BİKTARVY 50 MG / 200 MG / 25 MG FİLM KAPLI TABLET, 30 TABLET

Antiretroviral tedavilerle yapılan etkili viral supresyonun cinsel temasla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olmasına rağmen, rezidüel bir risk gözardı edilemez. HIV’in bulaşmasını önlemek için ulusal kılavuzlara uygun önlemler alınmaya devam edilmelidir. HIV ve hepatit B veya C virüsü ile koenfekte olan hastalar Antiretroviral tedavi alan kronik hepatit B veya C hastaları, şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonlar açısından yüksek risk altındadır. HIV-1 ve hepatit C virüsü (HCV) ile koenfekte olan hastalarda ilişkin kısıtlı güvenlilik ve etkililik verisi bulunmaktadır. hepatit B virüsüne (HBV) karşı etkin olan tenofovir alafenamid içerir. HIV ile birlikte HBV ko-enfeksiyonu olan hastalarda tedavisinin sonlandırılması, şiddetli akut hepatit alevlenmelerine neden olabilir. HIV ile birlikte HBV ko-enfeksiyonu olan hastaların tedavisi kesildikten sonra en azından birkaç ay süreyle hem klinik, hem de laboratuvar sonuçlarıyla yakından izlemi gereklidir. Karaciğer hastalığı Altta yatan önemli karaciğer bozuklukları bulunan hastalarda, güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Kronik aktif hepatit dahil, karaciğer işlev bozukluğu bulunan hastalarda kombine antiretroviral tedavi (KART) ile karaciğer işlevlerinde anormallik görülme sıklığı artar ve bu hastaların standart uygulamayla izlenmeleri gerekir. Eğer bu tür hastalarda, karaciğer hastalığında kötüleşmeye dair bir kanıt var ise tedaviye ara verilmesi ya da tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Vücut ağırlığı ve metabolik parametreler Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığında, kan lipidleri ve kan şekeri düzeylerinde bir artış meydana gelebilir. Bu gibi değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam biçimine bağlı olabilir. Lipidler ve vücut ağırlığı açısından, bazı durumlarda tedavi etkisine dair kanıtlar vardır. Kan lipidleri ve glikozun izlenmesinde belirlenmiş HIV tedavi kılavuzlarına başvurulmaktadır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir. İn utero maruziyetin ardından mitokondriyal disfonksiyon Nükleoz(t)id analoglar bir dereceye kadar mitokondriyal fonksiyonu etkileyebilir, bu etki en çok stavudin, didanozin ve zidovudin ile belirgindir. İn utero ve/veya postnatal nükleozid analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon vakaları bildirilmiştir; bunlar büyük çoğunlukla zidovudin içeren rejimlerle uygulanan tedaviyi ilgilendirmektedir. Bildirilen başlıca advers reaksiyonlar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni) ve metabolik bozukluklardır (hiperlaktatemi, hiperlipazemi). Bu olaylar genellikle geçici olmuştur. Seyrek olarak geç başlangıçlı bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir. Bu tür nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu henüz bilinmemektedir. Bu bulgular nükleoz(t)id analoglara in utero maruz kalan ve etiyolojisi bilinmeyen şiddetli klinik bulgular, özellikle nörolojik bulguları olan çocuklarda dikkate alınmalıdır. Bu bulgular, HIV’in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda antiretroviral tedavi kullanımıyla ilişkili geçerli, ulusal öneri kılavuzlarını etkilemez. Laktik asidoz/steatozla birlikte şiddetli hepatomegali bileşenleri, tenofovirin bir başka ön ilacı tenofovir DF (TDF) ve emtrisitabin dahil olmak üzere nükleozid analogların tek başına ya da diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde kullanımıyla ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, laktik asidoz ve steatozla birlikte şiddetli hepatomegali, bildirilmiştir. Laktik asidozu veya belirgin hepatotoksisiteyi (belirgin transaminaz yükselmelerin eşlik etmediği hepatomegali ve steatozu içerebilir) düşündüren klinik veya laboratuvar bulguları geliştiren tüm hastalarda ile tedaviye ara verilmelidir. İmmün reaktivasyon sendromu Şiddetli immün yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, KART’ın uygulamaya koyulması sırasında, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu tip reaksiyonlar, KART başlandıktan sonraki ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, yaygın ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovecii pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır. İmmün sistemin reaktivasyonu durumunda (Graves hastalığı ve otoimmun hepatit gibi) otoimmün hastalıkların oluşabildiği de bildirilmiştir; ancak otoimmün hastalıkların oluşma zamanı değişkendir ve tedaviye başlandıktan aylar sonra ortaya çıkabilmektedir. Fırsatçı enfeksiyonlar Hastalara veya herhangi bir başka antiretroviral tedavinin HIV enfeksiyonunu iyileştirmediği ve kendilerinde hâlâ fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun diğer komplikasyonlarının gelişebileceği bildirilmelidir. Bu nedenle, hastalar, HIV ile ilgili hastalıkları bulunan hastaların tedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yakın klinik gözetim altında tutulmalıdır. Osteonekroz Etiyolojinin birden çok faktöre bağlı olduğu (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosupresyon, yüksek vücut kütle indeksi dahil) bağlı olduğu düşünülse de, osteonekroz olguları özellikle ilerlemiş HIV hastalığı bulunan ve/veya kombine ART’ye uzun süreli maruz kalan hastalarda rapor edilmiştir. Hastalara eklemde sızı ve ağrı, eklemde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde tıbbi tavsiye almaları önerilmelidir. Nefrotoksisite Tenofovir alafenamid içeren ürünlerde, akut böbrek fonksiyonu bozukluğu ve proksimal renal tübülopati de dahil olmak üzere, pazarlama sonrası böbrek yetmezliği olguları raporlanmıştır. Tenofovir alafenamid ile dozlam nedeniyle tenofovire düşük düzeylerde kronik maruziyet sonucu oluşan potansiyel nefrotoksisite riski göz ardı edilemez. ile tedaviye başlanırken ya da başlamadan önce tüm hastalarda böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi ve klinik olarak uygun oldukça da tedavi süresince izlenmesi önerilir. Böbrek fonksiyonunda klinik yönden önemli belirgin azalma gelişen ya da proksimal renal tübülopati kanıtı bulunan hastalarda tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Son evre böbrek hastalığı olan ve kronik hemodiyalize giren hastalar Son evre böbrek hastalığı olan (tahmini CrCl < 15 mL/dak) ve kronik hemodiyalize giren yetişkinlerde genel olarak tedavisinden kaçınılmalıdır fakat potansiyel faydaları potansiyel risklerden daha fazla olursa kullanılabilir. Son evre böbrek hastalığı olan (tahmini CrCl < 15 mL/dak) ve kronik hemodiyalize giren HIV-1 ile enfekte yetişkinlerde elvitegravir + kobisistat ile kombinasyon halinde sabit dozlu kombinasyon tablet olarak emtrisitabin + tenofovir alafenamidin (E/C/F/TAF) araştırıldığı bir çalışmada 96 haftaya kadar etkililik korunmuş fakat emtrisitabin maruziyeti böbrek fonksiyonu normal olan hastalara göre önemli derecede yüksek bulunmuştur. Etkililik, 10 hastanın 48 hafta için geçiş yaptığı, çalışmanın uzatma fazında da korunmuştur. Ek advers reaksiyonlar saptanmamış olsa da yüksek emtrisitabin maruziyetinin sonuçları halen belirsizdir Diğer tıbbi ürünler ve takviyeler ile birlikte uygulanması aç karnına magnezyum, alüminyum, çinko veya demir içeren antiasitler, oral yolla alınan ilaçlar veya takviyeler ile eşzamanlı olarak birlikte uygulanmamalıdır. magnezyum ve/veya alüminyum içeren antiasitler, oral yolla alınan ilaçlar veya takviyelerden en az 2 saat önce veya yemekle birlikte 2 saat sonra uygulanmalıdır. demir ve/veya çinko takviyelerinden en az 2 saat önce uygulanmalı veya yemekle birlikte istenilen herhangi bir zamanda alınmalıdır. Gebe hastalarda, polivalan katyon içeren antasitlerin, oral ilaçların veya takviyelerin birlikte uygulanması için dozaj ayarlamaları önerilir. Bazı ilaçların ile birlikte uygulanması tavsiye edilmemektedir; atazanavir, karbamazepin, siklosporin (IV veya oral kullanım), okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifapentin veya sukralfat. diğer antiretroviral tıbbi ürünler ile birlikte uygulanmamalıdır. Pediyatrik popülasyon 48 hafta boyunca tenofovir alafenamid içeren ürünler alan 6 yaş ve üzeri ila 12 yaş altı hastalarda omurganın ve baş hariç tüm vücudun (TBLH) kemik mineral yoğunluğunda (KMY ≥ %4) azalma bildirilmiştir. KMY'deki değişikliklerin, kırık riski de dahil olmak üzere büyüyen kemik üzerindeki uzun vadeli etkileri belirsizdir. Tedavi sırasında uygun izleme karar vermek için multidisipliner bir yaklaşım önerilmektedir. Yardımcı maddeler Bu tıbbi ürün her tabletinde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

Haftası) en sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı (%5), ishal (%5) ve bulantı (%4) olmuştur. Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi Advers reaksiyon değerlendirmesi ile yapılan tüm Faz 2 ve 3 çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilen güvenlilik verilerine dayanmaktadır. : çok yaygın (, to <.000), Tablo 2: Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi Sıklık Advers reaksiyon Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Anemi Psikiyatrik hastalıkları Yaygın: Depresyon, anormal rüyalar Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi, intihar girişimi (özellikle önceden depresyon veya psikiyatrik hastalık hikayesi olan hastalarda), anksiyete, uyku bozuklukları Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi de içeren sersemlik hali Gastrointestinal hastalıkları Yaygın: İshal, bulantı Yaygın olmayan: Kusma, karın ağrısı, dispepsi, gaz Hepato-bilier hastalıkları Yaygın olmayan: Hiperbilirubinemi Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan: Anjiyoödem, döküntü, pruritus (kaşıntı), ürtiker Seyrek: Stevens-Johnson sendromu Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan: Artralji Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Yaygın: Yorgunluk Araştırmalar Yaygın: Kilo artışı 1 Anjiyoödem, anemi, ürtiker ve Stevens-Johnson sendromu hariç, tüm advers reaksiyonlar klinik çalışmalarında belirlenmiştir. Sıklık bilgileri daha önce tedavi almamış hastalar üzerinde yapılan Faz 3 klinik çalışmalarında (GS-US-380-1489 ve GS-US-380-1490) çift kör evrede (çalışmaların 144. haftası) elde edilmiştir. 2 Bu advers reaksiyon emtrisitabin + tenofovir alafenamid içeren ürünlerle yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş fakat emtrisitabinin diğer antiretrovirallerle birlikte kullanıldığı klinik çalışmalardan veya pazarlama sonrası deneyimden belirlenmiştir. 3 Bu advers reaksiyon emtrisitabin içeren ilaçlar için pazarlama sonrası gözetim sürecinde belirlenmiştir. 4 Bu yan etki, tenofovir alafenamid içeren ilaçlar için pazarlama sonrası deneyimle tanımlanmıştır. 5 Bu advers reaksiyon için pazarlama sonrası gözetim sürecinde belirlenmiştir. Sıklık, 3/X kullanılarak hesaplanmıştır. Burada X, klinik araştırmalarda kullanan gönüllülerin kümülatif sayısını temsil etmektedir. (N=3963) Belirli advers reaksiyonların açıklaması Metabolik parametreler Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığı ve ayrıca kan lipidleri ve kan glikozu düzeyleri yükselebilir. İmmün Reaktivasyon Sendromu KART başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı ve otoimmun hepatit gibi) bildirilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir. Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya KART’a uzun süreli maruziyeti olan hastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir. Serum kreatininde değişiklikler Biktegravirin kreatinin tübüler sekresyonunun inhibisyonu nedeniyle serum kreatinin düzeyini artırdığı gösterilmiştir, fakat bu değişiklikler glomerüler filtrasyon hızında bir değişikliği yansıltılmadığından klinik olarak ilişkili kabul edilmemiştir. Serum kreatinin artışları tedavinin 4. haftasına kadar ortaya çıkmış ve 144. haftanın sonuna kadar stabil kalmıştır. GS-US-380-1489 ve GS-US-380-1490 çalışmalarında, ortalama (Q1, Q3) serum kreatinin, abakavir/dolutegravir/lamivudin ve dolutegravir+emtrisitabin/tenofovir alafenamid gruplarında başlangıçtan 144. haftaya kadar sırasıyla 0,11 mg/dL (9,7 mikromol/L), 0,11 mg/dL (9,7 mikromol/L) ve 0,12 mg/dL (10,6 mikromolmol/L) artmıştır. Klinik çalışmalarda alan hastalarda 144. haftaya kadar renal advers reaksiyonlar nedeniyle kesilen tedavi olmamıştır. Bilirubindeki değişiklikler GS-US-380-1489 ve GS US-380-1490 çalışmalarında, 144. haftaya kadar uygulanan daha önce tedavi almamış hastaların %17'sinde total bilirubin artışları gözlenmiştir. Artışlar esasen 1. derece (%12) ve 2. derece (%4) (≥ 1.0 ila 2,5 x Normalin Üst Limiti) olmuş ve hepatik advers reaksiyonlar veya diğer karaciğer bağlantılı laboratuvar anormallikleriyle ilişkilendirilmemiştir. alan 5 hasta (%1) çalışma ilacıyla ilişkilendirilmeyen seviye 3 bilirubin artışı yaşamıştır. klinik çalışmalarında 144. haftaya kadar hepatik advers reaksiyonlar nedeniyle kesilmek durumunda kalınan tedavi olmamıştır. Pediyatrik popülasyon güvenliliği, açık etiketli bir klinik çalışma (GS-US-380-1474) kapsamında değerlendirilmiştir, bu çalışmada, 12 ila <18 yaş arası ve ≥35 kg ağırlığında olan 50 adet HIV-1 enfekte adolesan ile 6 ila <12 yaş arası ve ≥25 kg ağırlığında olan 50 çocuk, 96. haftaya kadar (48 haftalık ana aşama ve 48 haftalık uzatma aşaması) incelenmiştir. Bu çalışmada, 6 yaş ve üstü pediatrik HIV-1 ile yaşayan bireyler ile HIV-1 ile yaşayan yetişkin bireylere kıyasla yeni advers reaksiyonlar gözlenmemiştir. Kemik mineral yoğunluğu verileri bu çalışmada toplanmamıştır. Diğer tenofovir alafenamid içeren ürünleri 48 hafta boyunca alan pediyatrik hastalarda omurga kemik mineral yoğunluğunda ve TBLH’de ≥%4 azalma bildirilmiştir. Diğer özel popülasyonlar Hepatit B ile koenfekte hastalar uygulanan 16 HIV/HBV koenfeksiyonlu yetişkinde (GS-US-380-1490 çalışmasında 8 HIV/HBV tedavisi almamış yetişkin; GS-US-380-1878 çalışmasında 8 HIV/HBV baskılanmış yetişkin), güvenlilik profili HIV-1 monoenfeksiyonlu hastalardakine benzer olmuştur. Yaşlılar ≥65 yaş gönüllülerde yapılan çalışma GS-US-380-1844, çalışma GS-US-380-1878 ve dedike çalışma GS-US-380-4449 (HIV-1 ile enfekte, virolojik açıdan baskılanmış, ≥65 yaş 86 gönüllünün değerlendirildiği çalışma), alan ≥65 yaş 111 hastayı dahil etmiştir. Bu hastalarda, güvenlilik profilinde hiçbir fark gözlemlenmemiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalar Emtrisitabin + tenofovir alafenamidin güvenliliği son evre böbrek hastalığı olan (eGFRCG < 15 mL/dak) ve kronik hemodiyalize giren virolojik olarak baskılanmış HIV 1 ile enfekte 55 hastanın elvitegravir + kobisistat ile kombinasyon halinde sabit dozlu kombinasyon tableti olarak 96 hafta emtrisitabin + tenofovir alafenamid aldığı tek kollu, açık etiketli klinik çalışmada (GS GS-US292-1825) değerlendirilmiştir. GS US çalışmasının uzatma fazında 10 hasta 48 hafta için geçmiştir. Bu çalışmada son evre böbrek hastalığı olan ve kronik hemodiyalize giren hastalarda ek advers reaksiyonlar saptanmamıştır Gebelik, ikinci veya üçüncü trimesterden doğum sonrasına kadar günde bir kez 50 mg/200 mg/25 mg uygulanan, HIV-1 ile enfekte, virolojik olarak baskılanmış (HIV-1 RNA <50 kopya/mL) 33 gebe yetişkinle yapılan bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. HIV-1 ile enfekte yetişkinlerde bilinen güvenlilik profiliyle karşılaştırıldığında yeni bir güvenlilik bulgusu saptanmamıştır.