BİCNU 100 MG ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİ İÇİN TOZ İÇEREN FLAKON VE ÇÖZÜCÜSÜ, 1 ADET TOZ FLAKON, 1 ADET ÇÖZÜCÜ

Pulmoner Toksisite Pulmoner toksisite, hastaların %30 kadarında gözlenmiştir. Erken başlangıçlı pulmoner toksisite (tedaviye başlandıktan sonra 3 yıl içinde) bazı vakalarda ölümle sonuçlanan pulmoner infiltratlara ve/veya pulmoner fibrozise yol açmıştır. Risk faktörleri sigara kullanımı, solunum hastalığı, mevcut radyografik anormallikler, göğüs bölgesine ardışık veya eş zamanlı ışınlama ve akciğer hasarına neden olabilen diğer ajanlarla kombinasyondur. Advers reaksiyonların insidansı doza bağlı gibi görünmektedir. 1200-1500 mg/m2 kümülatif dozlar pulmoner fibrozis olasılığında artışla ilişkili bulunmuştur. Tedavi süresince düzenli olarak spirometri (FVC, DLCO) yapılmalıdır. Özellikle başlangıçtaki spirometri değeri beklenen zorlu ekspiratuvar vital kapasitesinin (FVC) veya karbonmonoksit difüzyon kapasitesinin (DLCO) <%70’i olan hastalar daha yüksek risk altındadır. Çocuklukta veya ergenlik döneminde karmustin alan hastalarda çok geç başlangıçlı pulmoner fibrozisis vakaları (tedaviden 17 yıl sonrasına kadar) gözlenmiştir. 18 yaş altı çocuk ve ergenlerde karmustin kullanımı kontrendikedir. Karaciğer ve böbrek fonksiyonları da tedaviden önce kontrol edilmeli ve tedavi süresince düzenli olarak izlenmelidir.. Kadınlarda hazırlık rejimleri ve KHT ile pulmoner toksisite riskinde artış bildirilmektedir. Bugüne kadar bu artmış risk karmustin içermeyen hazırlık rejimi (örn., TBI veya busulfan siklofosfamid) veya karmustin içeren hazırlık rejimi (BEAM: karmustin, etoposid, sitarabin ve melfalan veya CBV: siklofosfamid, karmustin ve etoposid) dahil olmak üzere tedavinin kendisi için tanımlanmıştır. Hematopoetik kök hücre transplantasyonundan önce karmustin ile yüksek doz tedavinin (özellikle 600 mg/m2) pulmoner toksisite insidansı ve şiddeti bakımından riski arttırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, pulmoner toksisite açısından başka riskleri olan hastalarda, karmustin kullanımının risklere karşı dikkatlice değerlendirilmesi gerekir. Yüksek doz tedavi Karmustin ile yüksek doz tedavi enfeksiyon riskini ve şiddetini, kalp, karaciğer, gastrointestinal ve böbrek toksisitesini, ayrıca sinir sistemi bozukluklarını ve elektrolit dengesizliklerini (hipokalemi, hipomagnezemi ve hipofosfatemi) artırır. Komorbiditeler ve kötü hastalık durumu Komorbiditeleri olan ve hastalık durumu daha kötü olan hastalar istenmeyen olaylar açısından daha yüksek risk taşır. Bu, özellikle yaşlı hastalar için önemlidir. Karmustin, vücut yüzey alanına göre önerilen insan dozunun altında kalan dozlarda, sıçan ve farelerde karsinojenik etki göstermiştir. Kemik İliği Toksisitesi Kanama ve ağır enfeksiyonlara yol açabilen gecikmiş ve kümülatif kemik iliği depresyonu (özellikle trombositopeni ve lökopeni) bu yönden risk taşıyan hastalarda karmustinin yaygın ve şiddetli bir toksik yan etkisidir. Tedaviye başlanmadan önce hematolojik parametrelere (lökosit, eritrosit sayısı ve trombosit) kontrol edilmeli ve tedavi başlangıcından itibaren ve tedavi sırasında bir dozun uygulanmasından en az 6 hafta sonrasına kadar düzenli olarak izlenmelidir. Ayrıca karaciğer, böbrek ve akciğer fonksiyonları da karmustin tedavisi sırasında düzenli olarak değerlendirilip izlenmelidir. Tekrarlı dozları 6 haftada birden daha sık verilmemelidir. Miyelosupresyon çok yaygındır ve uygulamadan 7–14 gün sonra başlar, 42–56 gün sonra iyileşme görülür. Miyelosupresyon doza ve kümülatif doza bağlı olup sıklıkla bifaziktir. Trombositopeni genellikle lökopeniden daha belirgindir, ancak her ikisi de dozu sınırlayan advers etkilerdir. Anemi yaygındır, ancak genellikle daha hafif seyirlidir. Karmustinin kemik iliği toksisitesi kümülatiftir; bu nedenle dozaj ayarlaması önceki doz sonrası elde edilen en düşük kan değerleri dikkate alınarak yapılmalıdır. Üreme çağındaki kadınlar ve erkeklerde kontrasepsiyon önlemleri Üreme çağındaki kadınlar, tedavi süresince ve tedaviden en az 6 ay sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Erkek hastalara, karmustin tedavisi sırasında ve tedaviden en az 6 ay sonrasına kadar uygun kontraseptif önlemler almaları önerilmelidir. Propilen Glikol Bu ilaçtaki propilen glikol, alkol içmekle aynı etkilere sahip olabilir ve yan etki olasılığını artırabilir. Bu ilacı 5 yaşından küçük çocuklarda kullanmayınız. Bu ilacı sadece hekim tarafından önerildiği takdirde kullanınız. Bu ilacı kullanırken doktorunuz ekstra kontroller yapabilir. Parenteral uygulama İntra-arteryel yolla uygulanabilirliği incelenmemiştir. Yanlışlıkla intra-arteryel uygulama durumunda ciddi doku hasarı beklenmelidir. doğrudan karotid artere uygulanması deneysel kabul edilmelidir ve oküler toksisite ile ilişkilendirilmiştir. Karmustin uygulanması sırasında uygulama bölgesinde reaksiyonlar meydana gelebilir. Ekstravazasyon olasılığı nedeniyle, uygulama sırasında infüzyon bölgesinde olası infiltrasyon açısından yakın takip önerilir. Ekstravazasyonun özel bir tedavi yöntemi şu anda bilinmemektedir. Seyreltilmiş infüzyon çözeltisinin deriyle kazara teması, ilgili bölgelerde yanıklara ve belirgin pigmentasyona yol açmıştır. Karmustinin ekstravazasyonuna bağlı olarak lokal yumuşak doku toksisitesi bildirilmiştir. Karmustinin doku içine sızması; şişlik, ağrı, eritem, yanma ve deri nekrozuna neden olabilir.

Tek ajan olarak veya diğer onaylı kemoterapötik ajanlarla belirlenmiş kombinasyon tedavisi şeklinde palyatif tedavi olarak aşağıdaki durumlarda endikedir: 1. Beyin tümörleri-glioblastoma, medullablastoma, astrositoma, ve metastatik beyin tümörlerinde, 2. Prednizon gibi bir glukokortikoid ile kombine olarak multipl miyelomda, 3. Hodgkin hastalığında, primer tedavi sırasında nüks görülen veya primer tedaviye cevap vermemiş hastalarda, ikinci basamak tedavide diğer onaylanmış ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır. 4. Non-Hodgkin lenfomalarda primer tedavi sırasında nüks görülen veya primer tedaviye cevap vermemiş hastalarda, ikinci basamak tedavide diğer onaylanmış ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır. 5. Malign hematolojik hastalıkların (Hodgkin lenfoma, non-Hodgkin lenfoma) tedavisinde otolog kök hücre transplantasyonu öncesi hazırlık rejiminde kullanılır. 6. Gastrointestinal sistem (GİS) tümörleri 7.Diğer antineoplastik ilaçlarla kombinasyon hâlinde kullanıldığında malign melanom tedavisinde kullanılır.

Pulmoner Toksisite Pulmoner toksisite, hastaların %30 kadarında gözlenmiştir. Erken başlangıçlı pulmoner toksisite (tedaviye başlandıktan sonra 3 yıl içinde) bazı vakalarda ölümle sonuçlanan pulmoner infiltratlara ve/veya pulmoner fibrozise yol açmıştır. Risk faktörleri sigara kullanımı, solunum hastalığı, mevcut radyografik anormallikler, göğüs bölgesine ardışık veya eş zamanlı ışınlama ve akciğer hasarına neden olabilen diğer ajanlarla kombinasyondur. Advers reaksiyonların insidansı doza bağlı gibi görünmektedir. 1200-1500 mg/m2 kümülatif dozlar pulmoner fibrozis olasılığında artışla ilişkili bulunmuştur. Tedavi süresince düzenli olarak spirometri (FVC, DLCO) yapılmalıdır. Özellikle başlangıçtaki spirometri değeri beklenen zorlu ekspiratuvar vital kapasitesinin (FVC) veya karbonmonoksit difüzyon kapasitesinin (DLCO) <%70’i olan hastalar daha yüksek risk altındadır. Çocuklukta veya ergenlik döneminde karmustin alan hastalarda çok geç başlangıçlı pulmoner fibrozisis vakaları (tedaviden 17 yıl sonrasına kadar) gözlenmiştir. 18 yaş altı çocuk ve ergenlerde karmustin kullanımı kontrendikedir. Karaciğer ve böbrek fonksiyonları da tedaviden önce kontrol edilmeli ve tedavi süresince düzenli olarak izlenmelidir.. Kadınlarda hazırlık rejimleri ve KHT ile pulmoner toksisite riskinde artış bildirilmektedir. Bugüne kadar bu artmış risk karmustin içermeyen hazırlık rejimi (örn., TBI veya busulfan siklofosfamid) veya karmustin içeren hazırlık rejimi (BEAM: karmustin, etoposid, sitarabin ve melfalan veya CBV: siklofosfamid, karmustin ve etoposid) dahil olmak üzere tedavinin kendisi için tanımlanmıştır. Hematopoetik kök hücre transplantasyonundan önce karmustin ile yüksek doz tedavinin (özellikle 600 mg/m2) pulmoner toksisite insidansı ve şiddeti bakımından riski arttırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, pulmoner toksisite açısından başka riskleri olan hastalarda, karmustin kullanımının risklere karşı dikkatlice değerlendirilmesi gerekir. Yüksek doz tedavi Karmustin ile yüksek doz tedavi enfeksiyon riskini ve şiddetini, kalp, karaciğer, gastrointestinal ve böbrek toksisitesini, ayrıca sinir sistemi bozukluklarını ve elektrolit dengesizliklerini (hipokalemi, hipomagnezemi ve hipofosfatemi) artırır. Komorbiditeler ve kötü hastalık durumu Komorbiditeleri olan ve hastalık durumu daha kötü olan hastalar istenmeyen olaylar açısından daha yüksek risk taşır. Bu, özellikle yaşlı hastalar için önemlidir. Karmustin, vücut yüzey alanına göre önerilen insan dozunun altında kalan dozlarda, sıçan ve farelerde karsinojenik etki göstermiştir. Kemik İliği Toksisitesi Kanama ve ağır enfeksiyonlara yol açabilen gecikmiş ve kümülatif kemik iliği depresyonu (özellikle trombositopeni ve lökopeni) bu yönden risk taşıyan hastalarda karmustinin yaygın ve şiddetli bir toksik yan etkisidir. Tedaviye başlanmadan önce hematolojik parametrelere (lökosit, eritrosit sayısı ve trombosit) kontrol edilmeli ve tedavi başlangıcından itibaren ve tedavi sırasında bir dozun uygulanmasından en az 6 hafta sonrasına kadar düzenli olarak izlenmelidir. Ayrıca karaciğer, böbrek ve akciğer fonksiyonları da karmustin tedavisi sırasında düzenli olarak değerlendirilip izlenmelidir. Tekrarlı dozları 6 haftada birden daha sık verilmemelidir. Miyelosupresyon çok yaygındır ve uygulamadan 7–14 gün sonra başlar, 42–56 gün sonra iyileşme görülür. Miyelosupresyon doza ve kümülatif doza bağlı olup sıklıkla bifaziktir. Trombositopeni genellikle lökopeniden daha belirgindir, ancak her ikisi de dozu sınırlayan advers etkilerdir. Anemi yaygındır, ancak genellikle daha hafif seyirlidir. Karmustinin kemik iliği toksisitesi kümülatiftir; bu nedenle dozaj ayarlaması önceki doz sonrası elde edilen en düşük kan değerleri dikkate alınarak yapılmalıdır. Üreme çağındaki kadınlar ve erkeklerde kontrasepsiyon önlemleri Üreme çağındaki kadınlar, tedavi süresince ve tedaviden en az 6 ay sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Erkek hastalara, karmustin tedavisi sırasında ve tedaviden en az 6 ay sonrasına kadar uygun kontraseptif önlemler almaları önerilmelidir. Propilen Glikol Bu ilaçtaki propilen glikol, alkol içmekle aynı etkilere sahip olabilir ve yan etki olasılığını artırabilir. Bu ilacı 5 yaşından küçük çocuklarda kullanmayınız. Bu ilacı sadece hekim tarafından önerildiği takdirde kullanınız. Bu ilacı kullanırken doktorunuz ekstra kontroller yapabilir. Parenteral uygulama İntra-arteryel yolla uygulanabilirliği incelenmemiştir. Yanlışlıkla intra-arteryel uygulama durumunda ciddi doku hasarı beklenmelidir. doğrudan karotid artere uygulanması deneysel kabul edilmelidir ve oküler toksisite ile ilişkilendirilmiştir. Karmustin uygulanması sırasında uygulama bölgesinde reaksiyonlar meydana gelebilir. Ekstravazasyon olasılığı nedeniyle, uygulama sırasında infüzyon bölgesinde olası infiltrasyon açısından yakın takip önerilir. Ekstravazasyonun özel bir tedavi yöntemi şu anda bilinmemektedir. Seyreltilmiş infüzyon çözeltisinin deriyle kazara teması, ilgili bölgelerde yanıklara ve belirgin pigmentasyona yol açmıştır. Karmustinin ekstravazasyonuna bağlı olarak lokal yumuşak doku toksisitesi bildirilmiştir. Karmustinin doku içine sızması; şişlik, ağrı, eritem, yanma ve deri nekrozuna neden olabilir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Bilinmiyor: Fırsatçı enfeksiyonlar (ölümcül sonuç dahil) İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (kist ve polipler dahil) Yaygın: Uzun süreli kullanımın ardından akut lösemiler, kemik iliği displazileri Bilinmiyor : Sekonder maligniteler Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Miyelosüpresyon Yaygın: Anemi Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Alerjik reaksiyon Metabolizma ve beslenme hastalıkları Bilinmiyor: Elektrolit bozuklukları (hipokalemi, hipomagnezemi ve hipofosfatemi) Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Ataksi, baş dönmesi (sersemlik hali), baş ağrısı Yaygın: Ensefalopati (yüksek doz tedavi ve doz-kısıtlayıcı) Bilinmiyor: Kas ağrısı, status epileptikus, nöbetler, grand mal nöbet Göz hastalıkları Çok yaygın: Oküler toksisiteler, geçici konjunktival kızarıklık ve bulanık görme; retinal hemorajiler Seyrek: Nöroretinit Kardiyak hastalıkları Çok yaygın: Hipotansiyon (yüksek doz tedavi) Bilinmiyor: Taşikardi, göğüs ağrısı Vasküler hastalıkları Çok yaygın: Flebit Seyrek: Veno-oklüzif hastalık (yüksek doz tedavi) Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın: Pulmoner toksisite, pnömonit (>450 mg/m2 dozlar için), interstisyel fibrozis (>1,400 mg/m 2 kümülatif dozlarda* ve uzun süreli tedavide) Seyrek: İnterstisyel fibrozis (düşük dozlarda) Gastrointestinal hastalıkları Çok yaygın: Ciddi bulantı ve kusma; emetojenik potansiyel >250 mg/m²: orta-yüksek; uygulamadan sonra 2-4 saat içinde başlar ve 4-6 saat sürer. Yaygın: Anoreksi, kabızlık, ishal, stomatit Seyrek: Gastrointestinal sistemde kanama Bilinmiyor: Nötropenik enterokolit Hepatobilier hastalıkları Yaygın: Hepatotoksisite, geri-dönüşlü, uygulamadan sonraki 60 güne kadar uzar (yüksek doz tedavi ve doz sınırlayıcı) Bilirubin (geri-dönüşlü artış), Alkalen fosfataz (geri-dönüşlü artış), SGOT (geri-dönüşlü artış) Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Topikal kullanımla dermatit (bileşik ürünün konsantrasyonu azaldıkça iyileşir), hiperpigmentasyon (geçici, kaza sonucu ciltle temas durumunda) Yaygın: Alopesi, kızarıklık (uygulama süreleriyle birlikte artan <1-2 saat), enjeksiyon bölgesi reaksiyonu Bilinmiyor: Ekstravazasyon tehlikesi: (vezikan) Böbrek ve idrar hastalıkları Seyrek: Renal toksisite Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, azotemi, böbrek hacminde azalma Üreme sistemi ve meme hastalıkları Seyrek: Jinekomasti Bilinmiyor: İnfertilite, teratojenite Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Yaygın: Enjeksiyon bölgesinde yanma hissi Çok seyrek: Tromboflebit 1 Pazarlama sonrası deneyimlerde pulmoner toksisite ayrıca pnömonit ve interstisyel akciğer hastalığı gibi ortaya çıkabilir. *Kadınlarda hazırlık rejimleri ve hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HKHT) ile tedavi sırasında pulmoner toksisiteler açısından risk artışı bildirilmiştir. Bu risk artışı, şimdiye kadar, karmustin içermeyen hazırlık rejimleri (ör. TBI veya busulfan-siklofosfamid) veya karmustin içeren rejimler (BEAM: karmustin, etoposid, sitarabin ve melfalan; CBV: siklofosfamid, karmustin ve etoposid) dahil olmak üzere tedaviye bağlı olarak tanımlanmıştır. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı Kemik iliği baskılanması (Miyelosupresyon) Miyelosupresyon çok yaygındır ve uygulamadan 7-14 gün sonra başlar, 42-56 gün içinde iyileşme görülür. Miyelosupresyon doza ve kümülatif doza bağlıdır ve sıklıkla bifazik seyir gösterir. Trombositopeni genellikle lökopeniden daha belirgindir, ancak her ikisi de dozu sınırlayıcı advers etkilerdir. Anemi yaygındır, ancak genellikle daha hafif seyirlidir. Göz hastalıkları Hızlı intravenöz infüzyon uygulamasını takiben, uygulamadan sonraki 2 saat içinde konjonktival kanama görülebilir ve yaklaşık 4 saat sürebilir. Solunum sistemi, göğüs ve mediastinal hastalıklar Pulmoner fibrozis (ölümcül olgular bildirilmiştir), pulmoner infiltrasyon. Hastaların %30'u kadarında akciğer toksisitesi gözlemlenmiştir. Pulmoner toksisitenin erken başladığı (tedaviden sonraki 3 yıl içinde) vakalarda pulmoner infiltratlar ve/veya pulmoner fibrozis gelişmiş, bazı olgular ölümle sonuçlanmıştır. Bu hastaların yaşları 22 ay ile 72 yıl arasındadır. Risk faktörleri arasında sigara kullanımı, solunum sistemi hastalığı, mevcut radyografik anormallikler, ardışık veya eşzamanlı torasik radyoterapi ve akciğer hasarına neden olabilecek diğer etkin maddelerle kombinasyon yer almaktadır. Advers reaksiyon insidansının muhtemelen doza bağlı olduğu düşünülmektedir; 1200–1500 mg/m² kümülatif dozlarda pulmoner fibrozis gelişme olasılığının arttığı bildirilmiştir. Tedavi süresince akciğer fonksiyon testleri (FVC, DLCO) düzenli olarak yapılmalıdır. Bu testlerde başlangıçta beklenen zorlu vital kapasite veya karbon monoksit difüzyon kapasitesi değerinin <%70 olması, hastaları özel risk altına sokar. Çocukluk veya ergenlik döneminde karmustin ile tedavi edilen hastalarda, tedaviden 17 yıl sonrasına kadar gecikmiş başlangıçlı pulmoner fibrozis vakaları bildirilmiştir. Çocukluk döneminde beyin tümörü nedeniyle hayatta kalan 17 hastanın uzun dönem takip gözleminde, 8’inin pulmoner fibrozis nedeniyle kaybedildiği bildirilmiştir. Bu 8 ölümden ikisi tedaviden sonraki ilk 3 yıl içinde, 6’sı ise 8-13 yıl sonrasında meydana gelmiştir. Tedavi sırasında ölen hastaların medyan yaşı 2,5 yıl (1-12 yıl), uzun dönem sağ kalanların medyan yaşı ise 10 yıl (5-16 yıl) olarak bildirilmiştir. Tedavi sırasında 5 yaşın altındaki tüm hastalar pulmoner fibrozis nedeniyle kaybedilmiştir; karmustin dozu, ek vinkristin dozu veya spinal radyasyonun ölümcül sonuca etkisi bulunmamıştır. Takipte izlenebilen diğer tüm sağ kalan hastalarda pulmoner fibrozis teşhis edilmiştir. Karmustinin 18 yaş altındaki çocuk ve ergenlerde kullanımı kontrendikedir. Pulmoner toksisite, pazarlama sonrası dönemde pnömonit ve interstisyel akciğer hastalığı şeklinde de bildirilmiştir. Pnömonit >450 mg/m² dozlarda, interstisyel akciğer hastalığı ise uzun süreli tedavi ve >1400 mg/m² kümülatif doz ile ilişkilendirilmiştir. Emetojenik potansiyel Emetojenik potansiyel >250 mg/m² dozlarda yüksektir, ≤250 mg/m² dozlarda ise yüksek ile orta arasındadır. Bulantı ve kusma genellikle şiddetlidir, uygulamadan 2–4 saat sonra başlar ve 4–6 saat sürer. Renal toksisite Renal toksisite nadirdir, ancak <1.000 mg/m² kümülatif dozlarda görülebilir. Azalmış böbrek hacmi, progresif azotemi ve böbrek yetmezliği ile seyreden renal değişiklikler, yüksek kümülatif dozlar ve karmustin ile ilişkili nitrozürelerin uzun süreli tedavilerinden sonra bildirilmiştir. Düşük toplam dozlardan sonra da zaman böbrek fonksiyon bozukluğu gözlenmiştir.