserli hastalar için) verilecektir. Binimetinib veya setuksimab tedavisi ile ilgili uyarılar ve önlemler hakkında ek bilgi için binimetinib KÜB veya setuksimab KÜB'ün 4.4 bölümüne bakın. BRAF mutasyon testi Enkorafenib almadan önce, hastalarda BRAF V600 mutasyonlu rezeke edilemeyen veya metastatik melanom veya valide edilmiş bir testle doğrulanmış BRAF V600E mutasyonlu metastatik kolorektal kanser olmalıdır. Enkorafenib'in etkililiği ve güvenliliği yalnızca BRAF V600E ve V600K mutasyonlarını eksprese eden melanom tümörleri veya BRAF V600E mutasyonunu ekprese eden kolorektal tümörleri olan hastalarda belirlenmiştir. Enkorafenib, yabanıl tip BRAF malign melanomu veya vahşi tip BRAF kolorektal kanserli hastalarda kullanılmamalıdır. Bir BRAF inhibitörü ile tedavi sırasında progrese olan hastalarda binimetinib ile kombinasyon halinde enkorafenib BRAF V600 mutasyonlu, rezeke edilemeyen veya metastatik melanom tedavisi için verilen bir BRAF inhibitöründe ilerleme gösteren hastalarda enkorafenib ile binimetinib kombinasyonunun kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Bu veriler, bu hastalarda kombinasyonun etkinliğinin daha düşük olacağını göstermektedir. Beyin metastazı olan hastalarda binimetinib ile kombinasyon halinde enkorafenib Beyne metastaz yapmış BRAF V600 mutant melanomlu hastalarda enkorafenib ve binimetinib kombinasyonunun etkililik verileri sınırlıdır. Sol ventrikül disfonksiyonu (LVD) Enkorafenib, binimetinib ile birlikte kullanıldığında, ejeksiyon fraksiyonunda semptomatik veya asemptomatik düşüşler olarak tanımlanan LVD bildirilmiştir. Tedavi sırasında sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (LVEF), enkorafenib ve binimetinib başlatılmadan önce, başladıktan bir ay sonra ve ardından yaklaşık 3 aylık aralıklarla veya klinik olarak belirtildiği gibi daha sık aralıklarla ekokardiyogram veya çok kapılı edinim (MUGA) taraması ile değerlendirilmesi önerilir. Tedavi sırasında LVD meydana gelirse, binimetinib KÜB, bakınız. Enkorafenib ile binimetinib kombinasyonunun güvenliği, başlangıç LVEF'si %50'nin altında veya normalin alt sınırlarının altında olan hastalarda belirlenmemiştir. Bu nedenle, bu hastalarda binimetinib dikkatli bir şekilde kullanılmalı ve herhangi bir semptomatik sol ventrikül disfonksiyonu, Derece 3-4 LVEF azalması veya LVEF'nin başlangıca göre ≥ %10 mutlak azalması durumunda, binimetinib ve enkorafenib kesilmeli ve her 2 haftada bir LVEF değerlendirilmelidir. Kanama Enkorafenib uygulandığında majör hemorajik olaylar dahil hemorajiler meydana gelebilir. Antikoagülan ve antiplatelet tedavilerinin birlikte kullanımı kanama riskini artırabilir. Derece ≥ 3 hemorajik olayların oluşumu, doza ara verilerek veya tedavi kesilerek ve klinik olarak endike olduğu şekilde yönetilmelidir. Oküler toksisiteler Enkorafenib uygulandığında üveit, iritis ve iridosiklit dahil oküler toksisiteler ortaya çıkabilir. Binimetinib ile kombinasyon halinde enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda da RPED bildirilmiştir. Hastalar, yeni veya kötüleşen görme bozukluğu semptomları için her ziyarette değerlendirilmelidir. Azalmış merkezi görme, bulanık görme veya görme kaybı dahil olmak üzere yeni veya kötüleşen görme bozukluklarının semptomları tespit edilirse, derhal bir oftalmolojik muayene önerilir. Tedavi sırasında üveit içeren iridosiklit ve iritis oluşursa, bakınız. Tedavi sırasında hasta RPED veya RVO geliştirirse, rehberlik için binimetinib KÜB, bakınız. QT uzaması BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda QT Uzaması gözlemlenmiştir. Enkorafenibin QT uzatma potansiyelini değerlendirmek için kapsamlı bir QT çalışması yapılmamıştır. Genel olarak, sonuçlar tek ajan enkorafenib'in kalp hızında hafif artışlara neden olma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Önerilen dozlarda enkorafenib ve binimetinib'in havuzlanmış kombinasyon çalışmaları ve tek ajanlı bir enkorafenib çalışmasında elde edilen sonuçlar, enkorafenib'in QTc aralığında küçük artışlarla sonuçlanma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Klinik olarak anlamlı maruziyete bağlı QT uzamasını dışlamak için yeterli veri yoktur. QT uzaması için potansiyel risk nedeniyle, tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında magnezyum ve potasyum dahil serum elektrolit anormalliklerinin düzeltilmesi ve QT uzaması için risk faktörlerinin (örn. konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmiler) kontrol edilmesi önerilir. Enkorafenib başlanmadan önce, başlandıktan bir ay sonra ve daha sonra tedavi sırasında yaklaşık 3 aylık aralıklarla veya klinik olarak belirtildiği gibi daha sık aralıklarla bir elektrokardiyogramın (EKG) değerlendirilmesi önerilir. QTc uzamasının ortaya çıkması, anormal elektrolitlerin düzeltilmesi ve risk faktörlerinin kontrolü ile dozun azaltılması, kesilmesi veya kesilmesi ile yönetilebilir. Yeni primer maligniteler BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda kutanöz ve kutanöz olmayan yeni primer maligniteler gözlenmiştir ve enkorafenib uygulandığında ortaya çıkabilir. Cilt maligniteleri Enkorafenib dahil BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda keratoakantom dahil kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cuSCC) gibi kutanöz maligniteler gözlenmiştir. Enkorafenib dahil BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yeni primer melanom gözlenmiştir. Enkorafenib tedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında 2 ayda bir ve tedavinin kesilmesini takiben 6 aya kadar dermatolojik değerlendirmeler yapılmalıdır. Şüpheli deri lezyonları dermatolojik eksizyon ve dermatopatolojik değerlendirme ile tedavi edilmelidir. Hastalara, yeni cilt lezyonları gelişirse derhal doktorlarını bilgilendirmeleri söylenmelidir. Enkorafenib’e herhangi bir doz değişikliği yapılmadan devam edilmelidir. Deri dışı maligniteler Etki mekanizmasına bağlı olarak, enkorafenib, mutasyon veya diğer mekanizmalar yoluyla RAS aktivasyonu ile ilişkili maligniteleri malignitelerin riskinin artmasına yol açabilir. Enkorafenib alan hastalar, klinik olarak uygun şekilde tedaviye başlamadan önce, tedavi sırasında ve sonunda baş ve boyun muayenesinden, göğüs/karın bilgisayarlı tomografisi (BT) taramasından, anal ve pelvik muayeneden (kadınlar için) ve tam kan hücresi sayımlarından geçmelidir. RAS mutasyonu pozitif kutanöz dışı maligniteler gelişen hastalarda enkorafenibin kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir. RAS mutasyonu ile ilişkili daha önce veya eşzamanlı kanseri olan hastalara enkorafenib uygulanmadan önce faydalar ve riskler dikkatlice düşünülmelidir. Karaciğer testi anormallikleri Enkorafenib ile AST ve ALT yükselmeleri dahil karaciğer testi anormallikleri oluşabilir. Karaciğer testi değerleri, enkorafenib başlatılmadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca en az ayda bir ve daha sonra klinik olarak belirtildiği şekilde izlenmelidir. Karaciğer testi anormallikleri doza ara verilerek, azaltılarak veya tedavi kesilerek yönetilmelidir. Tümör lizis sendromu (TLS) Ölümcül olabilen TLS'nin ortaya çıkışı, enkorafenibin binimetinib ile birlikte kullanımıyla ilişkilendirilmiştir. TLS için risk faktörleri arasında yüksek tümör yükü, önceden var olan kronik böbrek yetmezliği, oligüri, dehidratasyon, hipotansiyon ve asidik idrar bulunur. Bu hastalar yakından izlenmeli ve klinik olarak endike olduğu şekilde derhal tedavi edilmeli ve profilaktik hidrasyon düşünülmelidir. Karaciğer yetmezliği Enkorafenib başlıca karaciğer yoluyla metabolize ve elimine edildiğinden, hafif ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, maruziyet artabilir.. Klinik veri olmaması nedeni ile, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda enkorafenib önerilmemektedir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde bir kez 300 mg dozunda enkorafenib uygulaması dikkatle yapılmalıdır. Klinik muayene ve karaciğer fonksiyon testleri dahil olmak üzere hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda enkorafenib ile ilişkili toksisitelerin daha yakından izlenmesi ve tedavi sırasında klinik olarak uygun olarak EKG'lerin değerlendirilmesi önerilir. Böbrek yetmezliği Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda veri mevcut değildir. Enkorafenib, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Enkorafenib ile tek ajan olarak veya binimetinib veya setuksimab ile kombinasyon halinde kreatinin yükselmesi yaygın olarak bildirilmiştir. Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği dahil olmak üzere gözlenen böbrek yetmezliği vakaları genellikle kusma ve dehidratasyon ile ilişkilendirilmiştir. Diğer faktörler ise diyabet ve hipertansiyon’dur. Kan kreatinin klinik olarak belirtildiği gibi izlenmeli ve kreatinin yükselmesi doz modifikasyonu veya kesilmesiyle yönetilmelidir. Hastalar tedavi sırasında yeterli sıvı alımını sağlamalıdır. Diğer tıbbi ürünlerin enkorafenib üzerindeki etkileri. Enkorafenib tedavisi sırasında güçlü CYP3A inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Güçlü bir CYP3A inhibitörü ile eşzamanlı kullanım gerekliyse, hastalar güvenlik açısından dikkatle izlenmelidir. Enkorafenib ile birlikte orta düzeyde bir CYP3A inhibitörü uygulanıyorsa dikkatli olunmalıdır.

Rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalarda önerilen dozda (n = 274), binimetinib uygulanan enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar yorgunluk, bulantı, diyare, kusma, retina dekolmanı, karın ağrısı, artralji, kan kreatin kinaz artışı ve miyaljidir. Binimetinib (günde iki kez 45 mg oral) ile kombinasyon halinde enkorafenib'in (oral olarak günde bir kez 300 mg) güvenliliği, BRAF V600 mutant rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu (bundan sonra Combo 300 popülasyonu olarak anılacaktır) 257 hastada, Faz III çalışmasına (CMEK162B2301,) göre değerlendirilmiştir. Binimetinib ile birlikte 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar, yorgunluk, bulantı ve diyare olmuştur. Enkorafenib tek ajan (günde bir kez 300 mg oral) güvenlik profili, rezeke edilemeyen veya metastatik BRAF V600-mutant melanomlu 217 hastanın (bundan sonra havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonu olarak anılacaktır) verilerine dayanmaktadır. Enkorafenib 300 ile bildirilen en yaygın advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler), hiperkeratoz, alopesi, PPES, yorgunluk, döküntü, artralji, kuru cilt, bulantı, miyalji, baş ağrısı, kusma ve kaşıntıdır. Enkorafenib'in (günde bir kez ağızdan 300 mg) setuksimab (KÜB’üne göre dozlanmıştır) ile güvenliliği, BRAF V600E mutant metastatik kolorektal kanserli 216 hastada, faz III çalışması ARRAY-818-302'ye göre değerlendirilmiştir. Bu popülasyonda bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar şunlardı: yorgunluk, bulantı, ishal, akneiform dermatit, karın ağrısı, artralji/kasiskelet ağrısı, iştah azalması, döküntü ve kusma. Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir advers reaksiyon kaynaklı tüm çalışma ilacının kesilme oranı %1.9'du. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Sıklığın sınıflandırılması için MedDRA sıklık kuralı ve sistem organ sınıfı veri tabanı kullanılmıştır: Her bir sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulur. Tablo 5: Advers reaksiyonlar Sıklık Enkorafenib tek ajan 300 mg (n = 217) Enkorafenib 450 mg, binimetinib ile kombinasyon halinde (n = 274) Setuksimab ile kombinasyon halinde enkorafenib 300 mg (n = 216) İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmlar Çok yaygın Cilt papillomu* Melanositik nevüs Melanositik nevüs Yaygın cuSCCa Yeni Primer Melanom* cuSCCa Bazal hücreli karsinom* Cilt papillomu* cuSCCa Cilt papillomu* Yeni Primer Melanom* Yaygın olmayan Bazal hücreli karsinom Bazal hücreli karsinom Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Anemi Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın Aşırı duyarlılıkb Aşırı duyarlılıkb Aşırı duyarlılıkb Metabolizma ve beslenme bozuklukları Çok yaygın İştah azalması İştah azalması Bilinmiyor Tümör lizis sendromu Psikolojik bozukluklar Çok yaygın İnsomnia İnsomnia Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı* Periferik nöropati * Disguzi* Periferik nöropati* Baş dönmesi* Baş ağrısı* Periferik nöropati* Baş ağrısı* Yaygın Yüz felcic Disguzi* Baş dönmesi* Disguzi Yaygın olmayan Yüz felcic Göz hastalıkları Çok yaygın Görme bozukluğu* RPED * Yaygın Üveit* Yaygın olmayan Üveit* Kardiyak hastalıklar Yaygın Supraventriküler taşikardi d Sol ventrikül disfonksiyonuh Supraventriküler taşikardid Vasküler hastalıklar Çok yaygın Hemorajii Hipertansiyon * Hemorajii Yaygın Venöz tromboembolizm j Gastrointestinal hastalıkları Çok yaygın Mide bulantısı Kusma* Kabızlık Mide bulantısı Kusma* Kabızlık Karın ağrısı* Diyare* Mide bulantısı Kusma Kabızlık Karın ağrısı* Diyare* Yaygın Kolit k Yaygın olmayan Pankreatit* Pankreatit* Pankreatit* Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (PPES) Hiperkeratoz* Döküntü* Kuru cilt* Kaşıntı* Alopesi* Eritem e Cilt hiperpigmentasyonu* Hiperkeratoz* Döküntü* Kuru cilt* Kaşıntı* Alopesi* Dermatit akneiform* Döküntü* Kuru cilt* Kaşıntı* Yaygın Dermatit akneiform* Cilt soyulması f Işığa duyarlılık* Dermatit akneiform* Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (PPES) Eritem* Pannikülit* Işığa duyarlılık* Cilt hiperpigmentasyonu Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (PPES) Hiperkeratoz* Alopesi Eritem e Yaygın olmayan Cilt soyulmasıf Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları Çok yaygın Artralji* Miyalji g Eksremitede ağrı Sırt ağrısı Artralji* Kas hastalıkları/ Miyaljil Eksremitede ağrı Sırt ağrısı Artralji/Kas-iskelet ağrısı* Miyopati/Kas bozukluğu* Ekstremitede ağrı Sırt ağrısı Yaygın Artrit * Yaygın olmayan Rabdomiyoliz Böbrek ve idrar hastalıkları Yaygın Börek yetmezliği* Börek yetmezliği* Börek yetmezliği* Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin durumlar Çok yaygın Yorgunluk * Ateş* Yorgunluk * Ateş* Periferal ödemm Yorgunluk * Ateş* Araştırmalar Çok yaygın Gama-glutamil transferaz (GGT) artışı* Kan kreatin fosfokinaz artışı Gama-glutamil transferaz (GGT) artışı* Transaminaz artışı* Yaygın Transaminaz artışı* Kan kreatinin artışı* Lipaz artışı Kan alkalin fosfataz artışı Kan kreatinin artışı* Amilaz artışı Lipaz artışı Kan kreatinin artışı* Transaminaz artışı* Yaygın olmayan Amilaz artışı Amilaz artışı Lipaz artışı *birden fazla tercih edilen terimi içeren birleşik terimler akeratoakantom ve skuamöz hücreli karsinomu içerir ancak bunlarla sınırlı değildir banjiyoödem, ilaca aşırı duyarlılık, aşırı duyarlılık, aşırı duyarlılık vasküliti, ürtiker ve anafilaktik reaksiyonu içerir ancak bunlarla sınırlı değildir c yüz sinir bozukluğu, yüz felci, yüz parezi içerir. d ekstrasistolleri ve sinüs taşikardisini içerir ancak bunlarla sınırlı değildir e eritem, genel eritem, plantar eritem içerir f dermatit eksfolyatif, cilt eksfoliyasyonu, eksfolyatif döküntü içerir g miyalji, kas yorgunluğu, kas yaralanması, kas spazmı, kas zayıflığını içerir h sol ventrikül disfonksiyonu, ejeksiyon fraksiyonunda azalma, kalp yetmezliği ve anormal ejeksiyon fraksiyonu içerir beyin kanaması dahil olmak üzere çeşitli bölgelerdeki kanamayı içerir i beyin kanaması dahil olmak üzere çeşitli bölgelerdeki kanamayı içerir j pulmoner emboli, derin ven trombozu, emboli, tromboflebit, yüzeysel tromboflebit ve trombozu içerir ancak bunlarla sınırlı değildir k kolit, ülseratif kolit, enterokolit ve proktiti içerir l kas ağrısı, kas zayıflığı, kas spazmı, kas yaralanması, miyopati, miyozit içerir m, sıvı tutulması, periferik ödem ve lokalize ödemi içerir ancak bunlarla sınırlı değildir Enkorafenib, CMEK162B2301 çalışmasında günde iki kez 45 mg binimetinib ile kombinasyon halinde günde bir kez 300 mg dozda kullanıldığında (Combo 300), aşağıdaki advers reaksiyonlar için sıklık kategorisi havuzlanmış Combo 450 popülasyonuna kıyasla daha düşüktür: anemi, periferik nöropati, kanama, hipertansiyon, kaşıntı (yaygın) ve kolit, amilaz artışı ve lipaz artışı (yaygın olmayan). Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı Deri maligniteleri Kutanöz skuamöz hücreli karsinom Melanom Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %3.3'ünde keratoakantomlar dahil cuSCC gözlendi. İlk cuSCC olayının başlamasına kadar geçen medyan süre (tüm dereceler) 6,5 aydı (1,0 ila 22.8 ay aralığında). Havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonunda, cuSCC hastaların %7.4'ünde rapor edilmiştir. cuSCC geliştiren Faz III çalışmasındaki (CMEK162B2301) hastalar için, ilk cuSCC olayının (tüm dereceler) başlamasına kadar geçen medyan süre 2.3 aydı (0,3 ila 12,0 ay aralığında). Kolorektal kanser Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda, hastaların %1.4'ünde keratoakantom dahil cuSCC gözlenmiştir. İlk cuSCC olayına kadar geçen süre (tüm dereceler) bu 3 hasta için 0,5, 0,6 ve 3,6 aydı. Yeni birincil melanom Havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonunda, hastaların %4.1'inde yeni primer melanom olayları meydana geldi ve hastaların %1.4'ünde Derece 1, hastaların %2.1'inde Derece 2 olarak rapor edildi. hastaların %0,5'inde Derece 3 ve hastaların %0,5'inde Derece 4'tür. Kolorektal kanser Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda, hastaların %1.9'unda yeni primer melanom olayları meydana geldi ve hastaların %0.9'unda Derece 2 ve %0.9'unda Derece 3 olarak bildirildi. Oküler olaylar Melanom Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %4,4'ünde üveit bildirilmiştir ve %0,4'ünde Derece 1, %3,6'sında Derece 2 ve %0,4'ünde Derece 3 olmuştur.. Bulanık görme ve görme keskinliğinde azalma dahil görme bozukluğu hastaların %21.5'inde meydana geldi. Üveit ve görme bozukluğu genellikle geri dönüşümlüydü. RPED hastaların %29.6'sında meydana geldi, bunların çoğunda Derece 1-2 ve %1.8'inde Derece 3 olaylar vardı. Çalışma CMEK162B2301, Combo 300 kolunda, %0,4 Derece 4 olayı olan hastaların %12,5'inde RPED gözlenmiştir. Sol ventrikül disfonksiyonu (LVD) Melanom hastalarında enkorafenib binimetinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında LVD rapor edilmiştir (bakınız binimetinib KÜB,). Kanama Melanom Havuzlanmış Combo 450 popülasyonundaki hastaların %17,9'unda hemorajik olaylar gözlenmiştir. Olayların çoğu Derece 1 veya 2 (%14.6) ve %3.3'ü Derece 3-4 olaylardı. Az sayıda hastada doz kesintileri veya doz azaltmaları gerekmiştir (%0.7 veya). Hemorajik olaylar hastaların %1,1'inde tedavinin kesilmesine neden olmuştur. En sık görülen hemorajik olaylar hastaların %3.3'ünde hematüri, %2.9'unda rektal hemoraji ve hastaların %2.9'unda hematokezi idi. Bir hastada eşzamanlı ölüm nedeni olarak çoklu organ yetmezliği ile ölümcül mide ülseri kanaması meydana geldi. Hastaların %1.5'inde beyin kanaması rapor edilmiş ve 3 hastada ölümcül sonuç alınmıştır. Tüm olaylar, yeni veya ilerleyici beyin metastazları ortamında meydana geldi. Çalışma CMEK162B2301, Combo 300 kolunda, hastaların %6,6'sında hemorajik olaylar gözlenmiş ve hastaların %1.6'sında Derece 3-4 olmuştur. Kolorektal kanser Enkorafenib ile tedavi edilen hastaların %21.3'ünde hemorajik olaylar gözlenmiştir. Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg; Hastaların %1.4'ü Derece 3 olaylardı ve bir ölümcül vaka rapor edildi. Hastaların %1…