BOSULIF 400 MG FILM KAPLI TABLET (28 ADET)

Yeni tanı konmuş kronik faz (KF) Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) kronik miyeloid lösemisi (KML) olan yetişkin hastaların tedavisinde ve Daha önce en az bir basamak tirozin kinaz inhibitörü (TKI) (imatinib, dasatinib veya nilotinib) tedavisi alıp, direnç veya intolerans gelişmiş olan kronik faz (KF), akselere faz (AF) ve blastik faz (BF) Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) kronik miyeloid lösemisi (KML) olan yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.

Karaciğer fonksiyon anormallikleri Bosutinib ile tedavi, serum transaminazlarında (ALT, AST) yükselme ile ilişkilidir. Transaminaz yükselmeleri genellikle tedavinin başlangıcında (her dereceden transaminaz yükselmesi yaşayan hastalarda,>%80'i ilk 3 ay içinde ilk olaylarını yaşamıştır) meydana gelmiştir. Bosutinib alan hastalar, tedavinin başlangıcı öncesinde ve tedavinin ilk 3 ayında her ay ve klinik olarak gerekli olduğunda karaciğer fonksiyon testlerinden geçmelidir. Transaminazlarında artış olan hastalarda, bosutinib geçici olarak durdurulmalı (1. Dereceye kadar iyileşme olduğunda doz azaltma seçeneği göz önünde bulundurulmalıdır) ve/veya bosutinib tedavisi sonlandırılmalıdır. Özellikle bilirubinde eşzamanlı artışla birlikte görülen transaminaz artışları, ilaç kaynaklı karaciğer hasarının erken bir göstergesi olabilir ve bu hastalarla uygun şekilde ilgilenilmesi gerekmektedir. İshal ve kusma Bosutinib tedavisi ishal ve kusma ile ilişkilendirilmiştir bu nedenle kısa süre önce görülmüş ya da devam eden klinik açıdan anlamlı gastrointestinal bozukluğu bulunan hastalar, (bu tarz hastalar klinik çalışmalardan hariç tutulmuştur) bu tıbbi ürünü dikkatli bir şekilde ve yalnızca ayrıntılı bir fayda-risk değerlendirmesi yapıldıktan sonra kullanmalıdır. İshal ve kusma yaşayan hastalar, ishal önleyici veya antiemetik bir tıbbi ürün ve/veya sıvı replasmanını içeren şekilde standart bakım kapsamında tedavi ile yönetilmelidir. Ayrıca, bu olaylar bosutinibin geçici olarak durdurulması, doz azaltma ve/veya bosutinib kullanımının sonlandırılmasıyla da yönetilebilir. Antiemetik ajan, domperidon, QT aralığı (QTc) süresini uzatarak “torsades de pointes” aritmileri tetikleyebilir; bu nedenle domperidon ile birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır. Bu madde, yalnızca başka tıbbi ürünler etkili olmadığında kullanılmalıdır. Bu durumlarda kişisel bir fayda-risk analizi yapılması zorunludur ve hastalar QTc süre uzaması açısından izlenmelidir. Miyelosüpresyon Bosutinib ile tedavi, anemi, nötropeni ve trombositopeni olarak tanımlanan miyelosüpresyon ile ilişkilidir. Kan sayımları ilk ay her hafta, daha sonrasında da aylık olarak veya klinik olarak belirtildiği şekilde yapılmalıdır. Miyelosüpresyon, bosutinibin geçici olarak durdurulması, doz azaltma ve/veya bosutinib kullanımının sonlandırılmasıyla da yönetilebilir/yönetilmelidir. Sıvı tutulumu Bosutinib ile tedavi perikardiyal efüzyon, plevral efüzyon, pulmoner ödem ve/veya periferik ödemi de içeren şekilde sıvı tutulumu ile ilişkilendirilebilir. Hastalar standart bakım tedavisi ile izlenmeli ve yönetilmelidir. Ayrıca, bu olaylar bosutinibin geçici olarak durdurulması, doz azaltma ve/veya bosutinib kullanımının sonlandırılmasıyla da yönetilebilir. Serum lipaz Serum lipazda yükselme gözlemlenmiştir. Daha önce pankreatit geçmişi olan hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Lipaz seviyesindeki yükselmelere abdominal belirtilerin eşlik etmesi durumunda, bosutinib kullanımı kesilmeli ve pankreatiti ortadan kaldırmak üzere uygun tanısal tedbirler alınmalıdır. Enfeksiyonlar Bosutinib, hastaları bakteri, mantar, virüs veya protozoan enfeksiyonlarına karşı hassas hale getirebilir. Proaritmi potansiyeli Aritminin de eşlik etmediği, otomatik makine değerleri ile elde edilen QTc süresinde uzama gözlemlenmiştir. Bosutinib, daha önce QTc süre uzaması eğilimi geçmişi olan, kontrol edilmeyen veya kayda değer düzeyde kalp hastalıkları bulunan (kısa süre önce miyokard enfarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, unstabil anjina veya klinik açıdan anlamlı bradikardi yaşamış olanlar) ya da QTc süresini uzattığı bilinen tıbbi ürünler kullanan (ör. anti-aritmi tıbbi ürünleri veya QTc süresini uzatabilecek diğer maddeler.5]) hastalara dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. Hipokalemi ve hipomagnezemi de bu etkiyi arttırabilir. Bosutinib tedavisine başlanmadan önce QTc üzerindeki etkilerin izlenmesi önerilir ve tedavi öncesinde ve klinik olarak gerekli olduğunda bir referans elektrokardiyogramı (EKG) çekilmesi önerilmektedir. Hipokalemi veya hipomagnezemi bosutinib uygulaması öncesinde düzeltilmeli ve tedavi sırasında düzenli olarak izlenmelidir. Böbrek yetmezliği Bosutinib tedavisi KML hastalarında böbrek fonksiyonlarında klinik olarak anlamlı bir azalmaya neden olabilir. Klinik çalışmalarda, bosutinib ile tedavi edilen hastalarda tahmini glomerüler filtrasyon hızında (eGFR) zaman içinde düşüş gözlemlenmiştir. 400 mg ile tedavi edilen yeni tanı konmuş KF KML hastalarında eGFR’de başlangıca göre medyan düşüş 1. yılda 11,1 mL/dk/1,73 m 2 ve tedavi almaya devam eden hastalar için 5. yılda 14,1 mL/dk/1,73 m 2. 500 mg ile tedavi edilen daha önce tedavi almamış KML hastaları eGFR’de 1. yılda 9,2 mL/dk/1,73 m2 ve tedavi almaya devam eden hastalar için 5. yılda 12 mL/dk/1,73 m2 ve 10 yılda 16,6 mL/ dk/1,73 m 2 kadar medyan düşüş göstermiştir. 500 mg ile tedavi edilen daha önce tedavi edilmiş kronik fazda ve ilerlemiş fazda KML hastaları eGFR’de 1. yılda 7,6 mL/dk/1,73 m2, tedavi almaya devam eden hastalar için 5. yılda 12,3 mL/dk/1,73 m2 ve 10. yılda 15,9 mL/ dk/1,73 m2 medyan düşüş göstermiştir. Daha önce 1 ya da daha fazla TKI ile tedavi edilen ve günde 500 mg tedavi uygulanan Ph+ KML hastalarında, tedavi uygulanmakta olan hastalar için medyan eGFR'de başlangıca göre kaydedilen azalma 1 yılda 9,2 mL/dk/1,73 m2 ve 4 yılda 14,5 mL/dk/1,73 m 2 olarak saptanmıştır. Böbrek fonksiyonlarının tedavi başlatılmadan önce değerlendirilmesi ve bosutinib tedavisi sırasında yakından izlenmesi önemlidir. Özellikle daha önce böbrek sorunları yaşamış olan ya da böbrek fonksiyon bozuklukları için risk faktörleri sergileyen hastalarda (diüretikler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri ve nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçları (NSAİİ'ler) içeren şekilde nefrotoksisite potansiyeli bulunan tıbbi ürünlerin kullanımı dahil) dikkatli olunmalıdır. Bir böbrek yetmezliği çalışmasında, orta şiddette ve ciddi böbrek fonksiyonu bozukluğu bulunan gönüllülerde bosutinib maruziyetleri artmıştır. Orta şiddette ve ciddi böbrek bozukluğu olan hastalarda doz azaltma önerilmektedir. Serum kreatinin düzeyi > 1,5 × NÜS olan hastalar KML çalışmalarından hariç tutulmuştur. Orta şiddette ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda artan maruziyet (EAA) ile ilgili farmakokinetik bir analizde, çalışmalar sırasında tedavi başlangıcında ciddi böbrek yetmezliği gözlemlenmiştir. Yükseltilmiş 600 mg bosutinib alan, orta şiddette böbrek bozukluğu bulunan KML hastaları için klinik veriler oldukça sınırlıdır (n = 3). Asya ırkı Popülasyon farmakokinetik analizlerine göre, Asyalılar daha düşük bir klirense sahipti ve bu da artan maruziyete neden olmuştur. Bu nedenle, bu hastalar özellikle doz artırımı durumunda advers reaksiyonlar açısından yakından izlenmelidir. Ciddi cilt reaksiyonları Bosutinib, Stevens-Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz gibi şiddetli cilt reaksiyonlarını tetikleyebilir. Bosutinib, tedavi sırasında ciddi cilt reaksiyonları yaşayan hastalarda kalıcı olarak durdurulmalıdır. Tümör lizis sendromu Tümör lizis sendromu (TLS) görülme olasılığı nedeniyle, bosutinib tedavisine başlanmadan önce klinik olarak anlamlı dehidrasyonun ve yüksek ürik asit seviyelerinin tedavi edilmesi önerilmektedir. Hepatit B reaktivasyonu Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veya ölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanmıştır. tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBV enfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğer hastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. ile tedaviye ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ay boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir. Fotosensitivite Bosutinib tedavisi ile ilişkili fotosensitivite riski nedeniyle, doğrudan güneş ışığına veya ultraviyole (UV) radyasyonuna maruziyetten kaçınılmalı veya en aza indirilmelidir. Hastalara koruyucu giysi ve yüksek güneş koruma faktörlü (SPF) güneş kremi gibi önlemleri kullanmaları söylenmelidir. Sitokrom P 450 (CYP)3A inhibitörleri Bosutinibin plazma konsantrasyonunda artış oluşabileceğinden bosutinibin güçlü veya orta düzeyde CYP3A inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Mümkün olan durumlarda CYP3A inhibisyon potansiyeli olmayan ya da minimum düzeyde olan alternatif bir eş zamanlı tıbbi ürün seçimi önerilmektedir. Bosutinib tedavisi sırasında güçlü veya orta düzeyde bir CYP3A inhibitörünün uygulanması gerektiğinde, bosutinib tedavisine ara verilmesi ya da bosutinib dozunun azaltılması seçenekleri göz önünde bulundurulmalıdır. CYP3A indükleyicileri Bosutinibin plazma konsantrasyonunda düşüş oluşabileceğinden bosutinibin güçlü veya orta düzeyde CYP3A indükleyicileri ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Besinlerin etkisi Greyfurt suyuda dahil greyfurt ürünleri ve CYP3A inhibitörü olduğu bilinen diğer gıdalardan kaçınılmalıdır. Sodyum Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

Hastaların ≥%20'si için en sık bildirilen advers reaksiyonlar ishal (%80,4), bulantı (%41,5), karın ağrısı (%35,6), trombositopeni (%34,4), kusma (%33,7), döküntü (%32,8), yorgunluk (%32), alanin aminotranseraz (ALT) düzeyinde artış (%28), anemi (%27,2), pireksi (%23,4), aspartat aminotransferaz (AST) düzeyinde artış (%22,5) ve baş ağrısıdır (%20,3). 943 (%68,7) hasta için en az 1 Derece 3 veya Derece 4 advers reaksiyon bildirilmiştir. Hastaların ≥%5'inde görülen Derece 3 veya Derece 4 advers reaksiyonlar; trombositopeni (%19,7), ALT artışı (%14,6), nötropeni (%10,6), ishal (%10,6), anemi (%10,3), lipaz düzeyinde artış (%10,1), AST artışı (%6,7) ve döküntüdür (%5). Advers reaksiyonların listesi Bosutinib klinik çalışmalarında aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Bunlar yeni tanı konmuş KF KML ya da önceki tedaviye direnç göstermiş ya da tedaviyi tolere etmemiş kronik, akselere veya blastik faz KML veya Ph+ akut lenfoblastik lösemi (ALL) tedavisine ve daha önce en az 1 doz tek ajanlı bosutinib almış 1.372 hastadan gelen advers reaksiyon verilerinin değerlendirilmesini temsil etmektedir. Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına, sıklık kategorisine ve şiddetinin derecesine göre listelenmektedir. Her bir sıklık grubu içinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın: Solunum yolu enfeksiyonu (alt solunum yolu enfeksiyonu, viral solunum yolu enfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, viral üst solunum yolu enfeksiyonu dahil), nazofarenjit Yaygın: Pnömoni (atipik pnömoni, bakteriyel pnömoni, fungal pnömoni, nekrotizan pnömoni, streptokokal pnömoni dahil), grip (H1N1 grip dahil), bronşit (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu* Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok Yaygın: Trombositopeni (azalmış platelet sayımı dahil), nötropeni (azalmış nötrofil sayımı dahil), anemi (azalmış hemoglobin, azalmış kırmızı kan hücre sayısı dahil), Yaygın: Lökopeni (azalmış beyaz kan hücresi sayımı dahil) Yaygın olmayan: Febril nötropeni, granülositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın: İlaç aşırı duyarlılığı Yaygın olmayan: Anafilaktik şok Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: İştah azalması Yaygın: Dehidratasyon, hiperkalemi (kandaki potasyum artışı dahil), hipofosfatemi (kandaki fosforun azalması dahil) Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı Yaygın: Disguzi Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın: Kulak çınlaması Kardiyak hastalıklar Yaygın: Perikardiyal efüzyon Yaygın olmayan: Perikardit Vasküler hastalıklar Yaygın: Hipertansiyon (yüksek kan basıncı, yüksek sistolik kan basıncı, esansiyel hipertansiyon, hipertansif kriz dahil) Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Çok yaygın: Plevral efüzyon, dispne, öksürük Yaygın: Pulmoner hipertansiyon (pulmoner arteriyel hipertansiyon, pulmoner arter basıncı artışı dahil), solunum yetmezliği Yaygın olmayan: Akut pulmoner ödem (pulmoner ödem dahil) Bilinmiyor: İnterstisyel akciğer hastalığı Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Diyare, kusma, bulantı, abdominal ağrı (karın bölgesinde rahatsızlık, alt karın bölgesinde ağrı, üst karın bölgesinde ağrı, karın bölgesinde hassasiyet, gastrointestinal ağrı) Yaygın: Gastrointestinal hemoraji (anal kanama, gastrik kanama, intestinal kanama, alt gastrointestinal kanama, rektal kanama, üst gastrointestinal kanama dahil), pankreatit (akut pankreatit dahil), gastrit Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın: Hepatotoksisite (hepatit, toksik hepatit, karaciğer bozukluğu dahil), hepatik fonksiyon anormaliği (hepatik enzim artışı, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik, karaciğer fonksiyon testlerinde artış, transaminazda artış dahil) Yaygın olmayan: Karaciğer hasarı (ilaçla indüklenen karaciğer hasarı, hepatosellüler hasar dahil) Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Döküntü (maküler döküntü, makülopapüler döküntü, papüler döküntü, pruritik döküntü dahil), kaşıntı Yaygın: Fotosensitivite reaksiyonu, (polimorf ışık erüpsiyonu dahil), ürtiker, akne Yaygın olmayan: Eritema multiforma, eksfolyatif döküntü, ilaç erüpsiyonu Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu*, Toksik epidermal nekroliz* Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın: Artralji, sırt ağrısı Yaygın: Miyalji Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: Akut böbrek hasarı, böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Çok yaygın: Ödem (göz kapağı ödemi, yüzde ödem, genel ödem, lokalize ödem, periferal ödem, periorbital ödem, periorbital şişme, periferal şişme, şişme, göz kapağı şişmesi dahil), pireksi, yorgunluk (asteni, halsizlik dahil) Yaygın: Göğüs ağrısı (göğüs bölgesinde rahatsızlık dahil), ağrı Araştırmalar Çok yaygın: Lipaz artışı (hiperlipazemi dahil), A lanin aminotransferaz artışı (anormal alanin aminotransferaz dahil), Aspartat aminotransferaz artışı, Kan kreatinin artışı Yaygın: Elektrokardiyogram QT uzaması (Uzun QT sendromu dahil), kanda amilaz artışı (hiperamilazemi dahil), kan kreatin fosfokinaz artışı, Gama glutamiltransferaz artışı, Kan bilirubin artışı (Hiperbilirubinemi dahil, Konjuge bilirubin artışı, Konjuge olmayan kan bilirubin artışı dahil) * Pazarlama sonrası tanımlanan ADR Seçilen advers reaksiyonların tanımı Aşağıda yer alan açıklamalar; yeni tanı konmuş KF KML hastaları veya daha önce tedaviye karşı direnç göstermiş ya da tedaviyi tolere edememiş olan kronik, akselere veya blastik faz KML veya Ph+ ALL hastaları için en az bir doz bosutinib almış 1.372 hastalık bir güvenlilik popülasyonuna dayanmaktadır. Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi rapor edilen 372 hastadan (%27,1) 6’sında anemi nedeniyle bosutinib kullanımına son verilmiştir. 95 hastada (%25,5) Derece 1 maksimum toksisite, 135 hastada (%36,3) Derece 2, 113 hastada (%30,4) Derece 3 ve 29 hastada (%7,8) Derece 4 meydana gelmiştir. Bu hastalar arasında, ilk olaya kadar geçen medyan süre 29 gündür (aralık: 1-3.999 gün) ve olay başına medyan süre 22 gündür (aralık: 1–3.682 gün). Nötropeni rapor edilen 209 hastadan (%15,2) 19’unda nötropeni nedeniyle bosutinib kullanımına son verilmiştir. 19 hastada (%9,1) Derece 1 maksimum toksisite, 45 hastada (%21,5) Derece 2, 95 hastada (%45,5) Derece 3 ve 50 hastada (%23,9) Derece 4 meydana gelmiştir. Bu hastalar arasında ilk olaya kadar geçen medyan süre 56 gündür (aralık: 1-1.769 gün) ve olay başına medyan süre 15 gündür (aralık: 1-913 gün). Trombositopeni rapor edilen 472 hastanın (%34,4) 42'sinde trombositopeni nedeniyle bosutinib kullanımına son verilmiştir. 114 hastada (%24,2) Derece 1 maksimum toksisite, 88 hastada (%18,6) Derece 2, 172 hastada (%36,4) Derece 3 ve 98 hastada (%20,8) Derece 4 meydana gelmiştir. Bu hastalar arasında, ilk olaya kadar geçen medyan süre 28 gündür (aralık: 1-1.688 gün) ve olay başına medyan süre 15 gündür (aralık: 1-3.921 gün). Hepatobiliyer hastalıklar ALT veya AST artışlarını (tüm derecelerde) advers reaksiyonları olarak bildiren hastalar arasında, çalışmada gözlemlenen başlangıç için medyan süre 29 gündür; bunda ALT ve AST için başlangıç aralığı 1-3.995 gündür. Bir olay için medyan süre, ALT ve AST için sırasıyla 17 gün (aralık: 1-1.148 gün) ve 15 gündür (aralık: 1-803 gün). Alternatif nedenler olmadan, bosutinib ile tedavi edilmiş.711 (%0,1) kişide ilaca bağlı karaciğer hasarı (ALT veya AST ≥ 3 × NÜS ile eşzamanlı olarak total bilirubin > 2 × NÜS ve alkalen fosfataz < 2 × NÜS olacak şekilde tanımlanır) gözlenmiştir. Hepatit B reaktivasyonu BCR-ABL TKI’ler ile ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda karaciğer nakli gerektirecek ya da ölümcül olabilecek düzeyde akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit görülmüştür. Gastrointestinal hastalıklar İshal gözlenen 1.103 (%80,4) hastadan, 14’ü bu olay nedeniyle bosutinibi bırakmıştır. Hastaların 756’sına (%68,5) ishal tedavisi için eşzamanlı olarak tıbbi ürünler verilmiştir. Derece 1 maksimum toksisite hastaların 575’inde (%52,1), Derece 2 383’ünde (%34,7), Derece 3 144’ünde (%13,1), Derece 4 ise 1 hastada (%0,1) meydana gelmiştir. İshal advers olayları yaşayan hastalar arasında, ilk olaya kadar geçen medyan süre 2 gündür (aralık: 1-2.702 gün) ve her dereceden ishal için medyan süre 2 gündür (aralık: 1–4.247 gün). İshal olayı yaşayan 1.103 hasta arasında 218 hasta (%19,8) tedaviye ara verilerek tedavi edilmiş ve bunlar arasında 208’i (%95,4) yeniden bosutinib tedavisine dönmüştür. Yeniden tedaviye dönenler arasında, 201’i (%96,6) daha sonra bir olay yaşamamış ya da daha sonra yaşanan ishal olayı nedeniyle bosutinibi bırakmamıştır. Kardiyak hastalıklar Yedi hastada (%0,5) QTcF süre uzaması (500 ms’den büyük) gözlemlenmiştir. On bir (%0,8) hasta, başlangıç düzeyinden > 60 ms QTcF artışı yaşamıştır. QTc süre uzamasını da içeren şekilde kontrol edilemeyen veya kayda değer düzeyde kalp hastalığı bulunan hastalar, başlangıçta klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.